1、-不含鈣的新一代超強磷結(jié)合劑1福斯利諾（碳酸鑭咀嚼片）我國CKD患病形勢嚴峻2019年3月發(fā)表的首個關(guān)于中國慢性腎臟病（CKD）橫斷面調(diào)查研究顯示，我國CKD總患病率已達10.8%，患者約1.2億。CKD已成為影響中國人群的重要健康問題。21023456中國人群CKD患病率（%）CKD1期CKD2期CKD3期CKD4期CKD5期5.7%3.4%1.6%0.1%0.03%Zhang L, et al. Lancet. 20193;379(9818):815-822.隨CKD進展，血磷水平逐漸升高3Craver L, et al. Nephrol Dial Transplan. 2019;22(4

2、):1171-1176.血磷水平從CKD3期開始呈進行性上升，4期顯著上升血磷平均水平（mg/dL）3.03.54.04.55.05.5N=CKD1CKD2CKD3CKD4CKD5174341856354111*p 0.05 CKD3 VS CKD4；* p 0.05 CKD4 VS CKD5*血磷升高對CKD患者危害嚴重血磷水平每升高1mg/dl，CKD患者死亡風險升高18%4Palmer SC, et al. JAMA. 2019;305(11):1119-1127.抑制活性維生素D合成繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進骨代謝紊亂血管及軟組織鈣化高磷血癥死亡率增加高磷血癥是死亡風險增加的一個獨立危險因

3、素5N = 40,538死亡風險(RR, 95% CI)血磷, mg/dL 3( 9( 2.9)34(0.971.3)0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2K/DOQI 目標范圍3.55.5 mg/dL(1.11.78 mmol/L)2.4Block GA et al. JASN 2019;15:220818持續(xù)降低血磷明顯降低透析患者死亡風險對22,937例血液透析患者，至少隨訪2年6死亡相對危險度（RR）3/12個月6/12個月9/12個月12/12個月血磷水平維持在3.5-5.5mg/dl的時間死亡風險下降38%Danese MD, et al. Cli

4、n J Am Soc Nephrol. 2019;3(5):1423-1429.血磷達標12個月與3個月相比：高磷血癥的治療策略臨床上常用的三種治療策略包括1 ：減少食物中攝入磷（限磷飲食）透析清除體內(nèi)剩余的磷磷結(jié)合劑治療（減少磷經(jīng)胃腸道吸收）限磷飲食及透析治療不足以控制血磷水平，尤其在CKD 5 期2 ，需使用磷結(jié)合劑控制血磷水平2,37Bellinghieri G, et al. Expert Opin Emerg Drugs 2019;12:355365.Hutchison AJ. Oral phosphate binders. Kidney Int 2009;75:906914.Emm

5、ett M. Kidney Int 2019;66(Suppl. 90):S2532.KDIGO 指南對CKD患者血磷控制建議KDIGO慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝紊亂（CKD-MBD）臨床實踐指南建議：8KDIGO CKD-MBD Work group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.CKD3-5期或CKD5D期高磷血癥患者都建議使用磷結(jié)合劑治療血磷正常范圍：2.5-4.5mg/dl(0.81-1.45mmol/L)CKD 3-5期患者，建議將血磷水平維持在正常范圍CKD 5D期患者建議盡量使血磷水平接近正常范圍福斯利諾(碳酸鑭)新一代不含鈣的降磷藥物

6、鑭元素廣泛存在于自然界和食物中，正常人每日可經(jīng)食物攝入微量的鑭1正三價鑭離子(La3+)與磷酸根離子(PO43-)有高度親和力291.Crooker BA, et al. J Nutr. 1982;112(7):1353-1361.2.Cetiner ZS, et al. Chem Geol. 2019;217:147-169.福斯利諾藥代動力學特點吸收碳酸鑭口服時生物利用度極低，經(jīng)胃腸道吸收的量0.002%分布大量人體和動物研究表明，長期口服碳酸鑭，鑭不會在血漿中蓄積。鑭不通過血腦屏障。代謝 鑭在體內(nèi)不被代謝排泄絕大多數(shù)鑭經(jīng)糞便排泄，僅有大約口服劑量的0.000031%經(jīng)尿液排出在動物中靜脈

7、給藥顯示，鑭主要通過膽汁及直接透過腸壁經(jīng)糞便排泄。腎臟僅為其排泄的次要途徑。10福斯利諾產(chǎn)品說明書攝入碳酸鑭在胃腸道環(huán)境中鑭離子與碳酸根解離鑭離子與食物中的磷有高度親和力鑭離子與食物中的磷結(jié)合形成不溶性的磷酸鑭不溶性磷酸鑭經(jīng)糞便排出體外福斯利諾磷結(jié)合力最強與其他磷結(jié)合劑相比，福斯利諾磷結(jié)合力最強110.00.51.01.52.02.52.01.01.00.75相對碳酸鈣的磷結(jié)合系數(shù)司維拉姆碳酸鈣醋酸鈣碳酸鑭1.5氫氧化鋁該研究薈萃大量體內(nèi)體外研究，以單位劑量碳酸鈣結(jié)合磷的量為基準，評估相同劑量各種磷結(jié)合劑對磷的結(jié)合能力。Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2019

8、;21:41-49.福斯利諾磷結(jié)合力不受胃腸道pH值變化影響在pH值為3-7范圍內(nèi)，碳酸鑭均保持很高的磷結(jié)合力12100 磷結(jié)合力 (%)020406080碳酸鑭碳酸鈣醋酸鈣氫氧化鋁020406080100020406080100pH 5pH 3pH 7碳酸鑭碳酸鈣醋酸鈣氫氧化鋁碳酸鑭碳酸鈣醋酸鈣氫氧化鋁在胃腸道的整個pH范圍內(nèi)，鑭離子對磷都有高度的親和力。因此，碳酸鑭可在整個胃腸道發(fā)揮作用，保證與磷充分結(jié)合。Autissier V, et al. J Pharm Sci. 2019;96(10):2818-2827.福斯利諾有效降低并維持透析患者血磷水平（6個月研究）13Hutchison

9、AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2019;100(1)c8-c19.3.53.02.52.01.51.000 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 周血磷水平(mmol/L) 維持期滴定期本研究碳酸鑭起始劑量為:375 mg/天該研究為一項多中心、開放式、隨機對照、平行研究，共納入800例經(jīng)1-3周洗脫期血磷水平仍大于5.58mg/dl(1.80mmol/L)的患者，分別接受碳酸鑭或碳酸鈣治療，碳酸鑭的起始劑量為375mg/天，經(jīng)5周劑量滴定，碳酸鑭的最大劑量可達3000mg/天。維持滴定劑量治療20周，觀察血磷變化情況。14*2.

10、01.81.61.41.21.00.80.60.40.2001234（周） 血磷較基線變化(mg/dL)碳酸鑭 鹽酸司維拉姆*P0.05 碳酸鑭 vs 鹽酸司維拉姆該研究為一項隨機、開放式、交叉對照研究，共入組181例年滿18歲維持每周2-3次血液透析至少2個月的5期慢性腎衰竭患者，隨機分別接受碳酸鑭（2250-3000mg/天, n=95）或鹽酸司維拉姆（4800-6400mg/天, n=86）治療4周，然后經(jīng)過2周洗脫期后，兩組患者互換治療方案，再進行4周治療，觀察血磷的變化情況。Sprague SM, et al，Clin Nephrol. 2009;72(4):252-258.福斯利諾

11、一周內(nèi)顯著降低透析患者血磷水平（交叉對照研究）福斯利諾降磷療效顯著優(yōu)于鹽酸司維拉姆福斯利諾長期治療療效持久穩(wěn)定（3年研究）碳酸鑭治療3年，可使69%的患者血磷水平達標15血磷水平均值（mmol/L）6個月對照研究(n=533)6個月延長研究(n=333)2年延長研究(n=112)K/DOQI指南推薦血磷達標值1.78mmol/LHutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2019;102:c61-c71.周該研究為一項多中心、隨機對照研究，共入組800例血磷濃度1.80mmol/L(5.58mg/dl)的透析患者，分別給予口服碳酸鑭（375-3000mg/

12、天，n=533）或碳酸鈣（1500-9000mg/天，n=267）治療6個月，隨后碳酸鑭組（n=333）和碳酸鈣組（n=185）均接受碳酸鑭繼續(xù)治療6個月，對161例患者再隨訪2年（從入組開始即接受碳酸鑭患者112例）。主要觀察血磷的變化情況。福斯利諾每餐一片，每日降磷高達200mg16磷結(jié)合量=隨餐服用磷結(jié)合劑后直腸流出液磷含量-隨餐服用安慰劑后直腸流出液磷含量碳酸鑭1500的磷結(jié)合量202.7mg是以1000mg碳酸鑭結(jié)合量計算所得Martin P, et al. Am J Kidney Dis 2019;57:700-706.福斯利諾治療中高鈣血癥發(fā)生率極低17發(fā)生高鈣血癥患者比例（%）

13、碳酸鈣碳酸鑭Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2019;100(1)c8-c19. 該研究為一項多中心、開放式、隨機對照、平行研究，共納入800例經(jīng)1-3周洗脫期血磷水平仍大于5.58mg/dl(1.80mmol/L)的患者，分別接受碳酸鑭或碳酸鈣治療，碳酸鑭的起始劑量為375mg/天，經(jīng)5周劑量滴定，碳酸鑭的最大劑量可達3000mg/天。維持滴定劑量治療20周，觀察血磷變化情況。福斯利諾保持PTH處于正常范圍 使用碳酸鑭治療患者，PTH均在指南建議的范圍以內(nèi)150300 pg/ml16.533.0 pmol/L)18碳酸鑭標準治療*研究周血清PT

14、H (pg/mL)0150200250300篩選521618202224501001443261473K/DOQI指南推薦的CKD 5期患者的目標范圍研究月Finn WF et al. Clin Nephrol 2019;65:191202.該研究為一項開放性的、多中心、平行組對照研究，共納入1359例血磷水平 5.9mg/dl的血液透析患者，隨機分別接受碳酸鑭（250-3000mg/天，n=682）或標準治療（n=677）,隨訪2年，旨在評估碳酸鑭的療效及安全性。*標準治療包括含鈣磷結(jié)合劑（78%）、含鋁、含鎂磷結(jié)合及司維拉姆治療福斯利諾安全性值得信賴191.Persy VP, et al.

15、 Semin Dial. 2019;19:195-199.2.Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2019;110(1):c15-c23.3.Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2019;100(1);C8-c19.福斯利諾用藥片數(shù)最少，增加患者依從性20036912每天服藥片數(shù)碳酸鈣（500mg/片）醋酸鈣（667mg/片）碳酸鑭（500mg/片）碳酸司維拉姆（800mg/片）3片*7片*9片*10片*Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2019;21:41-49.與其他磷

16、結(jié)合劑相比，結(jié)合相同劑量的磷，福斯利諾用藥片數(shù)最少體內(nèi)研究顯示，1g碳酸鈣或醋酸鈣能結(jié)合45mg磷，1g碳酸鑭能結(jié)合135mg磷，1g碳酸司維拉姆能結(jié)合26mg磷*根據(jù)磷結(jié)合劑能結(jié)合血液透析患者每天體內(nèi)增加的磷約200mg計算醫(yī)生和患者更易接受福斯利諾治療21該研究是一項多中心、開放式、IV期研究，共納入2763例正接受磷結(jié)合劑治療的終末期腎病伴高磷血癥患者（18歲），入組后換用碳酸鑭劑量滴定12周，之后再維持滴定劑量治療4周，旨在評估患者在換用碳酸鑭后對血磷的控制療效及患者和醫(yī)生對碳酸鑭的滿意度和用藥偏好。Vemuri N et al. BMC Nephrol. 2019 Sep 30;12:49.藥物偏好百分比（%）*與以往磷結(jié)合劑相比，P0.0001患者（n=1774）醫(yī)生（n=1816）福斯利諾 (碳酸鑭咀嚼片)適應癥：福斯利諾可用于