1、關(guān)注高血壓患者剩余風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床治療獲益華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院盧永昕L.GM.01.2021.1493L.GM.01.2021.1491國內(nèi)外指南引薦年齡大于50歲或心血管高危高血壓患者運(yùn)用阿司匹林進(jìn)展一級(jí)預(yù)防高血壓控制在150/90mmHg以下，合并以下條件之一：年齡50歲、有靶器官損害、糖尿病，應(yīng)服用阿司匹林75-100 mg/d中國心血管病預(yù)防指南對于年齡大于或等于50歲的無心血管疾病人群，建議運(yùn)用小劑量阿司匹林75-100mg/d2B。ACCP92021 中國高血壓防治指南高血壓伴糖尿病、心血管高風(fēng)險(xiǎn)者，可用小劑量阿司匹林75-100mg/d進(jìn)展一級(jí)預(yù)防合并腎功能減低或心血管高危患者

2、可思索運(yùn)用阿司匹林 a， BESH/ESC高血壓指南2021能否高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)就能使其心血管風(fēng)險(xiǎn)降至正常人群程度？研討顯示高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)后CVD風(fēng)險(xiǎn)仍高于血壓正常人群一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研討。共納入6476例察看者。旨在比較正常血壓人群與不同治療情況高血壓患者存活率及心血管事件發(fā)生率。結(jié)果顯示，高血壓患者無論能否進(jìn)展降壓治療或血壓能否控制良好，其CVD發(fā)病率及死亡風(fēng)險(xiǎn)均高于正常人群PLoS One.2021 Apr 13;6(4):e17792致命和非致命性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)添加率高血壓患者經(jīng)包括降壓的多重危險(xiǎn)干涉及生活方式改動(dòng)后仍具有較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)在進(jìn)展治療性生活方式改動(dòng)的根底上，與常規(guī)治療

3、UC組相比，積極多要素干涉治療組患者進(jìn)展降壓降脂治療后10年CHD風(fēng)險(xiǎn)降低，但仍殘存一定的心血管風(fēng)險(xiǎn)At week 52, mean CHD risk was 12.5% in the proactive interventionarm and 16.3% in the UC arm ( p50.001).積極多要素干涉治療組：同時(shí)積極進(jìn)展降壓降脂治療 UC組：按地方臨床實(shí)際指南進(jìn)展治療At week 52, the mean absolute Framingham 10-year CHDrisk was 12.5% in the proactive intervention arm and1

4、6.3% in the UC arm1461例高血壓患者，分為積極多要素干涉治療組和UC組，一切參與患者均輔以進(jìn)展治療性生活方式改動(dòng)積極多要素干涉治療組UC組10年CHD風(fēng)險(xiǎn)Current Medical Research & Opinion Vol. 27, No. 4, 2021, 821833為何存在剩余風(fēng)險(xiǎn)，如何降低剩余風(fēng)險(xiǎn)？高血壓一旦發(fā)生，動(dòng)脈粥樣硬化即開場構(gòu)成Taylor. Curr Hypertens Rep. 1999;1:96-101.即使血壓控制也無法逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮損傷Hypertens Res.2002May;25(3):475-80.高血壓伴隨的動(dòng)脈粥樣硬化等不良事件開展到一

5、定階段后將無法逆轉(zhuǎn)Nat Rev Cardiol.2021 Oct 25;9(5):267-75預(yù)防階段可逆轉(zhuǎn)階段延緩階段CVD和慢性腎臟疾病常伴隨發(fā)生，即“心腎事件鏈，分3個(gè)階段，即預(yù)防、可逆轉(zhuǎn)及延緩，在前兩個(gè)階段經(jīng)過有效的手段可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生，但當(dāng)發(fā)生至第三階段時(shí)，即使積極地治療高血壓和心血管危險(xiǎn)要素，這種晚期干涉僅能延緩心血管或腎臟事件的發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的構(gòu)成是由多種要素共同作用導(dǎo)致的Int J Epidemiol 2002; 31:1129-34阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生的細(xì)胞損傷炎癥反響及不穩(wěn)定型斑塊構(gòu)成血管重構(gòu)抗血小板抗氧化應(yīng)激與內(nèi)皮維護(hù)作用

6、抗炎與穩(wěn)定斑塊作用抑制血管重構(gòu)血小板激活促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化構(gòu)成血小板激活炎癥內(nèi)皮受損動(dòng)脈粥樣硬化ASA：靜息血小板和單核細(xì)胞間無相互作用B：激活的血小板釋放促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)單核細(xì)胞募集及黏附至內(nèi)皮細(xì)胞C：血小板釋放的促炎因子浸透至血管壁，引起血管細(xì)胞增殖、遷移及炎癥Trends Cardiovasc Med 2004;14:1822AS:動(dòng)脈粥樣硬化阿司匹林經(jīng)過與cox-1受體不可逆結(jié)合起到抗血小板作用阿司匹林經(jīng)過與cox-1受體不可逆結(jié)合，阻止血小板的活化及其釋放反響Rheumatology 2021;49:ii18ii23COX-1：環(huán)氧化酶-1阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧

7、化應(yīng)激及由此產(chǎn)生的細(xì)胞損傷炎癥反響及不穩(wěn)定型斑塊構(gòu)成血管重構(gòu)抗血小板抗氧化應(yīng)激與內(nèi)皮維護(hù)作用抗炎與穩(wěn)定斑塊作用抑制血管重構(gòu)氧化應(yīng)激導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化高血壓 糖尿病 吸煙 血脂異常 O2- 氧化應(yīng)激血管內(nèi)皮受損血管重構(gòu)血小板聚集平滑肌細(xì)胞增殖炎癥血管舒張功能的受損ROS生成酶(如黃嘌呤氧化酶、NADH/NADPH 氧化酶 、 內(nèi)皮一氧化氮合成酶(eNOS)NO生物利用度 氧化應(yīng)激導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制Circulation Research 2000, 87:840-844氧化四氫生物蝶呤BH4)ROS：活性氧簇阿司匹林抑制高膽固醇介導(dǎo)的氧化應(yīng)激動(dòng)脈組織中丙二醛含量血清中丙二醛含量自動(dòng)脈組織化學(xué)發(fā)光

8、檢測白細(xì)胞化學(xué)發(fā)光檢測丙二醛含量和自動(dòng)脈化學(xué)發(fā)光檢測是衡量機(jī)體抗氧化調(diào)控作用的目的。其中，自動(dòng)脈化學(xué)發(fā)光檢測值添加闡明抗氧化調(diào)控作用下降，反之亦然。J Cardiovasc Pharmacol Therapeut 8(1):61-69, 2003研討顯示：阿司匹林延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程高達(dá)47%* 19只新西蘭雌兔分為三組: 對照組(n=6) : 喂食典型的實(shí)驗(yàn)室食物0.5% chol組n=7 ): 喂食0.5%膽固醇+典型的實(shí)驗(yàn)室食物0.5% chol+0.068%ASA組(n=6) : 喂食0.5%膽固醇+0.068%ASA+典型的實(shí)驗(yàn)室食物*與0.5% chol組相比， 0.5% chol

9、+0.068%ASA組斑塊面積減少47%Chol：膽固醇ASA：阿司匹林阿司匹林促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放British Journal of Pharmacology (2004) 143, 159165G. Russo et al. / Vascular Pharmacology 38 (2002) 259269n=58 NO釋放減少是內(nèi)皮損傷的重要標(biāo)志 L-NMMAN-甲基-L-精氨酸：用于抑制NO合酶NOS，可排除安培傳感計(jì)信號(hào)反響是由其它氧化反響產(chǎn)物產(chǎn)生的，而不是NO indomethacin消炎痛吲哚美辛：為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑。研討發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛并未促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放，也不

10、影響阿司匹林對NO的作用評價(jià)阿司匹林對血管內(nèi)皮NO釋放的作用 運(yùn)用NO-選擇性安培傳感計(jì)監(jiān)測豬冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)NO釋放情況阿司匹林改善高血壓患者血管內(nèi)皮功能FMD%Clin. Cardiol. 24, 705-709 (2001)18例高血壓患者服用162mg/d阿司匹林8周，評價(jià)阿司匹林對高血壓患者內(nèi)皮功能的作用 FMD: 血流介導(dǎo)的舒張功能， 用于評價(jià)血管內(nèi)皮功能P0.0004阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生的細(xì)胞損傷炎癥反響及不穩(wěn)定型斑塊構(gòu)成血管重構(gòu)抗血小板抗氧化應(yīng)激與內(nèi)皮維護(hù)作用抗炎與穩(wěn)定斑塊作用抑制血管重構(gòu)內(nèi)皮炎癥導(dǎo)致血小板激活，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化構(gòu)成N Eng

11、l J Med 2007;357:24822494高同型半胱氨酸血癥炎癥反響為血管壁不穩(wěn)定型斑塊的構(gòu)成提供了動(dòng)脈粥樣化環(huán)境血小板可誘導(dǎo)單核細(xì)胞、中心粒細(xì)胞等炎癥反響，進(jìn)而導(dǎo)致粘附、趨化、蛋白水解等一系列炎癥病變上述病變?yōu)檠鼙诓环€(wěn)定型斑塊的構(gòu)成提供了動(dòng)脈粥樣化環(huán)境Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;28:s5-s10EPC：血管內(nèi)皮祖細(xì)胞；PMN：中性粒細(xì)胞；MCP-1：單核細(xì)胞趨化蛋白-1；MIP1-：巨噬細(xì)胞發(fā)炎蛋白1-；uPA：尿激酶型纖溶酶原激活物；MMPs：巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶；EMMPRIN：誘導(dǎo)因子Mac-1：巨噬細(xì)胞分化抗原-1； VC

12、AM-1：細(xì)胞粘附因子-1；ICAM-1：細(xì)胞間粘附分子-1；E-selectin：E-選擇素; Cathepsin-G：組織蛋白酶-G；PAI-1：纖溶酶原激活物抑制物-1細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞&泡沫細(xì)胞粘附遷移蛋白質(zhì)水解uPA/uPAR，EMMPRIN MMPs血栓構(gòu)成組織因子趨化作用MCP-1，MIP1-炎癥TNF-，IL-8粘附&分泌粘附Mac-1，VLA-4，CD62L氧化裂解粘附&分泌粘附受體VCAM-1，ICAM-1，v3，E-selectin蛋白質(zhì)水解uPA/uPAR,MMPs蛋白質(zhì)水解uPA/uPAR,MMPs,Cathepsin-G血栓構(gòu)成組織因子，PAI-1細(xì)胞因子&細(xì)胞因子

13、類似物，MCP-1，CD40L阿司匹林穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊n=10n=10巨噬細(xì)胞*P0.05平滑肌細(xì)胞膠原含量57%77%23%Circulation 2002, 106:1282-1287:*穩(wěn)定斑塊：膠原含量和平滑肌細(xì)胞添加，巨噬細(xì)胞減少運(yùn)用阿司匹林治療后，斑塊組成發(fā)生顯著變化：膠原含量和平滑肌細(xì)胞添加，巨噬細(xì)胞減少巨噬細(xì)胞病變面積%4030201007.55.02.50.07550250平滑肌細(xì)胞病變面積%膠原病變面積%撫慰劑阿司匹林 阿司匹林減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積Circulation 2002, 106:1282-1287 評價(jià)阿司匹林對LDL受體缺陷小鼠斑塊組成、動(dòng)脈粥樣硬化構(gòu)

14、成的作用 2周順應(yīng)期后，整個(gè)研討期間均給予小鼠高脂肪飲食。同時(shí)，將小鼠隨機(jī)分為兩組每組14只，隨機(jī)接受撫慰劑或阿司匹林 30 mg/L參與飲用水中，隔天一次)治療*P=0.001n=9n=9自動(dòng)脈病變區(qū)域%20100撫慰劑阿司匹林結(jié)果顯示阿司匹林顯著降低自動(dòng)脈粥樣硬化病變區(qū)域LDL：低密度脂蛋白阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制血小板激活、聚集氧化應(yīng)激及由此產(chǎn)生的細(xì)胞損傷炎癥反響及不穩(wěn)定型斑塊構(gòu)成血管重構(gòu)抗血小板抗氧化應(yīng)激與內(nèi)皮維護(hù)作用抗炎與穩(wěn)定斑塊作用抑制血管重構(gòu)平滑肌細(xì)胞增殖是動(dòng)脈粥樣硬化血管損傷和血管重構(gòu)構(gòu)成過程中的重要環(huán)節(jié)平滑肌細(xì)胞Nat Med 8(11):1249 - 1256, 2002

15、.在動(dòng)脈粥樣硬化早期，平滑肌細(xì)胞經(jīng)過促進(jìn)促炎癥介質(zhì)(如單核細(xì)胞趨化蛋白、血管細(xì)胞粘附分子)產(chǎn)生 而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生平滑肌細(xì)胞增殖，并從中膜遷移到內(nèi)膜下構(gòu)成纖維帽LDL：低密度脂蛋白；MCP：單核細(xì)胞趨化蛋白；VCAM：血管細(xì)胞粘附因子；PDGF：血小板衍生生長因子；TNF：腫瘤壞死因子；TGF：轉(zhuǎn)化生長因子；IL：白介素；IGF：胰島素生長因子；bFGF：堿性成纖維細(xì)胞生長因子；Ang ：血管緊張素；EGF：表皮生長因子；IFN：干擾素 阿司匹林有效抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖Circulation 2000, 102:2124-2130水楊酸鹽有效抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，且隨著劑量添加抑制造

16、用加強(qiáng)10%FCS:10%胎牛血清培育基Sal：水楊酸鹽第4天，洗滌細(xì)胞，將培育基改換為不含水楊酸的生長培育基 采用體外實(shí)驗(yàn)評價(jià)水楊酸鹽對血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用去除水楊酸鹽后，血管平滑肌細(xì)胞重新以對照組相當(dāng)?shù)乃俣仍鲋?00080604020024681010080604020024681001210%FCS5 mM SalWashn=310%FCS0.1 mM Sal1 mM Sal5 mM Sal細(xì)胞數(shù)103細(xì)胞數(shù)103n=3P 0.01P 0.01阿司匹林有效延緩血管重構(gòu)Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2021

17、) 36, 162168 評價(jià)長期服用阿司匹林對高果糖餐大鼠(FFR)腎頸動(dòng)脈血管重構(gòu)的作用。果糖餐大鼠(FFR)為代謝綜合癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?大鼠隨機(jī)分為4組，每組8只。其中對照組大鼠隨意飲用食物和水；對照+阿司匹林組大鼠于實(shí)驗(yàn)最后6周在飲用水中參與每天10mg/kg的阿司匹林；FFR組大鼠飲用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林組大鼠飲用10%果糖溶液12周，同時(shí)于實(shí)驗(yàn)最后6周在飲用水中參與阿司匹林L/M ratio: 為管腔內(nèi)徑/中膜厚度的比值，用于衡量頸動(dòng)脈血管重構(gòu)的目的 左側(cè)頸總動(dòng)脈管腔內(nèi)徑/中膜厚度的比值對照組對照+阿司匹林組FFR組FFR+阿司匹林組與對照組相比，F(xiàn)FR組頸動(dòng)脈L/M比

18、值發(fā)生顯著變化 FFR+阿司匹林組L/M比值與對照組類似，闡明阿司匹林可有效延緩頸動(dòng)脈血管重構(gòu)3020100P0.05P0.05阿司匹林早期開場并作用于動(dòng)脈粥樣硬化全程，可使患者全面獲益高血壓 血脂異常 糖尿病 吸煙 肥胖 冠心病家族史 50歲以上 心肌梗死 卒中 心血管死亡阿司匹林抑制血管炎癥因子2抗氧化應(yīng)激3維護(hù)血管內(nèi)皮功能4促進(jìn)NO釋放5抑制平滑肌細(xì)胞增殖6逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)7減少斑塊面積2穩(wěn)定斑塊2抑制血小板激活1減少心血管事件阿司匹林是具有預(yù)防心腦血管疾病初次發(fā)生順應(yīng)癥的抗血小板藥物1.Heart Vessels (2021) 26:2672732.Circulation. 2002;10

19、6:1282-12873.J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 2003; 8(1):61-694.Clin. Cardiol. 24, 705-709 (2001)5.British Journal of Pharmacology (2004) 143, 1591656.Circulation 2000, 102:2124-21307.Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2021) 36, 162168指南引薦高血壓患者應(yīng)接受包括抗栓治療的綜合干涉措施降壓調(diào)脂抗栓阿司匹林綜合干涉2021 中國高血壓防治指南國內(nèi)外指南引薦年齡大于50歲或心血管高危高血壓患者運(yùn)用阿司匹林進(jìn)展一級(jí)預(yù)防高血壓控制在150/90mmHg以下，合并以下條件之一：年齡50歲、有靶器官損害、糖尿病，應(yīng)服用阿司匹林75-100 mg/d中國心血管病預(yù)防指南對于年齡大于或等于50歲的無心血管疾病人群，建議運(yùn)用小劑量阿司匹林75-100mg/d2B。ACCP92021 中國高血壓防治指南高血壓伴糖尿病、心血管高風(fēng)險(xiǎn)者，可用小劑量阿司匹林75-100mg/d