1、第十章 腫瘤遺傳學(xué)第一節(jié) 腫瘤概述第二節(jié) 腫瘤的發(fā)病因素第三節(jié) 染色體異常與腫瘤第四節(jié) 癌基因（oncogene）第四節(jié) 抑癌基因第五節(jié) 腫瘤發(fā)生的一般機(jī)制 關(guān)于腫瘤，早在中國的殷朝甲骨文即有“瘤”字出現(xiàn)，黃帝內(nèi)經(jīng)這一書中即有不少腫瘤疾病的記載，如“乳巖”等。而“癌”字的最早出現(xiàn)是在中國宋代東軒居士的 衛(wèi)濟(jì)室書這一部論著中。 在西方國家cancer這單詞的出現(xiàn)較medicine為早， cancer這單詞的來源是源于crab（蟹）。 癌第十章 腫瘤遺傳學(xué)第一節(jié) 腫瘤概述2001年前五位主要疾病死亡專率我國的“癌情”腫瘤死亡占死亡總?cè)藬?shù)的%我國癌癥死亡譜（1990-1992）城市農(nóng)村順序部位順序部

2、位1肺癌1胃癌2肝癌2肝癌3胃癌3食管癌4食管癌4肺癌5結(jié)直腸肛管癌5結(jié)直腸肛管癌6白血病6白血病7女性乳癌7宮頸癌8鼻咽癌8鼻咽癌9宮頸癌9女性乳癌10膀胱癌10膀胱癌流行病學(xué)人群分布性別：男女,但乳腺癌、膽囊癌卻相反職業(yè)：掃煙囪工人陰囊癌(Pott,1775年 苯胺染料工人膀胱癌(Rehn,1895年)種族：鼻咽癌 廣東人 皮膚癌 白種人 口腔癌 印度人 胃 癌 日本人腫 瘤腫瘤：細(xì)胞增值與凋亡失控，擴(kuò)張性增生 形成的新生物。腫瘤的生物學(xué)特征1.失去了對(duì)終止細(xì)胞增值信號(hào)和細(xì)胞分化 信號(hào)的反應(yīng)無限增殖2.逃避了細(xì)胞凋亡和衰老細(xì)胞永生3.失去了細(xì)胞的區(qū)域性限制侵襲和轉(zhuǎn)移4.自主的血管生成能力保

3、證了腫瘤的營養(yǎng) 分 類良性腫瘤（benign tumor）a) 細(xì)胞被周圍正常組織所局限，常有一層纖維結(jié)締組織 包圍；b) 生長緩慢，呈膨脹性，對(duì)周圍組織不具侵襲破壞性, 不發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 惡性腫瘤(malignant tumor-Cancer)a） 細(xì)胞呈侵潤性生長，周圍無結(jié)締組織包圍；b） 生長速度快，侵襲和破壞周圍正常組織,向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 和播散;c) 形成繼發(fā)性腫瘤。區(qū)別點(diǎn)：侵潤與轉(zhuǎn)移肝癌并腹水第二節(jié) 腫瘤的發(fā)病因素第十章 腫瘤遺傳學(xué)一、環(huán)境因素物理因素：射線、機(jī)械刺激、熱刺激化學(xué)因素：無機(jī)物、有機(jī)物3. 生物因素：病毒、寄生蟲第十章 腫瘤遺傳學(xué)直接致癌物 烷化劑、亞硝酰胺類間接致癌物促 癌

4、 物 糖精多環(huán)芳烴類 烤制、熏制魚類亞硝胺類 油煎食品，酸菜二、遺傳因素家族聚集性癌家族：表現(xiàn)為顯性遺傳方式、腺癌較多、早發(fā)多發(fā)。家族性癌第十章 腫瘤遺傳學(xué)Lynch癌家族綜合征、 Li-Fraumeni綜合征遺傳性單基因遺傳：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤癌前病變：家族性遺傳性結(jié)腸息肉多基因遺傳：肺癌遺傳易患性：染色體不穩(wěn)定綜合征著色性干皮病第十章 腫瘤遺傳學(xué) 山西省陽泉市部分人口食管癌流行病學(xué)調(diào)查1/10人口調(diào)查，13萬人（228個(gè)食管癌家系及對(duì)照）。 結(jié)果：EC一級(jí)親屬發(fā)病率：3.89%；遺傳度52.6% EC二級(jí)親屬發(fā)病率：1.10%；遺傳度31.2% 對(duì)照一般人群： 0.60%。 結(jié)論：遺傳因素在陽

5、泉食管癌發(fā)病中起到非常重要的 作用。第十章 腫瘤遺傳學(xué)一、染色體脆性部位與腫瘤 脆性部位：染色體上的某一點(diǎn)在一定條件下，易于發(fā) 生變化而形成裂隙或斷裂。第十章 腫瘤遺傳學(xué)第三節(jié) 染色體異常與腫瘤罕見型脆性部位 5-嗅脫氧尿苷（10q25） 遠(yuǎn)霉素敏感脆性部位 （16q22 、17p12） 葉酸敏感的脆性部位第十章 腫瘤遺傳學(xué)普通型脆性部位 部位有71個(gè)脆性部位與惡性腫瘤的關(guān)系 罕見型脆性部位的表達(dá)為染色體重排的基礎(chǔ) 惡性淋巴瘤的脆性部位 12q13, t（12；14）（q13;q32) 普通型脆性部位為惡性腫瘤的癌基因的部位 Wilms瘤是del(11)(p13p14)第十章 腫瘤遺傳學(xué)二、染

6、色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤 染色體不穩(wěn)定：一些疾病或綜合征由于其DNA修復(fù) 缺陷而染色體不穩(wěn)定，易發(fā)生斷 裂或重排。 身體矮小，面部出現(xiàn)紅斑皮疹紅斑呈蝴蝶狀，致病基因BLM位于15q26.1。Bloom綜合征（BS)第十章 腫瘤遺傳學(xué)Fanconi貧血（FA) 常染色體隱性遺傳。全血細(xì)胞減少，白血病發(fā)生率高20倍。常伴發(fā)侏儒，小眼球，心、腎畸形等。一些FA患者在粘膜與皮膚交界處（口唇，肛門和陰唇）可發(fā)生鱗狀上皮癌。缺少核酸外切酶，非同源染色體之間常交聯(lián)、易位。致病基因定位于20q13。第十章 腫瘤遺傳學(xué) 常染色體隱性遺傳病，1歲起進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)。4-6歲時(shí)，眼、面部、頸部，尤其是眼結(jié)膜可出現(xiàn)瘤

7、樣毛細(xì)血管擴(kuò)張。常伴發(fā)白血病，特別是T淋巴細(xì)胞白血病和乳腺癌。染色體自發(fā)斷裂率增高。14q12為斷裂熱點(diǎn)，所以形成的淋巴細(xì)胞白血病常有14q+的易位。毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥（AT)著色性干皮?。╔P)第十章 腫瘤遺傳學(xué) 常染色體隱性遺傳病。皮膚對(duì)紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准?xì)胞癌或鱗狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)移。缺少核酸酶， DNA的切除修復(fù)系統(tǒng)有缺陷，不能切除紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體，因而導(dǎo)致突變率增高。1. 腫瘤染色體數(shù)目異常2. 腫瘤染色體結(jié)構(gòu)異常 標(biāo)記染色體：結(jié)構(gòu)異常的染色體。 第十章 腫瘤遺傳學(xué)三、染色體異常與腫瘤慢性粒細(xì)胞白血

8、?。–ML） Ph染色體 t（9；22）（q34；q11） 第十章 腫瘤遺傳學(xué)第十章 腫瘤遺傳學(xué)Burkitt淋巴瘤 t（8；14）（q24；q32）第十章 腫瘤遺傳學(xué) 雙微體（DM） 擴(kuò)增的DNA脫離染色體、分散、成雙的染色質(zhì)小體 腫瘤細(xì)胞中基因擴(kuò)增的主要細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)記第十章 腫瘤遺傳學(xué)第十章 腫瘤遺傳學(xué) 同一腫瘤的每個(gè)細(xì)胞具有共同的染色體特點(diǎn) 經(jīng)分裂、增殖而成的克隆 同一突變細(xì)胞 但由于各種因素影響，克隆癌細(xì)胞核型有不同變化。 克隆演化（clone evolution) 主導(dǎo)克隆 - 干系(stem line)-眾數(shù)(modal number) 非主導(dǎo)克隆 - 旁系(side line)第

9、十章 腫瘤遺傳學(xué)一、發(fā)現(xiàn) 1910年Rous將雞肉瘤無細(xì)胞提取液注射到雞身上，發(fā)現(xiàn)雞產(chǎn)生了肉瘤。其后人們發(fā)現(xiàn)其中含有Rous肉瘤病毒（RSV）。1969年Heubner提出病毒基因致癌假說。病毒中可以引起腫瘤發(fā)生的基因稱為病毒癌基因。第十章 腫瘤遺傳學(xué)第四節(jié) 癌基因 1970年 Baltimore 和Temin發(fā)現(xiàn)致癌的RNA病毒中存在反轉(zhuǎn)錄酶,提出原病毒假說,認(rèn)為RNA病毒通過逆轉(zhuǎn)錄和正向轉(zhuǎn)錄以及與宿主細(xì)胞DNA發(fā)生交換或重組,能形成腫瘤。第十章 腫瘤遺傳學(xué) 1976年Bishop證明正常細(xì)胞中存在與v-oncogene同源序列細(xì)胞癌基因c-oncogeng或原癌基因。第十章 腫瘤遺傳學(xué)癌基

10、因：能在體外引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因癌基因可以分為兩類： 病毒癌基因（v-onc），分為DNA病毒癌基因和RNA病毒癌基因。Rous病毒的癌基因命名為v-src，為RNA病毒癌基因。 細(xì)胞癌基因（c-onc），又稱為原癌基因。在正常的細(xì)胞中原癌基因具有正常的生理功能。 病毒癌基因與細(xì)胞癌基因的關(guān)系： v-onc起源于c-onc。c-onc數(shù)目多v-onc，并且兩者存在同源序列。v-onc序列為病毒的無功能片段。突變型v-onc在宿主體內(nèi)可通過易位形成野生型癌基因，引起腫瘤。第十章 腫瘤遺傳學(xué)第十章 腫瘤遺傳學(xué)癌基因的功能和分類 1 生長因子： sis 、PDGF 2 生長因子受體：

11、erbB1，EGFR 3 信號(hào)傳遞因子：src、Ras 4 核轉(zhuǎn)錄因子：Raf（細(xì)胞質(zhì)） myc， fos， jun等。 5 細(xì)胞周期素、CDK網(wǎng)絡(luò)成分和激酶抑制子第十章 腫瘤遺傳學(xué)二、癌基因的激活第十章 腫瘤遺傳學(xué)1. 基因擴(kuò)增第十章 腫瘤遺傳學(xué)2. 基因突變第十章 腫瘤遺傳學(xué)3. 基因重排第十章 腫瘤遺傳學(xué)第十章 腫瘤遺傳學(xué)啟動(dòng)子插入 鳥類白細(xì)胞增生病毒（ALV）無病毒癌基因，但其啟動(dòng)子強(qiáng)大，可導(dǎo)致癌基因過度表達(dá)。癌基因相互作用第十章 腫瘤遺傳學(xué)一、抑癌基因（tumor suppressing gene）發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞雜交第十章 腫瘤遺傳學(xué)第五節(jié) 抑癌基因Harris（1971年）和Klein

12、等20年前實(shí)驗(yàn) 鼠正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞 喪失成瘤性 鼠 雜種細(xì)胞（表型正常） 形成腫瘤 鼠 出現(xiàn)逆分化（腫瘤表型）繼續(xù)培養(yǎng)2. 染色體分析 Rb基因的最小重疊區(qū)分析（13q14）第十章 腫瘤遺傳學(xué)二、種類第十章 腫瘤遺傳學(xué)三、 作用機(jī)制 雜合性丟失（loss of heterozygosity， LOH）第十章 腫瘤遺傳學(xué)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 （RB） 遺傳性 非遺傳性（散發(fā)型） AD遺傳 散發(fā) 家族史 無 雙側(cè) 單側(cè)(約90%） 早發(fā) 晚發(fā) 2025% 7580% 第十章 腫瘤遺傳學(xué) 1971年，Knudson 以研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生為基礎(chǔ)，提出二次打擊假說。第十章 腫瘤遺傳學(xué)第七章 腫瘤遺傳學(xué)-第四節(jié) 抑癌基因 Rb Gene Rb Gene 突變 Cyclin（ CDK，CKI） 磷酸化 pRb蛋白 pRb蛋白 （ 激活） 去磷酸化 （失活） pRb降解 病毒蛋白 EIA/SV40T E2F MDM2Gene擴(kuò)增，Gene產(chǎn)物抑制pRb 調(diào)節(jié) G1期 癌基因變化 DNA損傷