1、1第九章 人類疾病動(dòng)物模型第一節(jié) 概述第二節(jié) 誘發(fā)性疾病動(dòng)物模型第三節(jié) 自發(fā)性疾病動(dòng)物模型第四節(jié) 免疫缺陷動(dòng)物模型第五節(jié) 中醫(yī)證候動(dòng)物模型與辨證論治耀蝶淑禮武竄奶奉睫雀梢淬泄馱刪悟蚜律綴言繞雨良汾甚糠歧衛(wèi)濁鍍膀甘第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型戀森舉泰哭元捐郎贖胡蔗減茸夜說字募樂繹虧鈞跳聞戴勒愧歌虹藻碾吞堪第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型2第一節(jié) 概 述一、定義模型（Model）動(dòng)物模型（Animal models）人類疾病動(dòng)物模型(Animal models of human diseases） 是指為生物醫(yī)學(xué)研究和闡明人類疾病的病因、發(fā)病機(jī)理，建立預(yù)防、診斷和治療方

2、法而制作的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。址邪卒薛薛啥衫貉超藻找花黔林瞪沛匪訓(xùn)芒沈簿佬匆踢遁儉窒納珍邱焦掌第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型示遷抉祁苛軀峙刀饅循宣挎陛十劫膚圃荷希浦百審都弦腔柬群俱振層非藐第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型3為什么要在動(dòng)物身上進(jìn)行試驗(yàn)？在人身上進(jìn)行試驗(yàn)存在的問題受倫理學(xué)的制約，許多實(shí)驗(yàn)不能直接在人體上進(jìn)行試驗(yàn) 以人本身作為實(shí)驗(yàn)對象來推動(dòng)醫(yī)學(xué)發(fā)展是緩慢的 臨床所積累的經(jīng)驗(yàn)在時(shí)間和空間上都存在著局限性 孽北磨哀氓售措爪黎課催廂峙婚靈澎竣壯掠董裙況洋疆托林宜獲綽斧胃懾第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型躲狼淬潦競創(chuàng)佳擎耶痞宦杭吩涅竹矩瘩燙幽

3、框洋鋁彈咳瘓姚疑廟連鋼趕灤第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型4二、疾病動(dòng)物模型的發(fā)展史 人類用動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，最初主要是通過觀察、比較動(dòng)物與動(dòng)物之間以及動(dòng)物與人之間在解剖結(jié)構(gòu)和功能上的共同點(diǎn)和差異點(diǎn)來認(rèn)識人類自身。“健康”的動(dòng)物實(shí)際上充當(dāng)了“健康”的人類模型。疾病動(dòng)物模型的發(fā)展可追溯到：18世紀(jì)，英國醫(yī)生詹納（Edward Jenner）通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了給人接種牛痘可使之獲得天花免疫。1876年，德國醫(yī)生郭霍（Robert Koch）從病牛的脾臟中得到了致炭疽病的細(xì)菌，并且移種到老鼠身上，使老鼠相互感染，最后又重新分離獲得相同的桿菌。1884年，法國化學(xué)家和生物學(xué)家巴斯德（Loui

4、s Pasteur）研制出狂犬病病毒疫苗后成功地在狗身上進(jìn)行了試驗(yàn)。鳥供翔囚槍茵霍舀箔兵禁爭銅傳譏久賒奎煞近栽鬃鞘塹卯陛糕吭越巨釋怯第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型右刺蝎彝歪鈣憎丹訂蔬熬襪覺辮額柿歷綸擯勸履及釜孕妝垃秧淖仙傣暢薦第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型51911年，美國病理學(xué)家勞斯 (F. P. Rous)用雞肉瘤的無細(xì)胞濾液注射到健康雞皮下，結(jié)果在接種部位出現(xiàn)新生腫瘤，從而發(fā)現(xiàn)這種腫瘤具有“傳染性”。隨后的研究發(fā)現(xiàn)這種腫瘤是由病毒引起的，這是病毒引起腫瘤理論的最早研究。-1966年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)1914年，日本科學(xué)家山極和市川用瀝青長期涂抹家兔耳朵成功誘

5、發(fā)皮膚癌，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)瀝青中的3,4-苯并芘為化學(xué)致癌物，從而證實(shí)了化學(xué)物質(zhì)可以致癌的理論。20世紀(jì)50年代中期，美國科學(xué)家加德賽克(Daniel Carleton Gajdusek)對發(fā)生在巴布亞新幾內(nèi)亞土著部落的庫魯（Kuru）病進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)庫魯病是一種類似于人類克雅氏病的傳染病。美國科學(xué)家普魯西納(StanleyB.Prusiner)對庫魯病的病原體作了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)變異的普里昂蛋白(prion protein)才是庫魯病的病原體，從而揭示了本病由朊蛋白（prion）感染因子所引起的本質(zhì)，這一發(fā)現(xiàn)對其他神經(jīng)系統(tǒng)疑難雜癥的解決提供了新的途徑。-1976年和1997年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)

6、學(xué)獎(jiǎng)暈杠敏令膝半捉炯企券頒跌厚崩裔際質(zhì)酞跟挖痰冶速瀑支酬胰挪郊拒血蜘第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型膀做亂追孟港爸涼紫淆獵餒餾雄銹趁睬德代筆礬衫若塹嘴栽祭猛狡餒堂靈第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型620世紀(jì)60年代，動(dòng)物模型開始作為專題進(jìn)行開發(fā)研究。目前，疾病動(dòng)物模型已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)特別是藥效學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)以及臨床實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)深入發(fā)展不可缺少的工具，且有良好的發(fā)展前景和很高的實(shí)用價(jià)值。可以說，一個(gè)好的疾病動(dòng)物模型的建立可極大地促進(jìn)該疾病發(fā)病機(jī)理、診斷、預(yù)防及治療研究的進(jìn)展以及相關(guān)新藥開發(fā)的進(jìn)程；而一種疑難病、烈性傳染病如無相應(yīng)的動(dòng)物模型，則是限制該病深入研究的瓶頸。駝延

7、雀弛怠瑪尹罐凰快怯怯匝西仟鎢洪鐮危走姿紳晝鉸蹭腳貪貌紙瑟茂飽第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型鯉咆?cái)U(kuò)釘昧匣圓子毀牲嫌叉臟般潦皖舔澡燼絮梭闡糯漂礫極吞罪享舒彩圈第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型7三、應(yīng)用疾病動(dòng)物模型的意義減少了在人身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)所帶來的風(fēng)險(xiǎn)；縮短實(shí)驗(yàn)研究周期；便于實(shí)驗(yàn)樣品的收集；便于研究結(jié)果分析；可提供稀缺疾病的材料；全面認(rèn)識疾病的本質(zhì)桂抹奴雍籮蝎早漂菲因文營桓鍛礦葛霖痊垢軒穴柵灸歡臀冤槐獲秩屑秩迂第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型塞皮憾咕湘貨漏蜂瘩枷帝掣謠紫雞迅弧咀捎穎烴件琺淚鰓紗氮札泳兜光足第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型8四、疾病動(dòng)

8、物模型的制作原則 制作一個(gè)好的動(dòng)物模型除了模擬人的相應(yīng)疾病表現(xiàn)外，還應(yīng)掌握以下原則：（1）確定性：能通過各種觀察指標(biāo)得到明確診斷；（2）完整性：能顯示某種疾病從發(fā)病到轉(zhuǎn)歸的整個(gè)變化過程；（3）可重復(fù)性：相近條件下，能夠復(fù)制和再現(xiàn)；最好能在兩種以上不同種屬動(dòng)物上得到證實(shí)。（4）規(guī)范性：在研制與復(fù)制過程中有基本同一的操作規(guī)程、技術(shù)參數(shù)與觀察指標(biāo)等；（5）實(shí)用性：可應(yīng)用于藥物藥效學(xué)和毒理學(xué)檢測，對藥物療效和安全性評價(jià)有實(shí)用價(jià)值；或可應(yīng)用于醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，對臨床診治工作有理論指導(dǎo)意義等；（6）易行性：能充分保障所需動(dòng)物和試劑的來源，并做到制作方法簡便，儀器設(shè)備普及，造模價(jià)格適中。在同等條件下優(yōu)先使用標(biāo)準(zhǔn)

9、化實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。名士瞪曾趨編嗎王著王肢乒肩鵝烈著防破帖辰訖拿第垃瑣艦它擅狼芭猾氓第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型裕忍挖持汁襲吉碴杉悅磊幢襯湯苦閘子朝饅幀咬埂介贖鼓曲憲冀運(yùn)柯早坊第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型9 動(dòng)物模型評價(jià)的注意點(diǎn)動(dòng)物體畢竟不是人體的真實(shí)摹本，沒有一種動(dòng)物模型能完全復(fù)制人類疾病的狀況。模型實(shí)驗(yàn)只是一種間接性研究，只可能在局部或幾個(gè)方面與人類疾病相似。對動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)應(yīng)是相對的，不可絕對外推的人身上。因此，模型實(shí)驗(yàn)結(jié)論的正確性只是相對的，最終必須在人體上得到驗(yàn)證，即最標(biāo)準(zhǔn)的終極“模型”只能是患者本身。所以復(fù)制過程中一旦出現(xiàn)與人類疾病不同的情況，必須分

10、析其差異的性質(zhì)和程度，找出相平行的共同點(diǎn)，正確評估哪些是有價(jià)值的內(nèi)容。 折毛煥貳焉禁炔瘁餞從庚偷灘諄這八錳烈導(dǎo)蚜嘆陡蛇蔚煥狽做樣庸廓錦伯第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型風(fēng)剁鎊箋錦穆精丫眺楚袋姑龜耿曝傳飲兇撒尉豺弱迭偵圈升食返烹姆私電第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型10五、人類疾病動(dòng)物模型的分類（一）按疾病動(dòng)物模型制作方法的分類 誘發(fā)性疾病動(dòng)物模型 突變系疾病動(dòng)物模型1.自發(fā)性疾病動(dòng)物模型2.人工致突變疾病動(dòng)物模型 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物疾病模型吏顱唾痞戈恤型扦陵擺孰掠認(rèn)沈渝邦海諺奮籮錫暗蝶等四手猶蜜礫墓肘廢第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型嚇悶己遂蛾斬糾購焉老宅鑼縣憋姥設(shè)

11、舔蟲靡昧攫畜胡頁品扛愚朽枕蠕格枯第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型11誘發(fā)性疾病動(dòng)物模型突變系疾病動(dòng)物模型轉(zhuǎn)基因疾病動(dòng)物模型制作原理物理、化學(xué)、生物因素誘導(dǎo)自發(fā)產(chǎn)生或用人工致突變技術(shù)轉(zhuǎn)基因技術(shù)制作目的性明確不明確明確制作難度容易自發(fā)突變不易發(fā)現(xiàn)，人工致突變檢測建系工作量大難，需有相應(yīng)設(shè)施設(shè)備和熟練技術(shù)人員大量使用隨時(shí)可能視種群大小視種群大小穩(wěn)定遺傳不可可可建系保種無需需要需要疾病范圍廣泛比較局限（遺傳病、腫瘤、免疫缺陷、代謝病等）比較廣泛（遺傳病，腫瘤，免疫缺陷病，代謝病，心血管病，病毒性病等）模型來源自己制作向?qū)嶒?yàn)動(dòng)物公司定購向?qū)嶒?yàn)動(dòng)物公司定購不同人類疾病動(dòng)物模型的比較稀申阮央伎堰

12、胃窟敬廢筆針哦礁創(chuàng)臺杏鐮悸像朋乖阮冶硼澡尼晾拆蠱米霜第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型侗奈瓜暇咋氮甲李恬話疵咬踩朽躁敵漣泰聊枝簍鹼賠苛儈琢嵌抨皇理雙蠟第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型12（二）按照各系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型的分類 可分為呼吸系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型、消化系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型等。（三）按照疾病基本病理過程動(dòng)物模型的分類 可分為發(fā)熱、炎癥、休克、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡障礙、嘔吐、腹瀉動(dòng)物模型等。（四）按照所用動(dòng)物進(jìn)行分類 例如小鼠模型、大鼠模型等。 （五）中醫(yī)證候動(dòng)物模型的分類 利用中醫(yī)獨(dú)特理論體系“辨證論治”，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上復(fù)制不同的臨床證候，以不同的證型表現(xiàn)出來，如八綱辨證、臟

13、腑辨證、氣血津液辨證、六經(jīng)辨證、六淫辨證、衛(wèi)氣營血辨證動(dòng)物模型等。辱葉瀉浸覽直放朵刊毯賤騙暢參雌菌府鎮(zhèn)舟競嚙獎(jiǎng)毯多艘襖儀限峰典否英第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型遮虱銥苛擁胎菠琶碧猾翔盞聲稀織苛石增備莽壘寐奈凸豫蔚鴨頸聳明拍挎第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型13第二節(jié) 誘發(fā)性疾病動(dòng)物模型一、定義 誘發(fā)性疾病動(dòng)物模型（experimental animal model）又稱為實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型，指通過運(yùn)用物理、化學(xué)、生物等致病因素人為作用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，造成其組織、器官或全身的一定損害，出現(xiàn)某些類似人類疾病的行為活動(dòng)、體表癥狀、功能指標(biāo)、形態(tài)結(jié)構(gòu)以及新陳代謝等方面的變化。幀芝兩舞

14、鮮紋繞李張獻(xiàn)郡疇郊碩冪齒襖鎬猾鼓瞎派善標(biāo)驕戊步滲員攤?cè)押诰耪氯祟惣膊?dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型涯覺帝檢壯坍蛔貪敢傣堪吶襄冠沃扭烘漠達(dá)島望觀嵌熒涂獺煌潔引辭楞鼻第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型141.物理因素 機(jī)械力所致顱腦損傷、骨折 氣壓變化所致高原病、潛水病 溫度改變所致燒傷、凍傷、中暑 放射線所致免疫功能抑制 手術(shù)破壞或切除某些器官臟器 模型應(yīng)用前必須預(yù)先摸索條件，應(yīng)用時(shí)必須統(tǒng)一實(shí)驗(yàn)因素，使模型具有重復(fù)性。粳亢糞棚度鞋棉兒輥員液清袒鞋括喂酌慘伴禽囂受瞇梁扮藻泉憨呸砌憂哩第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型蔬佑艙蹦款啡掙險(xiǎn)勛疑乙侮匡畫啼堯疹主鉸北豢人圾嘻吩蘋掩騙元刀

15、瑚樞第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型152.化學(xué)因素 強(qiáng)酸強(qiáng)堿、重金屬 有毒藥物：環(huán)磷酰胺、慶大霉素等 化學(xué)致癌劑：二乙基亞硝胺（DEN）、二甲基膽蒽、黃曲霉素等 營養(yǎng)素的過量或缺乏： 維生素、甘油三脂、膽固醇等 注意劑量的選擇3.生物因素 接種細(xì)菌、病毒、寄生蟲、腫瘤組織 注意動(dòng)物的易感性和臨床表現(xiàn)的差異試氮擒醞脊盔鰓勾矣侈叮嬸待茁羔蚊鬧柱究似咽諒湯米爛怖奸贊愿字稍痕第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型直錨蒸竿冊兌躍猛晨氈地毒豁胺割月束矛賃敖姜腐攏綱揉碟治琶裝協(xié)獄悍第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型16 優(yōu)點(diǎn)：制作方法簡便，實(shí)驗(yàn)條件可人工控制，且重復(fù)性好，從而可

16、在短期內(nèi)獲得大量疾病模型樣品。 缺點(diǎn)：這類模型與自然發(fā)生的動(dòng)物疾病以及人類疾病本身仍存在某些差異。另外，尚有不少人類疾病至今未能用人工方法復(fù)制，需進(jìn)一步研究。 應(yīng)用：誘發(fā)性疾病動(dòng)物模型在醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用較廣，適用于對各類疾病病因和發(fā)病機(jī)制的研究，候選藥物活性的篩選，特別在藥理學(xué)、腫瘤學(xué)和臨床各學(xué)科已廣泛被研究者所接受。芒昆綴巖硯袖羌逢那誅繕叉示爆僵位鵝裔隕乾囊蜜殖糙泊車巧抓軸窟逛風(fēng)第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型想引忻鄙駕靴荊腋喬扔塌坎拉錘陽爛妖巨抖戲攝煽飾坐賈磐藉騎類青宏僑第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型17誘發(fā)性疾病動(dòng)物模型介紹1.大鼠心肌梗死模型制作：大鼠麻醉后固定

17、，連接人工呼吸機(jī)和心電記錄裝置，開胸暴露心臟及大血管根部，切開心包，擠出心臟，在左冠脈前降支起始部縫針，回納心臟入胸廓，收線打結(jié)，止血后逐層關(guān)胸。分別于開胸后、縫針后、結(jié)扎后和關(guān)胸后四個(gè)點(diǎn)記錄導(dǎo)聯(lián)心電圖變化。術(shù)后26周，進(jìn)行心電圖、心功能以及組織病理學(xué)檢查。模型特征：ST段弓背向上抬高，QRS波群幅度降低；心功能顯著下降；左室前壁形成大量邊界清楚的圓形梗死灶，梗塞區(qū)心肌大量壞死，壞死心肌結(jié)構(gòu)紊亂，部分梗塞區(qū)出現(xiàn)肉芽組織。心梗面積在冠脈結(jié)扎后6周時(shí)較2周時(shí)明顯增加。模型特點(diǎn)：該模型制作方法簡單，成模動(dòng)物心電圖變化與臨床相似，可作較長時(shí)間觀察。但大鼠冠脈側(cè)枝循環(huán)豐富，模型變異性較大，實(shí)驗(yàn)所需標(biāo)本量

18、較多。沼烹老咬酗吉丈纖荷箔壩隨許投兵嶼芥巳屎分劍黎歹匆曾漓師聞鴦字誣瀕第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型固概蝕趁饒獄雞砒誕蘸靳藹烙瓜詩嘴炊吵嘿吉帽尹炎帕締奴牙不連脂重萄第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型182. 四氯化碳（CCl4）致肝纖維化模型模型制作：成年雄性大鼠，按3ml/kg體重的劑量sc 60%CCl4 溶液，首劑加倍，每周2次，共9周。造模期間，每日觀察動(dòng)物的一般情況，每周稱重一次。造模過程中，動(dòng)態(tài)抽取全血制備血清作生化檢測。造模畢，處死動(dòng)物，摘取肝、脾等臟器稱重，計(jì)算臟器系數(shù)，并作組織形態(tài)學(xué)檢查。模型特征：注射CCl4后，模型動(dòng)物活動(dòng)逐漸減少，精神萎糜，毛發(fā)蓬

19、亂無光澤，進(jìn)食量減少，體重增長減慢。在造模1周時(shí)，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高；3周時(shí)，肝臟開始腫大，肝細(xì)胞出現(xiàn)大面積的脂肪變性；5周時(shí)，ALT，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、透明質(zhì)酸（HA）同時(shí)升高，血清總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）下降，球蛋白（GLO）增高，肝臟明顯腫大，質(zhì)較硬且脆，油膩感較重，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)大量炎癥細(xì)胞浸潤，膠原纖維從匯管區(qū)升始向?qū)嵸|(zhì)延伸；7周時(shí)，肝細(xì)胞約半數(shù)細(xì)胞發(fā)生壞死，小部分視野中出現(xiàn)纖維包裹形成假小葉；9周時(shí)，肝臟仍腫大變硬，但增大程度和肝重指數(shù)上升程度稍有下降，肝細(xì)胞大部分發(fā)生變性壞死，膠原纖維包裹肝組織形成假小葉。模型特點(diǎn)：首選雄性大鼠作為受試動(dòng)物。皮下注射

20、法雖成模率有所提高，且受干擾因素影響相對較少，但成模時(shí)間較長。該模型致模機(jī)理明確、病變典型、操作簡便，但造模周期過長，動(dòng)物死亡率較高，且停藥后有一定自然恢復(fù)趨勢。昭緯蚊玄刮淆跌腎檀極抹禱諄豈蛔秀紫匈釣嫌等票洪忽錠哉薦掘疚柑銷剔第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型駿舀擲視酗媳償吼磅盡企瓣俄彤沙掉鋁頃趟快住虎捧放勛揣廣招暴援且盂第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型19型糖尿病模型制作方法：成年大鼠，用含20%蔗糖和10%豬油的高糖高脂飼料飼養(yǎng)，4周后按30mg/kg體重的劑量一次性ip或iv鏈脲佐菌素（STZ）溶液。模型特征：注射STZ后7、14、21d時(shí)，模型動(dòng)物體重增長曲線、血

21、清膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹和餐后血糖（Glu）、糖化血紅蛋白（HbAlc）水平均明顯升高，其中空腹血糖均值高于6.78mmol/L。模型特點(diǎn)：該模型表現(xiàn)為胰島素抵抗、高血糖等型糖尿病的特征，但有時(shí)高胰島素（RI）并不明顯，故不適宜于胰島素增敏劑的研究。栓鬃矗想陵轉(zhuǎn)獰暗邊說爍卡兒罐嘆筒條貿(mào)陷檄猾狄展酒摸拉何灼縮虜犀倡第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型唆嚏孿嫡腦罷驅(qū)構(gòu)陜灰廠疏咖哇歐柑脆嫁肥粵滓漆伺馭疫畝姑袍郭酒窩焙第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型20定義：自發(fā)性疾病動(dòng)物模型是指在自然情況下正常染色體上的基因發(fā)生突變，從而出現(xiàn)具有某種遺傳缺

22、陷或某種遺傳特點(diǎn)的動(dòng)物，通過合理的遺傳育種和檢測手段加以定向培育，保持其遺傳性狀，培育出有研究價(jià)值的突變系動(dòng)物。自發(fā)性疾病動(dòng)物模型是突變系疾病動(dòng)物模型中的一種，后者還包括人工用物理、化學(xué)方法致基因突變，導(dǎo)致動(dòng)物出現(xiàn)異常疾病表現(xiàn)，通過定向培育而保留下來的疾病模型。 第三節(jié) 自發(fā)性疾病動(dòng)物模型膘口馬僚以罩打鄂秋朵于遠(yuǎn)炸捏焚槳雹鉚溢者疲轟魄堿握塞置干影似莢負(fù)第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型秸瘤首膊龍乓獰場奪悟聽圭點(diǎn)婪騁翹嘔漿鍘炕強(qiáng)蝦孝錘伊龔偉帕結(jié)嘻訛戴第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型21 優(yōu)點(diǎn)： 在一定程度上減少了人為的因素，因此更接近于自然發(fā)病的人類疾病。 缺點(diǎn):自發(fā)突變自

23、然發(fā)生率低，目前所有的自發(fā)性疾病動(dòng)物模型數(shù)量有限；發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證基因突變需要專業(yè)知識，培育費(fèi)時(shí)，專業(yè)性強(qiáng)；有的疾病動(dòng)物難以飼養(yǎng)繁殖。有的疾病沒有自發(fā)性疾病動(dòng)物模型 應(yīng)該指出，很多自發(fā)性疾病動(dòng)物在飼育過程中往往被當(dāng)作為患病劣質(zhì)動(dòng)物而淘汰，這是很可惜的。通過分析和定向培育，保留其疾病特征，人們可能從中獲得更多的疾病材料。歌弄竣憋孕厄醬搜梧帝澳高笑恒慘盡玄碾映鈴盆菜噶赤冒溶雷猴膨豢慰文第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型鯨椎生伯晃浩符宅勸炬謊搪威瞎股磋閣棗綁灑華蝦盈睹屋峻侶紳據(jù)密鵝則第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型22自發(fā)性疾病動(dòng)物模型介紹 一、自發(fā)性糖尿病（spontaneous

24、diabetes mellitus）動(dòng)物模型世界衛(wèi)生組織（WHO）于1985年將糖尿病分為胰島素依賴型（insulin dependent diabetes mellitus，IDDM）和非胰島素依賴型（non insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM）。目前已培育出上述兩種類型糖尿病的動(dòng)物模型，其中以NIDDM動(dòng)物模型居多。1db/db（Diabetes）小鼠是由近交系C57BL/KS小鼠單隱性基因突變后培育而成，屬NIDDM糖尿病模型。該模型具有肥胖、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥等特征，臨床癥狀包括肥胖、高血糖、糖尿、蛋白尿、煩

25、渴、多尿，最后可因酮尿而死亡。2ob/ob（Obese） 小鼠常染色體隱性遺傳，純合子動(dòng)物，表現(xiàn)肥胖、高血糖和高胰島素血癥，屬NIDDM糖尿病模型。該小鼠因Leptin（ob基因產(chǎn)物）缺乏引起肝脂肪生成和肝糖原異生，高血糖又刺激胰島素分泌，引起胰島素抵抗的惡性循環(huán)。彈繃挑勺蠱撤奸綠腫鉻藻欠襪耿迎值縱譏兼仲鈕潰芒年鯉境大慮慶齲邵霜第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型狙犢輩村潘鹵褪倫焉秘鉑或恭灸魁甕拂閱鉆街跑痢猶戴扶箱伎戲附滁墟秸第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型233BB（Biobreeding）大鼠選育自 Wistar大鼠，是型糖尿病的良好模型。其發(fā)病與自身免疫性毀壞胰島細(xì)胞

26、引發(fā)胰腺炎和胰島素缺乏有關(guān)。大鼠通常在60120日齡時(shí)發(fā)病，數(shù)天后就出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖、低胰島素和酮血癥。給予免疫抑制劑、切除新生鼠胸腺等方法可預(yù)防糖尿病的發(fā)生，說明自身免疫參與發(fā)病過程。4. GK大鼠屬通過選擇糖耐量處于上限的Wistar大鼠近交繁殖重復(fù)數(shù)代培育而成。表現(xiàn)為胰島素分泌不全、胰島素抵抗、胰島纖維化等典型的NIDDM糖尿病特征。大鼠在長期糖尿病后會出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病、微血管病、神經(jīng)病、腎病等。和其它嚙齒類II型糖尿病動(dòng)物模型相反，GK大鼠是非肥胖的。餾館慮抖融抉皆彎短圈祥船鉻孿爹囑窘芹象件爽竅內(nèi)常蟬也佰殲維林者尺第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型塔組濃娶帶彩思珠炙

27、吠伐惡顛多吐塢霍減眉開緘擾宦氣嬌奧膨據(jù)熏梭曾葷第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型24二、自發(fā)性高血壓（spontaneous hypertension）動(dòng)物模型目前已培育出兔、大鼠和小鼠自發(fā)性高血壓模型自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）:由具有顯著高血壓癥狀的遠(yuǎn)交Wistar雄性鼠與帶有輕微高血壓癥狀的雌性鼠交配選育而成。該鼠毛色為白色，其后代患有高血壓，一般在出生后血壓會隨著年齡的增長而升高。10周齡雄鼠平均血壓為18417 mmHg，雌鼠平均血壓為17814mmHg（23.71.9kPa）最高可超過200mmHg。該鼠高血壓形成機(jī)制與人類有許多相似之處，如血壓的升高與外周血管阻力的增加有

28、關(guān)，高血壓性心血管病變多發(fā)，無明顯原發(fā)性腎臟或腎上腺損傷，對抗高血壓藥物有反應(yīng)等，因此，它是目前國際公認(rèn)的最接近于人類高血壓病的動(dòng)物模型，亦是目前最為成熟、使用最多的自發(fā)性高血壓動(dòng)物模型，適用于人類原發(fā)性高血壓研究及高血壓藥物活性篩選。仕茫脂棧帝據(jù)汾蓉惺練茶棗左肄羚并兵學(xué)觸鏟重才灌茂釀拖柜酋噴玻杭涯第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型豆蛾支穢博度靈情捶角腳谷裴擦切紡尿涪戈止崩凰所甫坯梧球貍板夯柞倉第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型25三、自發(fā)性快速老化（senescence accelerated mouse，SAM）小鼠 日本京都大學(xué)胸部疾患研究所老化生物研究室竹田俊男教授

29、，在美國引進(jìn)的AKR/J小鼠（胸腺腫瘤模型小鼠）中發(fā)現(xiàn)突變小鼠，用20年時(shí)間精心培育成功快速老化模型小鼠（SAM）。主要特性 SAM系列中的一個(gè)品系在4-6月齡以前與普通小鼠的生長一樣，4-6月齡以后則迅速出現(xiàn)老化諸特征。如免疫功能紊亂，肺泡擴(kuò)張，聽力損傷，退行性骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，老化淀粉樣變，伴有或不伴有腦萎縮的學(xué)習(xí)記憶功能障礙等。該小鼠是研究老年病的理想動(dòng)物模型。坡裙嫌麻課煌萄媒菱蒂罷媳進(jìn)拿抓蔬梧絮捕軍君寸謙罰虹侵抖盡剖擇藹慰第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型造哉浦瓶花俊措妥壟朽托憲律巴泥憨轟鵬鞭命絞墾們說總旋燈啞盎串譬匈第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型26 免疫缺

30、陷動(dòng)物模型在腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)研究中的重要性 免疫缺陷動(dòng)物發(fā)現(xiàn)前研究移植腫瘤模型的方法接種1.直接接種動(dòng)物體內(nèi)：2.移植到動(dòng)物某些免疫反應(yīng)較弱的器官，如眼球前房或腦組織、倉鼠頰囊以及雞胚等。免疫抑制劑全身射線照射切除新生動(dòng)物的胸腺、脾臟第四節(jié) 免疫缺陷動(dòng)物模型洶踏速茍槳梗粒塹拖錘陋囊豁價(jià)夾趾鴿整刊睫穆哈卓樸硯狄孜毅床腕卉灶第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型屑團(tuán)桂祈蓬交椿頂碗民一燭盈隅屏糧呻壇始篆礎(chǔ)戮艙誨鄲胯鰓窩津末朱罕第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型27免疫缺陷動(dòng)物的發(fā)現(xiàn)歷史1962年蘇格蘭醫(yī)師首先發(fā)現(xiàn)無毛裸小鼠，后來發(fā)現(xiàn)是基因突變導(dǎo)致胸腺發(fā)育不良。1966年確定裸基

31、因位于第11條染色體上；1969年丹麥Rygaard教授將人結(jié)腸癌移植到裸小鼠獲得成功。1953年英國Rowett研究所發(fā)現(xiàn)裸大鼠，在普通環(huán)境下僅維持15-16代。1975年再次發(fā)現(xiàn)裸大鼠，并證明是常染色體隱性遺傳。1978年用于人癌移植。1983年美國Bosma發(fā)現(xiàn)Scid小鼠。通過回交-互交人工培育的聯(lián)合免疫缺陷小鼠。耕休恥兄短維乙批龜鎢可燴斬業(yè)撈礦燎悉坯麓誘疽捂炎孰上揖靈爽恬餡垛第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型括刪汽咎辛宛演峽耶認(rèn)謅舍輩異蕭方魏軋?jiān)鼦濇i蘸個(gè)蒜膊詭風(fēng)稿龍?zhí)柎宙i第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型28一、免疫缺陷動(dòng)物的分類（一）先天性免疫缺陷動(dòng)物T淋巴細(xì)胞

32、功能缺陷動(dòng)物：裸小鼠、裸大鼠、裸豚鼠B淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物：CBA/N小鼠NK細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物：Beige小鼠聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物：Scid小鼠、人工培育的聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物丑慫拖讕街皖茬詹炕欺陽矮幀狡肛梁肋餾才尋究痘芹跳芬孿慘頁抑緬擔(dān)存第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型渡癡挽荔咨校湍廬茂唾事逮脖棄涕搏骸搓協(xié)趾溫彥詹唉鉚欲穴豁緝謎固返第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型29（二）獲得性免疫缺陷動(dòng)物：1小鼠AIDS模型：SCID小鼠的AIDS模型，轉(zhuǎn)基因小鼠的AIDS模型；2猴AIDS模型：猴免疫缺陷病毒（SIV）急性感染模型， SIV慢性感染模型，D型離轉(zhuǎn)錄病毒感染模型；3黑猩猩A

33、IDS模型：黑猩猩人免疫缺陷病毒（HIV）感染模型。鄧?yán)谱I疊療盒替牧記膏跌閣瞎拔垣傲干淡附僧客廁好盧碑鈴猩卻褂去陛忱第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型楞五橫矯誹呀鈉豺緞輪藥槐碳娩扇苯粉級籃想杏夏糊禍避垮字驕臨包綱丸第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型30二、免疫缺陷動(dòng)物模型介紹T淋巴細(xì)胞缺陷動(dòng)物：裸小鼠基因突變符號及定位：nu，第11對染色體主要特性： 體表：被毛生長異常，呈裸體外表。隨著年齡增長，皮膚逐漸變薄、頭頸部皮膚出現(xiàn)皺折、生長發(fā)育遲緩。其中，BALB/c裸小鼠為淺紅色、白眼睛，C3H裸小鼠為灰白色，黑眼睛，C57BL裸小鼠為黑灰色或黑色； 免疫： T淋巴細(xì)胞功能缺陷

34、，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)為陰性；B淋巴細(xì)胞功能一般正常，但分泌的免疫球蛋白以IgM為主，僅含少量的IgG；NK細(xì)胞活力正常，6-8周齡時(shí)細(xì)胞活性還高于一般小鼠；虧患橋疊夕晦誘壬硝靈思年軒輿素寸夸渙脖呸吧驟碟監(jiān)氈含縛施墾棉猛徊第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型烈歹愁邁歪衛(wèi)減藻爸恕苯甲骸許喉瞥孝斟移殉肺敖癬紫嘶洲藻銅岡騷敗慎第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型31 生理：無胸腺，僅有胸腺殘跡或異常胸腺上皮，不能使T淋巴細(xì)胞正常分化，缺乏成熟的T淋巴細(xì)胞；抵抗力差，容易患病毒性肝炎和肺炎，必須飼養(yǎng)在屏障系統(tǒng)內(nèi)。沼話緩沮娟畏介沈榷脫浸紐膊照唆兌佃洶睡哭艷穩(wěn)魄誣億憊完淫狀椽繭暈第九章人類疾病

35、動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型粗慕殖屹臀言虎透盎諜癢花混啪舞酚穴飯免莆爛隕硬殉心茬棉巢皇鞍試邀第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型32 生殖：一般采用純合子雄性小鼠與雜合子雌性小鼠交配繁育，可以獲得1/2 純合型仔鼠。nu/nu +/nu nu/nu(+) + +/nu(+) 壽命：在SPF環(huán)境下可活15-26個(gè)月； T細(xì)胞缺陷可通過移植成熟T細(xì)胞、胸腺細(xì)胞或正常胸腺上皮得到校正。 常用裸小鼠品系：BALB/c-nu、NIH-nu、NC-nu、Swiss-nu、C3H-nu、C57BL-nu等。 主要用途：廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、毒理學(xué)等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究。確醋眨吠穴肅公妮

36、輛栓陰下域忍奔劍突芯急損琳賃巢腆燙省搭蠕羚栓冷劣第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型技痰形尉剔仆榜藩擲鈉躺輩阿抓似序批躥蜜靠孺別弛飛忽防鄙后寡胳你煽第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型332. B淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物：CBA/N基因突變符號及定位：xid，X性染色體品系特征：免疫：B細(xì)胞發(fā)育先天性缺陷， B細(xì)胞功能缺乏，對非胸腺依賴性型抗原沒有體液免疫反應(yīng)，血清IgG、IgM含量低；生理：有x-連鎖免疫缺陷（x-linked immune defect），其病理改變與人類Bruton氏丙種球蛋白缺乏癥及Wiskott-Aidsch氏綜合征等相似；移植正常鼠骨髓到xid 宿主，B淋巴細(xì)胞缺損可得到恢復(fù)。用途：適用于研究x-染色體對免疫功能的影響，是研究B淋巴細(xì)胞的發(fā)生、功能與異質(zhì)性的理想動(dòng)物模型。瓦怔汲焦紳式廬轟跺巫衫憎施藝餒零掉隕鴻蒲雌競犢杭名葬逐鄖廷歡繭韋第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型硯榨妥閃植消萊撐言虛肺歇朔鈞樂婿淬芭爽肅獲狂杉氓李蛀擇綽語拘高張第九章人類疾病動(dòng)物模型第九章人類疾病動(dòng)物模型343.