1、第9章四環(huán)素類及氯霉素類抗生(化療部分) 四環(huán)素類一、基本結(jié)構(gòu)：1. 氫化駢四苯（四個(gè)環(huán)） 2. 不同品種為環(huán)上5、6、 7 位上取代基團(tuán)不同 二、分 類 天然 : 四環(huán)素（tetracycline） 4次/d 土霉素（terramycin） 4次/d 金霉素（aureomycin） 外用 地美環(huán)素（demeclocycline，去甲金霉素）4次/d 半合成 : 多西環(huán)素（doxycycline，強(qiáng)力霉素） 12次/d 米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素） 2次/d 美他環(huán)素（metacycline，甲烯土霉素） 2次/d三、抗菌機(jī)制（快效抑菌藥） 1. 抑制蛋白質(zhì)合成： 與核糖體

2、 30s亞基結(jié)合，阻止aa-tRNA 進(jìn)入A位。 2. 細(xì)胞膜通透性增加 , 核酸、蛋白外漏，抑 制DNA復(fù)制?？咕钚裕?米諾環(huán)素 多西環(huán)素美他環(huán)素地美環(huán)素 四環(huán)素 土霉素 四、抗菌譜（廣譜） G+ 菌： 鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌 G- 菌： 腦膜炎奈瑟菌、大腸桿、痢疾桿、肺炎 桿、 流感桿、布氏桿菌四 體：支、衣、立克次體、螺旋體 某些原蟲：阿米巴 無效：銅綠假單胞菌、傷寒、結(jié)核、真菌、病毒五、耐藥性 耐藥株較多，特別是G+球菌、腸道菌 天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性 天然與半合成四環(huán)素有部分交叉 （如 四環(huán)素耐藥株對(duì)米諾、美他環(huán)素 仍敏感） 六、臨床應(yīng)用 四體感

3、染（多為首選） 立克次體：斑疹傷寒、Q熱、恙蟲病 衣原體：鸚鵡熱、沙眼、性病淋巴肉芽腫，衣原體肺炎，沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮頸炎支原體：支原體肺炎、盆腔炎 螺旋體：回歸熱2. 細(xì)菌性感染 G-菌： 鼠疫、布魯菌、霍亂、幽門桿菌、 肉芽腫鞘桿菌（首選）G+菌： 不及青霉素; 3. 阿米巴（腸內(nèi)）：土霉素（抑共生菌）七、不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 刺激所致，惡心、嘔吐、腹部不適 等。飯后服減輕（但減少吸收） 二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。 真菌?。耗钪榫蛮Z口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等 假膜性腸炎（難辨梭菌）：脫水、腸壁壞死、休克、可致死 a. 停廣譜 b. 抗菌真

4、菌：制霉菌素、二性霉素 難辨梭菌：萬古、甲硝唑 治療對(duì)骨、牙生長的影響 沉積于骨、牙，與Ca 2+結(jié)合變黃 發(fā)育不全畸形、齲齒 發(fā)育障礙禁用于妊娠期 、哺乳期8歲以內(nèi)的兒童肝、腎毒性過敏反應(yīng) 6. 維生素缺乏 半合成四環(huán)素 （多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素）特點(diǎn)（與天然者比較）：口服基本不受食物及金屬離子影響 , t長，多西20 h，米諾14 h 抗菌作用強(qiáng): 且對(duì)天然類耐藥者仍敏感 應(yīng)用: 敏感菌感染。米諾環(huán)素穿透性好，特別適于痤瘡、酒渣鼻。預(yù)防流腦良好 不良反應(yīng)基本同四環(huán)素，但米諾環(huán)素可引起可逆性前庭反應(yīng)，與劑量大小有關(guān)（300400mg /d時(shí)易發(fā)生）氯霉素 （chloramphenico

5、l，chloromycetin） 藥 動(dòng) 學(xué)吸收：口服吸收迅速、完全，維持68h，4次/d 分布：均勻，易通過血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá) 血濃度的35%65%，可用于細(xì)菌性腦膜炎。 代謝：90%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合。當(dāng)肝功能 降低時(shí)，可蓄積中毒。 排泄：約10%原型腎排，尿路感染有效。抗菌機(jī)制抑制蛋白質(zhì)合成 與核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑肽酰基轉(zhuǎn)移酶， 使P位肽鏈不能移向A位，阻止肽鏈延伸。 抗菌譜（廣譜，偏重于G-菌）G+菌：不及青霉素、頭孢菌素 G- 菌：大多腸桿菌科高度敏感 傷寒、副傷寒 其他G-菌：百日咳、肺炎、變形、布氏、痢疾 桿菌等，腦膜炎球菌，淋球菌 均敏感 不首選 四 體：立克次

6、體、衣原體作用強(qiáng)；支原體、螺旋 體有效 臨床應(yīng)用傷寒、副傷寒：首選；（氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星、氨芐、阿莫西林、 SMZ+TMP ） 耐藥菌為主的重癥感染：細(xì)菌性腦膜炎、腦膿 腫、泌尿道感染、沙門菌腸炎合并敗血癥，脆弱 類桿菌所致腹、盆腔感染 、立克次體感染（Q熱、恙蟲病）及衣原體沙眼 局部應(yīng)用：眼內(nèi)炎及全眼球炎（穿透力強(qiáng)）、沙眼 、結(jié)膜炎 不良反應(yīng) （本品毒性大，嚴(yán)格控制使用）1. 抑制骨髓造血機(jī)能1）可逆性血細(xì)胞減少（粒細(xì)胞、血小板、網(wǎng)織紅 C），與劑量和療程有關(guān) 2）再障與劑量和療程無關(guān)，少見，但死亡率高。 抑制造血細(xì)胞線粒體中核蛋白體70s亞基有關(guān)患者有遺傳性代謝缺陷，對(duì)氯霉素結(jié)構(gòu)中“硝基苯”基團(tuán)特別敏感，可能為變態(tài)反應(yīng)。死亡率可達(dá)50% 2. 灰嬰綜合征 新生兒、早產(chǎn)兒其肝代謝及腎排泄功能不完善 氯霉素蓄積 呼吸、循環(huán)衰竭，BP ，蒼 白、發(fā)紺。出現(xiàn)癥狀后約40%患者在 2-3天內(nèi)死 亡。新生兒、早產(chǎn)兒禁用。 3. 其他二重感染：比四環(huán)素少見；亦可致腸道菌 受抑而引起維生素缺乏 過敏反應(yīng)：皮疹、血管性水腫、結(jié)膜水腫 神經(jīng)系統(tǒng)：視神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)炎、失眠、