1、第二節(jié) 抗結(jié)核藥物Tuberculostatics1分類：合成抗結(jié)核藥 -異煙肼、對氨基水楊酸、乙胺丁醇抗生素 -氨基糖苷類（鏈霉素、卡那霉素）、利福霉素、環(huán)絲霉素、 紫霉素、卷曲霉素等2硫酸鏈霉素作用：治療各種結(jié)核病，對急、慢性浸潤性肺結(jié)核有很好療效機理：通過與結(jié)核桿菌核蛋白30S亞基結(jié)合，使結(jié)核桿菌蛋白合成受到抑制毒性：對第八對腦神經(jīng)有顯著損害，嚴重時引起耳聾;腎毒性易產(chǎn)生耐藥性 -與異煙肼、對氨基水楊酸合用 3異煙肼（Isoniazid）命名：雷米封（Rimifon）4-吡啶甲酰肼4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide4發(fā)現(xiàn)氨硫脲有抗結(jié)核活性肝毒性，現(xiàn)少用

2、異煙醛縮氨硫脲中間體有較好的抗結(jié)核活性 -異煙肼5作用對復(fù)制的病原微生物有殺死作用而對非復(fù)制的病原微生物只有抑制作用6作用機制7作用機制另一說法：說明異煙肼對結(jié)核桿菌細胞壁作用的選擇性阻斷去飽和酶，抑制C24和C26 飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化為C24和C26 不飽和脂肪酸，而這些不飽和脂肪酸極有可能是霉菌酸的前體霉菌酸是細菌細胞壁的關(guān)鍵成分，抑制霉菌酸的生物合成，則使細菌的耐酸性消失8理化性質(zhì)1 穩(wěn)定性2 與金屬離子縮合3 分解4 還原性9穩(wěn)定性本品受光、重金屬、pH等因素影響后變質(zhì)，分解出游離肼，使毒性增大 -變質(zhì)后不可藥用10異煙肼與金屬離子縮合可與Cu2+、Fe3+、Zn2+等金屬離子絡(luò)合微量金屬

3、離子的存在可使異煙肼溶液變色 -配制時，應(yīng)避免與金屬容器接觸11異煙肼的分解在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙酰胺及二異煙酰雙肼等12異煙肼的還原性-肼的結(jié)構(gòu)弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化異煙肼，生成異煙酸，放出氮氣與硝酸銀作用，析出金屬銀13藥動：空腹服用 -食物和各種耐酸性藥物，特別是含有鋁的耐酸性藥物，可以干擾或延遲吸收14代謝15代謝-N-乙?；蟛糠执x為失活產(chǎn)物主要代謝物為N-乙酰異煙肼，占服用量的50%到90%，由尿排出 -N-乙酰異煙肼的活性僅1% -乙?；饔檬艿揭阴；缚刂埔阴；俣鹊牟町?-對乙?；俣容^快的病人需調(diào)整使用劑

4、量注意種族差異 16代謝-水解、結(jié)合Isoniazid的另一種代謝物為異煙酸和肼Isoniazid與甘氨酸結(jié)合 -在尿中可檢測到20%到40%的Isoniazid甘氨酸結(jié)合體異煙酸也可能是乙酰異煙肼水解的產(chǎn)物17代謝-肝毒性乙酰肼具有肝毒性，可導(dǎo)致引起肝壞死的乙酰肝蛋白的形成 -乙酰肼被認為是微粒體P-450的底物乙酰肼可被N-乙?；D(zhuǎn)化酶?；啥阴ｋ?雙乙酰肼的存在更有意義18合成 19構(gòu)效關(guān)系：20異煙肼的腙類衍生物丙酮酸異煙腙鈣Pyruvic acid calcium Ftivazide異煙腙Ftivazide葡煙腙Glyconiazzid21作用機制：推測異煙腙的抗結(jié)核活性來自異煙

5、肼本身 -在胃腸道不穩(wěn)定，釋放出異煙肼作用特點：抗結(jié)核活性與異煙肼相似 但毒性略低，不損害肝功能常與乙胺丁醇、乙硫異煙胺合用22結(jié)構(gòu)類似抗結(jié)核藥物乙硫異煙胺吡嗪酰胺23對氨基水楊酸鈉從代謝拮抗原理于1946年找到（苯甲酸和水楊酸能促進結(jié)核桿菌呼吸）作用機制：與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長和繁殖與異煙肼合用，可減少異煙肼的乙?；?-對氨基水楊酸可作為乙?；孜?-對迅速乙酰化病人，此作用很有實用價值作用：用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核的治療及某些結(jié)核桿菌不耐受時使用 24帕司煙別名：百生肼、對氨基水楊酸異煙肼拼合原理25鹽酸乙胺丁醇Etha

6、mbutol Hydrochloride隨機篩選得到兩個手性碳，三個旋光異構(gòu)體（+）（+-）12倍， （+）（-）200500倍；藥用右旋體治療對異煙肼，鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核，可單用，但多與異煙肼，鏈霉素合用26利福平（Rifampicin）甲哌利福霉素3-(4-甲基-1-哌嗪基）亞氨基甲基利福霉素3-4-Methyl-1-piperazinyl）iminomethylrifamycin27結(jié)構(gòu)特點27個碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)中含一個萘核平面芳香核與一立體脂肪鏈相連成橋環(huán)28結(jié)構(gòu)剖析29性狀鮮或暗紅色結(jié)晶性粉末兩種晶性1-型結(jié)晶穩(wěn)定性好，抗結(jié)核活性高30來源利福霉素是由鏈絲菌

7、發(fā)酵液中分離出的利福霉素A、B、C、D、E等物質(zhì)均有堿性，性質(zhì)不穩(wěn)定僅利福霉素B分離得到純品抗菌作用弱31結(jié)構(gòu)改造-利福霉素SV利福霉素B經(jīng)氧化、水解、還原得到利福霉素SV對G-和結(jié)核桿菌的作用較利福霉素B強口服吸收差，對G-作用弱32半合成抗生素-利福平（Rifampicin）利福霉素SV與1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙抗結(jié)核活性比SV高32倍細菌對其耐藥性出現(xiàn)較快33利福平的衍生物利福定Rifandine利福噴汀Rifapentine34利福平還原性1，4-萘二酚結(jié)構(gòu) -在堿性條件下易氧化成醌35酸性分解醛縮氨基哌嗪 -在強酸中C=N易分解成醛基和氨基哌嗪酸度應(yīng)在pH46.5范圍內(nèi)36作用利

8、福平對G+和G-的RNA聚合酶都有較強的抑制作用對G+的穿透性差，對G+引起的感染治療作用小不良反應(yīng)：視力模糊，眼痛，紅綠色盲或視力減退，視野縮小-較常發(fā)生37作用機理抑制細菌DNA合成依賴的RNA聚合酶（DDRP） -對細胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯較高的活性 -對G+和G-的DDRP有較強的抑制作用 -對G+的穿透性很差，對G+引起的感染的治療作用較小DDRP的抑制導(dǎo)致在RNA起始鏈的阻斷38利福平與酶的結(jié)合DDRP酶 含有兩個鋅原子導(dǎo)致對RNA合成的抑制 -萘核- 鍵合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上 -C5和C6上氧原子與鋅原子螯和 -C17和C19上的氧與DDRP以很強的氫鍵結(jié)合39結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系1 在分子中的C5，6，17，19位應(yīng)存在自由羥基2 這些基團在一個平面上 -對與DDRP的結(jié)合有著十分重要的作用3 C17和C19乙酰物無活性40結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系4 大環(huán)上的雙鍵被還原后，活性下降5 將大環(huán)打開也將失去其生物活性6 在C8上引入其它基團往往使抗菌活性增強 -亞氨基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性顯著提高41吸收利福平在腸道中被迅速吸收食物可干擾吸收 -應(yīng)空腹服用42體內(nèi)代謝43代謝-脫乙酰產(chǎn)物脫乙?；a(chǎn)物抗菌活性為利福平的1/81/10在尿中發(fā)現(xiàn)乙?；锱c葡萄糖醛酸的結(jié)合物44代謝-水解產(chǎn)物3-