1、2021.04.29李新蘋個體化時代：乳腺癌輔助化療選擇Personalized medicineRight PatientRight TimeRight DoseRight Treatment21342005年美國FDA明確個體化治療的定義通常指“對正確的患者Right Patient，在正確的時機Right Time，給予正確劑量Right Dose的正確治療Right TreatmentM. Meadows；Genomics and personalized medicine；FDA Consum, 39 (2005), pp. 1217Right Time病理分期2Right Pati

2、ent分子分型1Right Dose治療劑量強度3Right Treatment治療方案選擇4分子程度判別患者預(yù)后預(yù)測治療療效平衡療效與平安性Personalized medicine: Present and future of breast cancer management.Crit Rev Oncol Hematol. 2021 Mar 26. pii: S1040-8428(14)00051-1. doi: 10.1016/j.critrevonc.2021.03.002.乳腺癌免疫組化IHC檢測判別分子分型存在局限性：反復(fù)性、規(guī)范性和質(zhì)量控制影響結(jié)果RNADNA檢測準確性較高，但大

3、部分處于實驗階段。St. Gallen 20072021 探求能否需求化療從St. Gallen 變化探求分子分型與化療2007 St. Gallen專家共識化療是根底，但許多患者屬于不確定能否應(yīng)接受化療的類型，內(nèi)分泌敏感性高的患者同樣可思索化療 假設(shè)有高危要素內(nèi)分泌治療高度敏感內(nèi)分泌治療敏感性不確定內(nèi)分泌治療不敏感HER2陰性內(nèi)分泌治療(根據(jù)危險度考慮增加化療)內(nèi)分泌治療(根據(jù)危險度考慮增加化療)化療HER2陽性內(nèi)分泌治療+曲妥珠單抗+化療內(nèi)分泌治療+曲妥珠單抗+化療+曲妥珠單抗+化療Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.2021

4、年 St. Gallen專家共識對ER+/HER2-患者化療順應(yīng)癥的引薦Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2021; 20(8):1319-1329.相對適合化療中立相對不適合化療ER低水平高水平分級321增殖高中低淋巴結(jié)41-30腫瘤大小5cm2.1-5cm2cmPVI有-無多基因測定高評分中評分低評分“腫瘤1cm且無腋窩淋巴結(jié)進犯及其他有添加轉(zhuǎn)移能夠性的特征如血管進犯的患者能夠無需輔助全身治療，然而，假設(shè)腫瘤為內(nèi)分泌敏感型，那么應(yīng)思索內(nèi)分泌治療2021年 St. Gallen乳腺癌初次提出分子分型a Ki67的截點“能夠變化b 絕大部分專家團成員贊同對于經(jīng)過其他

5、檢測后仍存在不確定性的內(nèi)分泌敏感患者，應(yīng)運用21-基因標志(Oncotype DX)來預(yù)測化療的療效，但大部分贊同70-基因標志(MammaPrint)對化療的預(yù)測價值尚未得到充分地確立ER和/或PRHER2+Ki67aLuminal Ab+-低Luminal B (HER2-)b+-高Luminal B (HER2+)+任何HER2-+任何基底樣 / TNBC-任何Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2021; 22:1736-1747.2021年 St. Gallen專家共識根據(jù)不同的乳腺癌亞型引薦不同的治療方法Goldhirsch A, et al. Ann O

6、ncol 2021; 22:1736-1747.亞型治療類型注意Luminal A僅內(nèi)分泌治療很少需要化療（如淋巴結(jié)數(shù)量多或存在其他危險因素）Luminal B（HER2-）內(nèi)分泌治療+/-化療使用化療及化療的類型依賴于內(nèi)分泌表達水平，危險度評估與患者意愿Luminal B （HER2+）化療+抗HER2內(nèi)分泌治療沒有數(shù)據(jù)支持在該組患者中不使用化療HER2過表達（非luminal）化療+抗HER2極低?；颊呖刹唤邮苤委?，而只需觀察三陰性（導管）化療“特殊組織學類型”A. 內(nèi)分泌不敏感型B. 內(nèi)分泌敏感型化療內(nèi)分泌治療髓狀與頂漿分泌腺癌可能不需要任何輔助化療（如淋巴結(jié)陰性）Luminal 患者化

7、療位置下降，Luminal A型患者建議很少需求化療Luminal A2011版2013版顯著影響ER與PgR變化ER和/或PgR陽性ER和PgR陽性增加了區(qū)分Luminal A和Luminal B的PgR值，Luminal A的PgR陽性界值為20%要求ER和PgR必須雙陽性，刪除了PgR陰性的情況定義了PgR陽性Ki-67界值定義Ki-67低(14%)Ki-67的高與低的界值在各實驗室間存在差異a大部分專家投票認為20%是提示“Ki-67高表達”的界值參考單個實驗室的結(jié)果，25），如適用；70基因評估高復(fù)發(fā)狀態(tài)，如適用；病理分級3級4個或以上淋巴結(jié)受累（少數(shù)專家認為只需有一個淋巴結(jié)受累即可

8、）年輕（35歲）是否是增加細胞毒治療的指征，專家組贊同與反對各半研究提示Lumina lA 患者是否接受細胞毒治療的指正存在廣泛的地域分散度增加了Luminal A接受化療的情況：基因分析的高危Luminal A患者病理分級3級明確了淋巴結(jié)狀態(tài)4個年齡可作為參考因素2021版：強調(diào)Luminal A人群中高?；颊哒张f需求化療病理分級、年齡、淋巴結(jié)陽性照舊是高危的重要要素Luminal B2011版2013版顯著影響Luminal B（HER2陰性）ER和/或PgR陽性HER2陰性Ki-67高表達ER陽性HER2陰性并至少具備如下一條Ki-67高表達PgR陰性或低表達基于多基因表達分析的低復(fù)發(fā)風

9、險（如適用）b增加了一種Luminal B（HER2陰性）的情況：ER+/PgR-/HER2-/Ki-6714%根據(jù)2011版應(yīng)判定為Luminal A根據(jù)2013版應(yīng)判定為Luminal B(HER2陰性)Luminal B（HER2陽性）ER和/或PgR陽性HER2過表達或擴增任意Ki-67ER陽性任意PgRHER2過表達或擴增任意Ki-67將僅有PgR陽性的情況刪除2021版：將Lumina A中ER陽性PR陰性Ki6725），如適用；70基因評估高復(fù)發(fā)狀態(tài)，如適用；病理分級3級4個或以上淋巴結(jié)受累（少數(shù)專家認為只需有一個淋巴結(jié)受累即可）年輕（35歲）是否是增加細胞毒治療的指征，專家組贊

10、同與反對各半研究提示Luminal患者是否接受細胞毒治療的指正存在廣泛地域分散度Luminal B（HER2陰性）所有患者均給予內(nèi)分泌治療，大部分患者給予細胞毒治療從2011版化療，修改為2013版：大部分患者需要化療，強調(diào)化療地位。Luminal B（HER2陽性）細胞毒治療 + 抗HER2 + 內(nèi)分泌治療 高度支持這群患者給予細胞毒藥物治療HER2陽性（非Luminal型）細胞毒治療 + 抗HER2治療抗HER2治療指征定義為pT1b或腫瘤較大或淋巴結(jié)陽性三陰性（導管型）細胞毒治療蒽環(huán)聯(lián)合紫杉為核心的輔助化療特殊組織類型a內(nèi)分泌敏感內(nèi)分泌不敏感A. 內(nèi)分泌治療B. 細胞毒治療腺樣囊性癌不需

11、要任何輔助細胞毒治療（如果淋巴結(jié)陰性）a特殊組織類型：內(nèi)分泌敏感型篩狀癌、管狀癌和粘液性癌；內(nèi)分泌不敏感型大汗腺樣癌、髓樣癌、腺樣囊性癌和未分化癌2021版：Luminal B中，進一步強調(diào)化療的重要性2021年 St Gallen共識乳腺癌分子分型引薦治療的改動St.Gallen對于化療的認識：不斷加深，不斷變化，化療位置理性回歸2007 全部化療2021 區(qū)分化療獲益度提出不同患者獲益存在差別2021 引入Ki67 提出分子分型，Luminal A 大部分可以不化療Luminal B 部分可化可不化2021 判讀PR界值為20%明確化療人群，再次注重化療對于Luminal患者的價值早期乳腺

12、癌輔助化療患者群多少？20052021.早期乳腺癌個體化輔助化療戰(zhàn)略Luminal AER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-Luminal B（HER2-）ER+/HER2-/Ki67+Luminal B（HER2+） ER+/HER2+HER2+HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBCMA.5 研討一項比較CEF與CMF輔助化療的多中心、隨機III期臨床研討Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23(22):5166-5170. 早期乳腺癌患者(N=710)絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期腋窩淋巴結(jié)陽性1989-1993主要終點：RFS次要

13、終點：OS、毒性RCMF方案n=359q4w6口服環(huán)磷酰胺 100mg/m2，D1-14靜注甲氨蝶呤 40mg/m2，D1、8靜注氟尿嘧啶 600mg/m2，D1、8CEF方案 (n=351) q4w6口服環(huán)磷酰胺 75mg/m2，D1-14靜注法瑪新 60mg/m2，D1、8靜注氟尿嘧啶 500mg/m2，D1、8CEF方案較CMF方案顯著提高10年無復(fù)發(fā)生存率Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23(22):5166-5170. HR=1.31 (95%CI: 1.06-1.61)*P=0.007*P=0.005無復(fù)發(fā)生存率 (%)時間 (年)0204

14、0608010051052%45%CEF (n=351)CMF (n=359)10年絕對獲益7%CMF的復(fù)發(fā)風險顯著高于CEF31%*為分層的Log-rank分析；*為分層Wilcoxon分析2021 EBCTCG 顯示ER+從蒽環(huán)方案中顯著獲益ER陽性患者從蒽環(huán)方案中顯著獲益無論年齡ER陽性患者均從蒽環(huán)方案中顯著獲益對于HR+/HER2-乳腺癌對于HR+/HER2-的乳腺癌，含蒽環(huán)的方案可以使患者顯著獲益未來的研討方向：更加細化的患者分型及不同治療方案的療效差別早期乳腺癌個體化輔助化療戰(zhàn)略Luminal AER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-Luminal B（HER2-）ER+

15、/HER2-/Ki67+Luminal B（HER2+） ER+/HER2+HER2+HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBC J Natl Cancer Inst. Gennari A, et al. J Natl Cancer Inst. 2021;100:14-20. Test for interaction chi2 = 13.7; P .001Nonanthracycline BetterNCIC MA-5OverallDBCCG-89-DMilanBrusselsNSABP B15NSABP B11StudyHR95% CIAnthracycline Bett

16、er0.61.02.05.00.4P .0001P = 1.00.9TotalP = .01HER2 positiveHER2 negative0.600.960.841.020.651.350.831.220.750.790.520.910.900.711.000.44-0.820.75-1.230.65-1.080.86-1.200.34-1.270.93-1.970.46-1.490.91-1.640.53-1.060.60-1.050.34-0.800.71-1.170.82-0.980.61-0.830.90-1.11輔助化療印證：HER2陽性從蒽環(huán)顯著獲益BCIRG006 隨訪65

17、個月結(jié)果AC-THTCHAC-T5年DFS84%81%75%DFS:AC-TH vs. AC-T HR：0.64 P0.001TCH vs. AC-T HR:0.75 P=0.04 Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive Breast Cancer；N Engl J Med 2021; 365:1273-1283October 6, 2021AC-TH降低復(fù)發(fā)風險達36%TCH降低復(fù)發(fā)風險24%AC-TH可以使HER2陽性患者DFS最大獲益薈萃分析：ER+/HER2+在蒽環(huán)類根底上添加紫杉類更獲益Ellis P, et al. Lancet 2021; 37

18、3:1681-1692.0.51.01.5蒽環(huán)+紫杉類更好不含紫杉組更好HR (95%CI)HR (95%CI)小計0.80(0.67-0.95)TACT (僅N+)0.97(0.70-1.35)GEICAM 99060.78(0.38-1.60)CALGB 93440.79(0.62-1.01)BCIRG 0010.54(0.33-0.89)薈萃分析：ER-/HER2+在蒽環(huán)類根底上添加紫杉類顯著獲益Ellis P, et al. Lancet 2021; 373:1681-1692.蒽環(huán)+紫杉類更好不含紫杉組更好HR (95%CI)HR (95%CI)小計TACT (僅N+)GEICAM

19、9906CALGB 9344BCIRG 0010.51.01.50.72(0.60-0.85)0.70(0.49-1.00)1.06(0.56-2.01)0.69(0.55-0.86)0.71(0.39-1.29)指南以為：HER2陽性乳腺癌含蒽環(huán)更優(yōu)于不含蒽環(huán)方案。早期乳腺癌個體化輔助化療戰(zhàn)略Luminal AER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-Luminal B（HER2-）ER+/HER2-/Ki67+Luminal B（HER2+） ER+/HER2+HER2+HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBCCALGB 9344：ER-/HER2-亞組，蒽環(huán)類

20、根底上結(jié)合紫杉類化療后DFS有顯著改善Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.ER-/HER2-時間 (年)無病生存概率 (%)P=0.002129630020406080100AC-TACBCIRG 001：TNBC亞組在蒽環(huán)類根底上添加紫杉類延伸DFSER-/PR-/HER2- (TNBC)10080604020012345時間 (年)無病生存概率 (%)FAC (n=90)TAC (n=99)HR=0.5095%CI=0.29-1.00P=0.05173.560.0Hugh J, et al. J Clin Oncol 2021; 27:116

21、8-1176.薈萃分析：ER-/HER2-蒽環(huán)類根底上添加紫杉類可顯著獲益Ellis P, et al. Lancet 2021; 373:1681-1692.蒽環(huán)+紫杉類更好不含紫杉組更好HR (95%CI)HR (95%CI)小計TACT (僅N+)GEICAM 9906CALGB 9344BCIRG 0010.77(0.66-0.90)0.98(0.73-1.32)0.56(0.34-0.91)0.72(0.58-0.89)0.76(0.46-1.24)0.51.01.5 St. Gallen關(guān)于TNBC的輔助化療建議TNBC輔助化療： 蒽環(huán)結(jié)合紫杉的方案是循證支持的最優(yōu)方案貝伐單抗、鉑

22、類、卡培他濱、吉西他濱缺乏循證Luminal AER+/HER2-/Ki67-蒽環(huán)類是核心：Luminal B（HER2-）ER+/HER2-/Ki67+Luminal B（HER2+） ER+/HER2+蒽環(huán)類、紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗： HER2+ER-/HER2+蒽環(huán)類、紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗： TNBCER-/HER2-蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類：早期乳腺癌個體化輔助化療戰(zhàn)略Total Dose(mg/m2)1.000.900.800.700.600.500.400.300.200.1000 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000Probability CHF

23、ADMCHF與ADM累積劑量的關(guān)系 ADM： 450 mg/m2EPI： 1000 mg/m2THP： 950mg/m2減少蒽環(huán)類心臟毒性的對策運用平安范圍較廣的表阿霉素吡喃阿霉素不與Herceptin同時運用右丙亞胺Dexrazoxane減少氧自在基的產(chǎn)生, 進而抑制蒽環(huán)類藥物的心臟毒性對于高危心臟并發(fā)癥的人群，可以有新的選擇HER-2陰性TCHER-2陽性TCHDFSOSMedian follow up: 66 monthsUSO 9735: TC vs. AC0122436486072Time (months)0102030405060708090100% disease-free89%

24、86%86%80%TCACP =-.015HR=0.67P =-.131HR=760122436486072Time (months)0102030405060708090100% survived94%93%90%87%TCACJones et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381-87.乳腺癌術(shù)后輔助化療假設(shè)干問題規(guī)范化療方案包括規(guī)范的藥物、劑量、間歇和療程。含蒽環(huán)類藥物的方案常用的有CAF和CEF方案，或AC和EC方案，目前并無嚴厲比較兩種方案哪個更好。臨床研討顯示，腋淋巴結(jié)1-3個陽性的中?；颊撸懔枯飙h(huán)類化療CEF6周期效果不遜于蒽環(huán)類序貫紫杉醇三周方案AC-

25、T。蒽環(huán)類序貫紫杉和多西紫杉的治療效果差別并不大，但亞組分析顯示多西3周方案和紫杉每周方案效果更好。輔助治療蒽環(huán)和紫杉類序貫運用比同時運用效果能夠更好A-TAT，所以AT結(jié)合并不是輔助治療的引薦方案。三陰性乳腺癌輔助化療方案需含蒽環(huán)和紫杉類藥物，可思索劑量密集性化療，但目前證據(jù)不支持在輔助治療中引薦鉑類藥物和抗血管生成藥物。紫杉類藥物在乳腺癌輔助治療中的作用含紫杉醇的結(jié)合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是受體陰性患者的療效。USO 9735：TC優(yōu)于AC。BCIRG 001：TAC優(yōu)于FAC。PACS 01：FEC3T3優(yōu)于FEC6。EC-Doc： EC4T4優(yōu)于FEC6。NSABP B-30和BCIRG 005：序貫ACT較結(jié)合方案TAC、AT在療效或平安上占優(yōu)勢，是含紫杉類輔助治療較優(yōu)的方案。紫杉類藥物的主要不良反響過敏超敏肌肉關(guān)節(jié)疼痛中性粒細胞減少外周神經(jīng)毒性脫發(fā)皮質(zhì)類固醇藥物相關(guān)不良反響聚氧乙烯蓖麻油、無水乙醇過敏：促使組胺釋放，產(chǎn)生過敏甚至超敏；即使激素預(yù)處置，仍有1.5-3出現(xiàn)嚴重過敏神經(jīng)毒性：引起神經(jīng)細胞內(nèi)顆粒釋放及脫髓鞘改動而加重紫杉醇的外周神經(jīng)毒性肝臟毒性：導致ALT、A