1、隊列研究（ Cohort Study ） 病因和危險因素研究是流行病學(xué)研究的重要任務(wù)，病因研究的邏輯順序應(yīng)該是先有病因存在，然后有疾病發(fā)生。因 果引言病因研究步驟分析性研究描述性研究病因推斷檢驗病因假設(shè)提出病因線索形成病因假設(shè)推斷暴露和疾病之間的因果關(guān)系隊列研究流行病學(xué)實驗病例對照研究引言原意：是指古羅馬軍團(tuán)中的一個分隊。流行病學(xué)術(shù)語：表示有共同經(jīng)歷或共同暴露特征的一群人。例如:出生隊列；吸煙隊列。 隊列(cohort)概念第一節(jié) 概述第一節(jié) 概 述第二節(jié) 研究實例第三節(jié) 設(shè)計與實施第四節(jié) 資料的整理與分析第五節(jié) 常見偏倚及其控制第六節(jié) 優(yōu)點與局限性目 錄概 述一 基本原理與概念二 特 點三

2、目 的四 分 類一、概 念暴露(exposure) 指接觸過某種物質(zhì)、具備某種特征或處于某種狀態(tài)。 隊列(cohort) 有共同經(jīng)歷或有共同暴露特征的一群人 分為固定隊列和動態(tài)隊列危險因素（risk factor） 泛指能引起某特定不良結(jié)局（outcome），或使其發(fā)生的概率增加的因子，包括個人行為、生活方式、環(huán)境和遺傳等多方面的因素。第一節(jié) 概 述隊列人群的分類固定隊列 Fixed Cohort 動態(tài)隊列 Dynamic Cohort固定隊列 Fixed Cohort研究開始研究結(jié)束第一節(jié) 概 述出現(xiàn)結(jié)局未出現(xiàn)結(jié)局固定隊列 Fixed Cohort是指人群都在某一固定時間或一個短時期之內(nèi)進(jìn)入

3、隊列，之后對他們進(jìn)行隨訪觀察，直至觀察期終止，成員沒有無故退出，也不再加入新的成員，即保持隊列的相對固定。第一節(jié) 概述動態(tài)隊列 Dynamic Cohort第一節(jié) 概 述研究開始研究結(jié)束出現(xiàn)結(jié)局失訪動態(tài)隊列 Dynamic Cohort動態(tài)人群（dynamic population），是相對固定隊列而言的，即在某時期確定隊列后，原有的隊列成員可以不斷退出，新的觀察對象可以隨時加入?；舅悸罚?如果某因素是某病的危險因素，那么暴露于該因素的人群經(jīng)過一定時間后，其發(fā)病的比例一定高于未暴露人群，且暴露于該因素的機(jī)會越多，則發(fā)病風(fēng)險越高。反之，如果該因素不是危險因素，那么暴露人群與非暴露人群的發(fā)病率無

4、差異或差異無統(tǒng)計學(xué)意義。第一節(jié)概述基本原理隊列研究的結(jié)構(gòu)模式研究開始 前瞻性地收集結(jié)局事件發(fā)生的資料特定人群范圍內(nèi)的研究對象不出現(xiàn)某種結(jié)局出現(xiàn)某種結(jié)局（疾?。┏霈F(xiàn)某種結(jié)局（疾?。┎怀霈F(xiàn)某種結(jié)局暴露組非暴露組暴露狀況acbda/(a+b)c/(c+d)比較第一節(jié)概述則至少兩組的發(fā)病率顯著不等如果暴露與疾病存在病因關(guān)系隊列研究(cohort study)是將一個范圍明確的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自的結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。 一個范圍明確的人群第一節(jié) 概述隊列研究是將一個范圍明確的人

5、群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自的結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。 暴露（exposure)，指研究對象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)。按是否暴露將人群劃分為暴露組與非暴露組，暴露組可以按不同程度分為多個亞組。留意區(qū)分第5章病例對照研究按病例與對照分組第一節(jié) 概述隊列研究是將一個范圍明確的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自的結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。通過比較或測量各組

6、的發(fā)病率或死亡率，確定暴露因素與疾病的關(guān)系。注意區(qū)分第5 章病例對照研究：搜集各種可能的危險因素的暴露史，測量并比較病例組與對照組中各因素的暴露比例。第一節(jié) 概述隊列研究是將一個范圍明確的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自的結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。隊列研究：用于檢驗或驗證病因假說，因果論證強(qiáng)度較強(qiáng)。病例對照研究：用于檢驗或驗證病因假說，尤其適于探索性病因研究，因果論證強(qiáng)度較弱。留意區(qū)分第5章病例對照研究對因果關(guān)系的推斷第一節(jié) 概述隊列研究(Cohort Study)又稱為前瞻性研究（p

7、rospective study）發(fā)生率研究（incidence study）隨訪研究（follow-up study）縱向研究（longitudinal study）第一節(jié)概述二、主要特點觀察法 設(shè)立對照 由因到果，符合時間順序 確證暴露和結(jié)局因果關(guān)系第一節(jié)概述觀察法實驗法數(shù)理法是否有主動施加的干預(yù)措施？描述流行病學(xué)分析流行病學(xué)研究設(shè)計階段是否設(shè)立對照？病例對照研究，由“果”及“因”：疾病暴露因素描述流行病學(xué) 提供線索分析流行病學(xué) 概括、檢驗假說 病例對照 概括、檢驗 隊列研究 檢驗、證實假說實驗流行病學(xué) 確證假說三、目 的檢驗病因假設(shè) ( hypothesis)評價預(yù)防效果 (effect

8、 of prevention)人群自然實驗研究疾病自然史( natural history of disease)新藥的上市后監(jiān)測第一節(jié)概述四、研究類型前瞻性隊列研究(prospective cohort study) 歷史性隊列研究(historical cohort study）雙向性隊列研究(ambispective cohort study) 第一節(jié) 概 述時間順序 第一節(jié)概述過去現(xiàn)在將來隊列研究類型示意圖Historical cohort studyAmbispective cohort studytimeExposureStudy startsDiseaseoccurrenceEx

9、posureDiseaseoccurrencetimeStudy startsExposuretimeDiseaseoccurrenceStudy starts歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列第一節(jié) 概 述 前瞻性隊列研究 Prospective Cohort Study研究隊列的確定是現(xiàn)在(concurrent)根據(jù)研究對象現(xiàn)在的暴露情況分組需要隨訪(follow-up)結(jié)局在將來某時刻出現(xiàn)第一節(jié) 概 述優(yōu) 點時間順序增強(qiáng)了病因推斷的可信度直接獲得暴露與結(jié)局資料，結(jié)果可信能獲得發(fā)病率缺 點 所需樣本量大，花費大，時間長 影響可行性第一節(jié) 概 述前瞻性隊列研究應(yīng)用條件明確地檢驗假設(shè)所研究疾病的發(fā)

10、生率較高,一般不低于5明確規(guī)定暴露因素和結(jié)局變量可靠的測量手段足夠的觀察人群和暴露情況能完成隨訪的人群足夠的人、財、物力第一節(jié) 概 述 歷史性隊列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study根據(jù)研究開始時研究者掌握的有關(guān)研究對象在過去某時刻的暴露情況的歷史材料分組不需要隨訪，研究開始時結(jié)局已出現(xiàn)第一節(jié) 概 述優(yōu) 點短期內(nèi)完成資料的收集和分析時間順序仍是由因到果省時、省力、出結(jié)果快缺 點資料積累時未受到研究者的控制，內(nèi)容上未必符合要求需要足夠完整可靠的過去某段時間有關(guān)研究對象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料 第一節(jié) 概 述 雙向性隊列研究 Mixed (A

11、mbispective) Cohort Study研究隊列的確定是過去根據(jù)研究對象過去某時刻的暴露情況分組需要隨訪部分結(jié)局可能已出現(xiàn)第一節(jié) 概 述研究實例二硫化碳長期低劑量的暴露與冠心病的關(guān)系 二硫化碳（CS2）神經(jīng)系統(tǒng)毒物，抑制酶的活性，影響脂蛋白代謝，造成心血管疾病。短時間接觸高濃度的CS2蒸氣可急性中毒。長期接觸低濃度CS2可引起慢性中毒（精神病、多發(fā)性神經(jīng)炎）和動脈粥樣硬化。第二節(jié) 研究實例 20世紀(jì)60年代芬蘭職業(yè)衛(wèi)生研究所Hernberg和Tolonen教授進(jìn)行了5年的隊列研究，確定了CS2長期低劑量暴露與冠心病的因果關(guān)系。 第一節(jié)研究實例一、 確定研究因素 研究因素 長期低劑量的

12、CS2暴露 定義 在有CS2暴露（但不至引起急性中毒）的車間工作至少5年以上 第一節(jié)研究實例二、 確定研究結(jié)局 結(jié)局指標(biāo) 心肌梗死 血壓變化 心電圖的改變 心絞痛發(fā)作第一節(jié)研究實例三、確定研究現(xiàn)場和人群 暴露組 19421967年某粘纖廠25至64歲， 343名男性工人有5年以上CS2暴露史對照組 年齡3歲 出生地區(qū)相同 工種的體力消耗相當(dāng) 在同一城市的造紙廠隨機(jī)選擇的343名男性工人 第二節(jié) 研究實例四 資料收集 查閱檔案記錄 用藥情況、既往車間CS2的濃度等詢問 姓名、性別、年齡、工種及工作年限、吸煙、業(yè)余時間的體力活動情況實驗室檢查 血糖、血脂、血清膽固醇水平、血壓、心電圖、心臟大小、體

13、重及車間CS2濃度的動態(tài)變化 第一節(jié)研究實例五 質(zhì)量控制 采用國際通用的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定 事先校準(zhǔn)各種儀器和設(shè)備重復(fù)測量和分析某些指標(biāo) 第一節(jié)研究實例六 資料分析CS2暴露組發(fā)生心肌梗死的相對危險度為3.57，兩組致死性心肌梗死發(fā)生率和總的心肌梗死發(fā)生率差異有顯著性（表1）CS2在不同臨床類型冠心病的發(fā)生中作用程度不同（表2）第一節(jié)研究實例表1 暴露組和對照組的心機(jī)梗死發(fā)生率及相對危險度第一節(jié)研究實例發(fā)病數(shù)5年累積發(fā)病率（%）RRRR95%可信區(qū)間暴露組致死性144.084.691.34-16.47非致死性113.212.741.86-8.69合計257.293.571.52-8.37非暴露組致死性

14、30.87非致死性41.17合計72.04表2 CS2與不同臨床類型冠心病的 RR與AR比較臨床類型RRAR心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞2.742.04心絞痛1.8911.6心電圖冠心樣改變1.46.1第二節(jié)研究實例七 結(jié)論 長期低劑量（2030ppm）CS2暴露與冠心病的發(fā)病和死亡存在因果關(guān)系 CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表現(xiàn)突出，其他類型也有不同程度的表現(xiàn)措施 芬蘭當(dāng)局已于1972年把CS2的車間最高容許濃度從20ppm降至10ppm 第二節(jié)研究實例設(shè)計和實一 確定研究因素二 確定研究結(jié)局三 確定研究現(xiàn)場和研究人群四 確定樣本量五 資料收集

15、與隨訪六 質(zhì)量控制流行病學(xué)研究的過程具體實施(資料的收集)數(shù)據(jù)分析研究設(shè)計結(jié)果解釋主要暴露因素 在描述性研究和病例對照研究的基礎(chǔ)上確定一、 確定研究因素可能影響結(jié)局暴露因素 混雜因素 人口學(xué)特征等 同時要收集其它暴露因素資料及背景資料 暴露測量性質(zhì) 定性(quality) 定量(quantity)方法 訪談 實驗室檢查 查閱記錄第三節(jié)設(shè)計與實施結(jié)局又稱結(jié)果變量、結(jié)局變量 是隨訪觀察中將出現(xiàn)的預(yù)期結(jié)果事件，也即研究者希望追蹤到的事件。 發(fā)病或死亡某些血清指標(biāo)分子標(biāo)志的變化定性或定量二、 確定研究結(jié)局一次研究可有多個結(jié)局吸煙吸煙 慢性支氣管炎冠心病肺癌結(jié)局的測量 采用國際或國內(nèi)通用的標(biāo)準(zhǔn)有足夠符合

16、條件的研究對象；領(lǐng)導(dǎo)重視、群眾支持；醫(yī)療條件較好，交通較便利；發(fā)病率較高；有代表性。三、 確定研究現(xiàn)場和人群研究現(xiàn)場從目標(biāo)人群中抽出的具有代表性的人群未患所研究疾病 分為暴露人群和非暴露人群研究人群暴露人群的選擇職業(yè)人群 (occupational exposure)特殊暴露人群一般人群(general population)有組織的人群團(tuán)體非暴露（對照）人群的選擇內(nèi)對照(internal controls) 一群研究對象內(nèi)部外對照(external controls) 一群研究對象外部總?cè)丝趯φ?整個地區(qū)現(xiàn)成的發(fā)病或死亡資料多重對照(multiple controls) 兩種或以上的形式內(nèi)對

17、照：選取對照比較省事，并可以無誤地從總體上了解研究對象的發(fā)病率情況。暴露變量定量變量時，可將暴露定量地分成若干檔次，而以最低檔次暴露的人群定為對照組。 外對照：選用外對照的優(yōu)點是隨訪觀察時可免受暴露組的影響，即暴露組的“污染”，缺點是需費力氣去另外組織一項人群工作。 標(biāo)準(zhǔn)化死亡率比（SMR），即用暴露組發(fā)病或死亡人數(shù)與用總?cè)丝诼仕愠龅钠谕l(fā)病或死亡數(shù)字求標(biāo)化比。在用特殊暴露人群或職業(yè)人群做暴露組時，計算標(biāo)化比更為便捷，且意義明顯。 計算樣本量時需要考慮的幾個問題抽樣方法；暴露組與非暴露組的比例；失訪。四、 確定隊列大小影響樣本量的因素 一般人群（對照人群）中所研究疾病的發(fā)病率p0；暴露人群與對

18、照中疾病發(fā)病率之差；第一類錯誤概率；把握度(power) 1-。因樣本量與p0q0(q0=1-p0)成正比，p0越接近0.5，樣本量也就越大影響樣本量的因素 一般人群（對照人群）中所研究疾病的發(fā)病率p0；暴露人群與對照中疾病發(fā)病率之差；第一類錯誤概率；把握度(power) 1-。差值越大，所需樣本量越小影響樣本量的因素 一般人群（對照人群）中所研究疾病的發(fā)病率p0；暴露人群與對照中疾病發(fā)病率之差；第一類錯誤概率；把握度(power) 1-。=0.01時所需樣本量大于=0.05影響樣本量的因素 一般人群（對照人群）中所研究疾病的發(fā)病率p0；暴露人群與對照中疾病發(fā)病率之差；第一類錯誤概率；把握度(

19、power) 1-。(1-)越大，即越小，所需樣本量越大=0.10或=0.20公式法樣本大小的計算條件 暴露組和對照組樣本含量相等：兩個發(fā)病率的平均值P1：暴露組預(yù)期發(fā)病率 Q1=1-P1P0：對照組預(yù)期發(fā)病率 Q0=1-P0 已知 p0=0.007，RR=2.5，=0.05，=0.1，計算樣本量 根據(jù)上述條件 Z=1.96， Z=1.282 ，q0=0.993 p1=p0RR=0.0175，q1=0.9825 代入公式得 N=2310 考慮到失訪，實際上每組需擴(kuò)大10%，即2541人查表法 條件 已知、 、p0、 RR基線資料隨訪資料收集 五、 資料收集與隨訪基線(base-line)資料暴

20、露的資料 個體的其他信息獲取基線資料的方式: 查閱記錄或檔案訪問研究對象或其它能夠提供信息的人體格檢查和實驗室檢查 環(huán)境調(diào)查與檢測隨訪(follow-up)隨訪對象、內(nèi)容和方法隨訪間隔隨訪者觀察終止時間:整個研究工作截止的時間 觀察終點:研究對象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)果 對暴露組和對照組應(yīng)采取相同的隨訪方法，且在整個隨訪過程中，隨訪方法應(yīng)保持不變。對觀察終點的判斷應(yīng)在設(shè)計中訂出明確的標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定明確的判斷方法，這種規(guī)定自始至終不能改變，發(fā)現(xiàn)終點的方法要敏感、可靠、簡單、易被接受。 觀察終點是疾病或死亡，但也可是某些指標(biāo)的變化，如血清抗體的出現(xiàn)，尿糖轉(zhuǎn)陽及血脂升高等 查閱紀(jì)錄調(diào)查詢問 健康或疾病檢查環(huán)境監(jiān)

21、測等資料收集方式調(diào)查員選擇調(diào)查員培訓(xùn)制定調(diào)查員手冊監(jiān)督六、 質(zhì)量控制P67資料的整理和分一、資料整理表二、人時的計算三、率的計算四、率的統(tǒng)計學(xué)檢驗五、效應(yīng)估計一、 資料整理表病例非病例合計暴露組aba+b非暴露組cdc+d合計a+cb+da+b+c+d暴露組發(fā)病率=a/(a+b)對照組發(fā)病率=c/(c+d)如果二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并且無明顯偏倚，則暴露因素與疾病之間有可能存在因果關(guān)系注意區(qū)分病例對照研究的資料整理表！二、 人時的計算為什么計算人時？隊列研究由于跨時間較長，觀察對象經(jīng)常處于動態(tài)之中，隊列內(nèi)對象被觀察的時間可能很不一致，因此以人為單位計算率就不合理。較合理的辦法是加入時間因素，以

22、人時來計算觀察對象的暴露經(jīng)歷。常用的人時單位是人年。 二 人時的計算精確法近似法壽命表法應(yīng)用: 不知道每個隊列成員進(jìn)入與退出隊列的具體時間（精確到天）；如果研究樣本太大；對暴露人年計算的精確性要求不高時，都可應(yīng)用近似法計算暴露人年。 當(dāng)觀察對象人數(shù)較多，難以用以個人為單位計算暴露人年的方法，但又要求有一定的精度時，可利用簡易壽命表的方法。 2903+(123-8-64)/2=2928.5用壽命表法計算人年2903+123-8-64=2954用壽命表法計算人年2954+(115-6-76)/2=2970.5用壽命表法計算人年三、 率的計算累積發(fā)病率(cumulative incidence) 發(fā)

23、病密度(incidence density)標(biāo)化死亡比(standard mortality ratio, SMR)標(biāo)化比例死亡比(standard proportional mortality ratio, SPMR)變化范圍： 01 適用條件： 樣本大，人口穩(wěn)定，整齊的資料 報告時必須注明時間長短累積發(fā)病率 (cumulative incidence)發(fā)病密度 (incidence density) 變化范圍 0 適用條件 觀察時間長 人口不穩(wěn)定 存在失訪 資料不整齊標(biāo)化死亡比 (standardized mortality ratio SMR) （1）適用條件 結(jié)局事件的發(fā)生率比較低，無

24、論觀察的時間長或短，都不宜直接計算率時 預(yù)期發(fā)?。ㄋ劳觯?shù)的計算 以全人口某病的發(fā)?。ㄋ劳觯┞食艘阅硢挝?人口數(shù)標(biāo)化死亡比 (SMR) （2）標(biāo)化死亡比 (SMR) （3） SMR=1 研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU等于標(biāo)準(zhǔn)人群 SMR1 研究人群某病發(fā)病（死亡）危險大于標(biāo)準(zhǔn)人群， 是標(biāo)準(zhǔn)人群的SMR倍 SMR1 研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU小于標(biāo)準(zhǔn)人群 意義 被研究人群發(fā)生（死于）某病的危險性是標(biāo)準(zhǔn) 人群的多少倍標(biāo)化比例死亡比（1） （standardized proportional mortality ratio, SPMR） 適用條件 不能得到歷年人口資料，僅有死亡人數(shù)、原因、日期和年齡

25、預(yù)期死亡數(shù)的計算 標(biāo)化比例死亡比（2）全人口中某病因死亡數(shù)全部死亡數(shù)某單位實際全部死亡數(shù)四 率的顯著性檢驗U檢驗 直接概率法二項分布檢驗泊松（Poisson）分布檢驗卡方檢驗計分檢驗（score test）五 效應(yīng)估計相對危險度(RR)歸因危險度(AR)歸因危險度百分比(AR%)人群歸因危險度(PAR)人群歸因危險度百分比(PAR%)劑量反應(yīng)關(guān)系 相對危險度（Relative Risk RR ） 意義E發(fā)病或死亡的危險是的多少倍RR值 暴露的效應(yīng) 暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)強(qiáng)度第四節(jié) 資料的整理和分析暴露組率非暴露組率意義 吸煙者因肺癌死亡的危險是非吸煙者的10.7倍 吸煙者因心血管疾病死亡的危險是非吸煙

26、者的1.7倍吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR疾病吸煙者非吸煙者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10萬人年）RR與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度RR關(guān)聯(lián)強(qiáng)度0.91.01.01.1 無0.70.81.21.4弱0.40.61.52.9中0.10.33.09.9強(qiáng)0.110很強(qiáng)歸因危險度AR (Attributable risk) 意義暴露與非暴露人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量 AR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大 或 意義RR 表明暴露者與非暴露者比較增加相應(yīng)疾病危險性的倍數(shù)，吸煙對肺癌的病因?qū)W意義較大；AR 表明暴露因素消除，可減少的發(fā)病數(shù)量，戒煙對心血管

27、疾病的預(yù)防作用較大，即公共衛(wèi)生意義較大。 RR與AR的區(qū)別疾病吸煙者非吸煙者RRAR肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10萬人年）歸因危險度百分比 AR% 意義 暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于 暴露的部分占全部發(fā)病或死亡百分比 或 （病因分值 EF）人群歸因危險度 population attributable risk PAR 意義暴露人群與一般人群比較，所增加的疾病發(fā)生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大 PAR= ItI0 It：總?cè)巳郝蔍o：非暴露組率人群歸因危險度百分比 PAR% 意義 PAR占總?cè)巳喝堪l(fā)病（或死亡）的百分比 或 Pe：總?cè)巳旱谋┞侗壤ㄈ巳翰∫蚍种担┓治龇椒谐霾煌┞端较碌陌l(fā)病率以最低暴露水平組為