1、人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識(最全版)腫瘤分子靶向治療，是將腫瘤細(xì)胞表達(dá)而正常細(xì)胞較少表達(dá)或不表達(dá)的特定基因或基因的表達(dá)產(chǎn)物作為治療靶點，以最大程度殺死腫瘤細(xì)胞而對正常細(xì)胞傷害較小的治療模式。人表皮生長因子受體2(HER2)是乳腺癌患者重要的預(yù)后指標(biāo)，也是抗HER2藥物治療的主要預(yù)測指標(biāo)。作為第一個抗HER2的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的臨床應(yīng)用顯著改善了HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，改變了乳腺癌的診治模式，是乳腺癌靶向治療的重要突破。近年來，包括拉帕替尼、帕妥珠單抗和Kadcyla(T-DM1)等新的抗HER2治療藥物不斷出現(xiàn)，進(jìn)一步提高了HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后。為

2、了更好地推廣規(guī)范的HER2標(biāo)準(zhǔn)檢測，準(zhǔn)確評估患者預(yù)后，發(fā)揮HER2靶向藥物治療的臨床療效，減少治療盲目性，使更多患者獲益。中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會專家組成員，根據(jù)2012年發(fā)表的HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識1，結(jié)合國內(nèi)外研究結(jié)果，專家討論后更新如下。一、HER2標(biāo)準(zhǔn)化檢測和結(jié)果判定2,3正確檢測和評定乳腺癌的HER2蛋白表達(dá)和基因擴(kuò)增狀態(tài)，對乳腺癌的臨床治療和預(yù)后判斷至關(guān)重要。要求對所有新診斷的浸潤性乳腺癌進(jìn)行HER2檢測。對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，只要有可能獲取腫瘤組織，建議對復(fù)發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行HER2檢測。HER2靶向藥物治療適用于HER2陽性的乳腺癌患者。HER2的檢測須經(jīng)有資質(zhì)認(rèn)可

3、病理實驗室標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)(IHC)檢測或原位雜交(ISH)檢測。特別強(qiáng)調(diào)組織標(biāo)本的標(biāo)準(zhǔn)采樣、及時在4%甲醛溶液中充分固定及其他標(biāo)準(zhǔn)檢查操作程序。HER2陽性的定義：包括IHC(+)或ISH陽性；IHC(+),應(yīng)進(jìn)一步通過熒光原位雜交(FISH)或顯色原位雜交法(CISH)、銀增強(qiáng)原位雜交(SISH)等方法進(jìn)行HER2基因擴(kuò)增檢測；IHC(+)或IHC(-)，則可判斷為HER2陰性。HER2陽性判斷也可以通過ISH檢測，雙探針I(yè)SH的判讀標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)當(dāng)HER2/第17號染色體著絲粒(CEP17)比值2.0或平均HER2拷貝數(shù)/細(xì)胞6.0時為HER2陽性；HER2/CEP17比值2.0且平均

4、HER2拷貝數(shù)/細(xì)胞4.0時為HER2陰性;(3)HER2/CEP17比值2.0且平均HER2拷貝數(shù)/細(xì)胞6.0,但4.0時為HER2ISH結(jié)果不確定。(4)需要注意的是對于HER2/CED17比值2.0,但平均HER2拷貝數(shù)/細(xì)胞4.0的病例是否視為ISH陽性目前尚存爭議，建議與患者進(jìn)行必要的解釋。對ISH結(jié)果不確定病例，應(yīng)結(jié)合IHC結(jié)果，也可以選取不同的組織塊重新檢測。HER2狀態(tài)未明確，應(yīng)慎重決定是否使用抗HER2治療。7復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)盡量再檢測HER2,以明確轉(zhuǎn)移灶的HER2狀態(tài)。特別是患者病情發(fā)展不符合HER2狀態(tài)特點,更應(yīng)重新檢測HER24。二、HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治

5、療基本原則：(1)醫(yī)師應(yīng)充分告知所有HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，及時接受HER2靶向治療的獲益及必要性。(2)盡管曲妥珠單抗單藥治療HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌有一定療效，但更多臨床研究顯示，曲妥珠單抗與多種化療藥物具有協(xié)同增效作用，聯(lián)合化療效果更好。(3)蒽環(huán)類化療藥物治療失敗的HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物作為一線方案。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇加卡鉑，比曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇療效更好；曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽加卡培他濱(HTX)，比曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽療效更好6。(4)紫杉類化療藥物治療失敗的HER2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗也可以聯(lián)合長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱等其他化

6、療藥物7,8,9。(5)在曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗進(jìn)一步延長患者生存10。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦帕妥珠單抗加曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物是一線首選方案。但目前帕妥珠單抗尚未在國內(nèi)批準(zhǔn)上市，國內(nèi)目前HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線首選仍是曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類(HT)為主的化療，可在此基礎(chǔ)上聯(lián)合卡培他濱(HTX)。HER2陽性、雌激素受體(ER)和(或)孕激素受體(PR)陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，優(yōu)先考慮曲妥珠單抗聯(lián)合化療；部分不適合化療或進(jìn)展緩慢的患者如果考慮聯(lián)合內(nèi)分泌治療，可在HER2靶向治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療11,12。對于HER2靶向治療聯(lián)合化療達(dá)到

7、疾病穩(wěn)定的患者，化療停止后，可考慮使用HER2靶向治療聯(lián)合芳香化酶抑制劑維持治療?；颊呓邮芮字閱慰孤?lián)合化療時，有效化療應(yīng)持續(xù)至少68周期，同時取決于腫瘤療效和患者對化療的耐受程度?；熗Ｖ购?，可考慮曲妥珠單抗維持治療。如患者獲得完全緩解，HER2靶向治療持續(xù)時間應(yīng)權(quán)衡治療毒性、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等情況，也可以在病情完全緩解后數(shù)年，部分患者暫?？笻ER2治療，病情再度進(jìn)展后可恢復(fù)使用以前曾使用獲益的抗HER2藥物治療。(8)HER2陽性晚期乳腺癌治療過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，如果顱外病灶未進(jìn)展，經(jīng)有效的局部治療后，可考慮繼續(xù)使用原靶向治療方案。2.曲妥珠單抗治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后治療策略：曲妥珠單抗治療病情仍進(jìn)展后

8、，推薦繼續(xù)使用抗HER2靶向治療，目前可以選擇以下治療策略。(1)拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱：與卡培他濱單藥相比，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱顯著延長至疾病進(jìn)展時間13，因此，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱是曲妥珠單抗治療病情進(jìn)展后的可選方案之一。(2)繼續(xù)使用曲妥珠單抗，更換其他化療藥物：臨床前研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗可有效抑制腫瘤增殖，一旦停藥，腫瘤會迅速生長14。臨床研究顯示曲妥珠單抗治療進(jìn)展后，繼續(xù)抑制HER2通路能夠持續(xù)給患者帶來生存獲益。GBG26皿期臨床硏究結(jié)果顯示，曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌，繼續(xù)使用曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱客觀緩解率(ORR)和至腫瘤進(jìn)展時間(TTP)均優(yōu)于單用

9、卡培他濱15。Hermine硏究分析了曲妥珠單抗一線治療疾病進(jìn)展后，繼續(xù)使用曲妥珠單抗與停止使用相比，生存期顯著延長16，進(jìn)一步肯定了持續(xù)使用曲妥珠單抗治療的價值和生存獲益。因此，HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌曲妥珠單抗一線治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，也可繼續(xù)使用曲妥珠單抗，更改其他化療藥物。(3)拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗：拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗與單用拉帕替尼相比，顯著延長無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存時間(OS)。對不能耐受化療的患者，可以考慮雙靶向非細(xì)胞毒藥物的方案17，但目前缺乏曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼優(yōu)于曲妥珠單抗聯(lián)合化療的證據(jù)。（4）T-DM1單藥治療：T-DM1單藥治療曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽

10、性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，療效優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案18。因此,T-DM1單藥治療是國際上目前曲妥珠單抗治療失敗后的二線首選治療方案。三、HER2陽性乳腺癌輔助治療1基本原則：曲妥珠單抗用于HER2陽性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療明顯提高HER2陽性早期乳腺癌治愈機(jī)會，顯著降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險19,20。國際、國內(nèi)乳腺癌治療指南均推薦曲妥珠單抗作為HER2陽性早期乳腺癌輔助的標(biāo)準(zhǔn)治療。而拉帕替尼輔助治療臨床研究均未取得陽性結(jié)果，不推薦拉帕替尼用于輔助治療。2.HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療：（1）幾項大型的曲妥珠單抗的關(guān)鍵性臨床硏究改變了HER2陽性早期乳腺臨床的實踐模式（表衛(wèi)，其中HERA硏究證明

11、化療后加曲妥珠單抗顯著改善預(yù)后21。B-31/NSABP-9831確立了AC-TH（蔥環(huán)聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗）優(yōu)于常規(guī)AC-T化療19。（2）BCIRG006確立了TCbH方案（多西他賽、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗）也優(yōu)于AC-T,可作為輔助治療方案的另一個選擇，該硏究10年長期隨訪顯示TCbH和AC-TH兩種方案的遠(yuǎn)期療效相似，但TCbH方案心功能不全發(fā)生率較低22，因此，對于心臟安全性要求更高的患者，可以選擇TCbH方案。一項口期硏究提示，HER2陽性早期乳腺癌輔助使用4周期TC（多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺）聯(lián)合曲妥珠單抗治療，2年無病生存（DFS）和2年OS率高達(dá)97.8%和99.

12、5%22。（3）以往臨床硏究入組病例多為腫瘤1cm患者，但HER2陽性、淋巴結(jié)陰性的小腫瘤相對于HER2陰性仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。HER2陽性T1abN0M0患者5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險是HER2陰性患者的5倍以上，HER2陽性是T1abN0M0患者預(yù)后不佳的主要危險因素。曲妥珠單抗輔助治療的幾項大型臨床試驗亞組分析及薈萃分析顯示，小腫瘤患者獲益與總體人群一致23。APT硏究提示這部分患者使用wPH（單周紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗）方案的3年無侵襲性疾病生存率可達(dá)98.7%24。原發(fā)灶0.61cm的HER2陽性乳腺癌小腫瘤患者可推薦曲妥珠單抗輔助治療，原發(fā)灶i1.廉巴描宙怯1孟出瞄陸fft巴冷？UU;弊吻、3

13、4nniunKW-ATiffin1i*C!MKB)ntftJjf1wvan門rtv.xpm1.蒂巴惴罔祕注點（J略2mJIAHITh-Ji&和m新12出蹴馬浮常腔魯卅住時71口MT幅HW-V.RfNAHH!2WIMHni.附c勵R；tr；z圧僭ivrj如;n.i.mi.；:ft/ltn議介筑i亠弘-!iFfr-1.皓:ftmi比占阻|,別討THKI1)NTFIItU叫v*曲.1；hlil仍|ibftlcrVJtV；-T-W5-JWL即壯昭陽程戲狗性4期臉空&烙卜愚JL目點工打直人創(chuàng)】【黑汽出展毘R止A1h強(qiáng)生也黠艸3g1盡車：如.#STilila潮一MDLcR!上苛宜止沖巴站釧tl識H舁歸M投

14、為處址町股?i7kkJtJq：聞號朋申LTB*：）ClffHjipc|；曲巧耳倉嚏輛I略：Jtflil.pLV*:HER2陽性乳腺癌輔助治療臨床硏究3專家（1）建議盡量術(shù)后早期使用曲妥珠單抗，由于可能增加心臟毒性，不建議與蒽環(huán)類化療藥同時使用；但可與紫杉類化療合用，可供選擇的方案有：AC-TH、TCbH、TCH、TC4H（4個周期多西他賽、環(huán)磷酰胺聯(lián)合曲妥珠單抗）方案和wPH方案等。曲妥珠單抗可以與輔助放療、輔助內(nèi)分泌治療同時使用。（2）無蒽環(huán)紫杉化療禁忌的患者，推薦優(yōu)選蒽環(huán)序貫紫杉類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗方案（T1以上、N1以上、激素受體陰性、相對年輕50歲）。（3）TCH同樣是優(yōu)選方案：尤其是

15、有蔥環(huán)類心臟毒性隱患的患者。對復(fù)發(fā)風(fēng)險相對低的患者（如腫瘤2cm、淋巴結(jié)陰性），也可考慮采用TC4H周期。（5）對于原發(fā)灶S1cm、淋巴結(jié)陰性的患者，可考慮選擇毒性更低的wPH方案。（6）對于少部分不能耐受化療，激素受體陽性的老年HER2陽性乳腺癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療也是可選方案。（7）化療后延遲使用，HERA硏究證明，完成標(biāo)準(zhǔn)化療后加用曲妥珠單抗可改善預(yù)后，還顯示對于術(shù)后初始未接受曲妥珠單抗治療的患者，2年內(nèi)開始曲妥珠單抗治療1年的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低，5年內(nèi)開始使用曲妥珠單抗輔助治療1年仍可獲益25。因此，建議輔助化療時沒有聯(lián)合曲妥珠單抗的患者，化療后應(yīng)盡早開始使用曲妥珠單抗治療

16、；對于輔助化療已經(jīng)結(jié)束，但尚未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，仍可以考慮使用曲妥珠單抗。4.用法用量:曲妥珠單抗與紫杉類藥物聯(lián)合應(yīng)用時，可以根據(jù)紫杉化療藥物的用法，采取周療或每3周1次方案。每周方案時曲妥珠單抗首劑4mg/kg，隨后每周2mg/kg;3周方案曲妥珠單抗首劑8mg/kg，隨后每3周6mg/kg，連續(xù)使用1年。5曲妥珠單抗輔助治療療程：目前硏究證據(jù)NER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療標(biāo)準(zhǔn)的用藥時間為1年。四、HER2陽性乳腺癌新輔助治療.臨床硏究證明，新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解(pCR)患者DFS和OS均優(yōu)于同樣治療未達(dá)到pCR的患者。HER2陽性患者新輔助治療，曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單用化療

17、相比能夠顯著提高pCR率，奠定了曲妥珠單抗在新輔助治療中的地位。HER2陽性乳腺癌新輔助治療關(guān)鍵性硏究方案(表2)Buzdar等26的新輔助治療試驗中，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫CEF化療的pCR率高達(dá)65.2%，顯著高于單純化療組。皿期NOAH硏究結(jié)果進(jìn)一步證實了曲妥珠單抗新輔助治療的獲益，HER2陽性局部晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合使用AT/T/CMF方案能顯著提高pCR率，5年無病生存率和總生存率均顯著提高27。雙靶向HER2聯(lián)合新輔助治療也是可選的治療策略。NeoSphere硏究證實了曲妥珠單抗和帕妥珠單抗與多西他賽聯(lián)合進(jìn)一步提高了pCR率28，且未增加心臟不良事件發(fā)生率27。NeoALT

18、TO硏究顯示，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗與紫杉醇治療也提高了pCR率，但未轉(zhuǎn)化為無病生存和總生存的獲益29。Jt2I(Hit：時憂rF方諫AflUIMWHrrstM3I-300J42j.ii-utq蓋HU茁淡HSUS密mil心1TKFMH*!#卑利黑iwW2J5i.辭1點肌収我姍孔出廿上已時AI.I.E.MI1-IEAT-T-cMI-譏“14a!EftMS.X加靈山13劭壬嚴(yán)網(wǎng)上匕KO310HTJw2-T2B1：1-TI.KCII111;cii-na閉ru+ecutl入十A2W?nmn?H-.Wl-l口4心X屛耗代良現(xiàn)電GIFHI川1TIHllirlillftPJC.K!JSikA.rft、制77

19、0*沖譏啊)殆8Tgci屮#3,舊址墀址血住T*H*LTl|TAIk*：f汕帖ian：1.JiE.1l：ff：；irifjt廿J!扶恬點ti.艮成放城門泗用船就：】刪盼域國朋心叭iL*盂1口代-“.即機(jī)弋沖門1)鳥總也撚，向HER2陽性乳腺癌新輔助化療方案.專家建議：(1)HER2陽性乳腺癌患者術(shù)前新輔助治療應(yīng)考慮含曲妥珠單抗的方案。(2)可以選擇蒽環(huán)和紫杉類序貫聯(lián)合，在紫杉類用藥的同時聯(lián)合曲妥珠單抗治療；如果選擇含蒽環(huán)類的方案，要注意曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)不超過4個周期。(3)鼓勵研究者設(shè)計符合科學(xué)性和倫理學(xué)要求的臨床硏究。(4)術(shù)前新輔助治療用過曲妥珠單抗的患者，無論是否達(dá)到pCR,目前指南推薦術(shù)后應(yīng)繼續(xù)使用曲妥珠單