1、齲的病因?qū)W理論 etiology of dental caries北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔病理研究室Department of Oral PathologyPeking University School of Stomatology什么是齲？齲是在以細(xì)菌為主的多因素作用下，牙齒無(wú)機(jī)物脫礦、有機(jī)物分解，導(dǎo)致牙硬組織發(fā)生慢性進(jìn)行性破壞的一種疾病人類(lèi)對(duì)齲的認(rèn)識(shí)過(guò)程蘇美爾人：牙痛是由于牙蟲(chóng)喝了牙齒內(nèi)的血并且咬食牙根引起的殷墟甲骨文：齒蟲(chóng)齲中華口腔科雜志 1956年第3期中醫(yī)的陰陽(yáng)五行學(xué)說(shuō)“陽(yáng)明熱盛”古希臘體液學(xué)說(shuō)“齲病是由于辛辣和腐蝕性液體的內(nèi)部作用發(fā)生”活體學(xué)說(shuō)（vital theory） （18世

2、紀(jì)末19世紀(jì)中葉）牙是人體的一部分，受到人體健康的影響齲病由牙齒內(nèi)部發(fā)生牙的壞疽依據(jù)：潛行性齲、牙的內(nèi)吸收治療：拔牙、清創(chuàng)、充填齲病因?qū)W研究開(kāi)始的背景19世紀(jì)后半葉開(kāi)始，西方國(guó)家飲食結(jié)構(gòu)變化患齲率第二次工業(yè)革命：科學(xué)技術(shù)發(fā)展顯微鏡、化學(xué)、細(xì)菌學(xué).齲的病因?qū)W研究：大量的觀察和實(shí)驗(yàn)，很多的理論和學(xué)說(shuō)齲的病因?qū)W說(shuō)內(nèi)因論(endogenous theories)齲是由于牙內(nèi)部的變化造成的體液學(xué)說(shuō)、活體學(xué)說(shuō)、糖原學(xué)說(shuō)、結(jié)構(gòu)論.釉質(zhì)、牙本質(zhì)是與機(jī)體有聯(lián)系的生活組織機(jī)體內(nèi)在的一些因素與齲的發(fā)生有關(guān)外因論(exogenous theories)齲的發(fā)生是由于外界因素的刺激造成的蟲(chóng)牙學(xué)說(shuō)、寄生腐敗學(xué)說(shuō)、酸脫礦理

3、論、蛋白溶解理論.學(xué)習(xí)內(nèi)容化學(xué)細(xì)菌學(xué)說(shuō)現(xiàn)代齲病病因?qū)W的基礎(chǔ)其它學(xué)說(shuō)蛋白溶解學(xué)說(shuō)蛋白溶解螯合學(xué)說(shuō)三聯(lián)因素論及四聯(lián)因素論齲病病因的現(xiàn)代學(xué)說(shuō)化學(xué)細(xì)菌學(xué)說(shuō)chemico-bacterial theoryMiller之前的相關(guān)研究及理論化學(xué)學(xué)說(shuō)（chemical theory）Parmly(1819) ：一種未知的化學(xué)物質(zhì)致齲，齲開(kāi)始于釉質(zhì)表面Robertson(1835)體外實(shí)驗(yàn)：不同濃度的無(wú)機(jī)酸釉質(zhì)和牙本質(zhì)的破壞在口腔環(huán)境中，齲是由于牙周?chē)纳锓肿影l(fā)酵產(chǎn)酸所致最先提出了酸的作用，但未涉及到微生物的作用寄生腐敗學(xué)說(shuō)（parasitic or septic theory）Leeuwenhoek (16

4、23-1723)：制作齲齒刮片并提出齲與微生物有關(guān)1843年Erdl：從牙面附著的膜（可能是牙菌斑）內(nèi)發(fā)現(xiàn)了絲狀微生物1847年Ficinus：在齲齒標(biāo)本中觀察到了絲狀微生物齲的發(fā)生是由于微生物入侵并分解釉護(hù)膜和釉柱內(nèi)物質(zhì)微生物的毒性和對(duì)組織的破壞性影響牙被微生物所生成的化學(xué)物質(zhì)所破壞化學(xué)細(xì)菌學(xué)說(shuō)的萌芽1867年，法國(guó)醫(yī)生Emil Magitot體外實(shí)驗(yàn)：牙稀酸液糖發(fā)酵的混合物與齲類(lèi)似的人工病變1867年，德國(guó)醫(yī)生Leber和Rottenstein在齲壞牙本質(zhì)小管里發(fā)現(xiàn)了頰纖毛菌齲由酸和特異性細(xì)菌的寄生造成1881年，Underwood和Miles在齲壞牙本質(zhì)切片上觀察到了微球菌、橢圓形和圓形

5、細(xì)菌齲的發(fā)生必須有細(xì)菌存在，細(xì)菌產(chǎn)生的酸造成牙硬組織中石灰鹽的丟失Willoughby D Miller(1853-1907)美國(guó)人，在柏林大學(xué)工作著名微生物學(xué)家Koch的學(xué)生首次將酸脫礦的理論和細(xì)菌學(xué)說(shuō)結(jié)合起來(lái)對(duì)齲病的病因進(jìn)行了系統(tǒng)的研究1883年，發(fā)表實(shí)驗(yàn)結(jié)果1889年，出版了1本教科書(shū)1890年，該書(shū)英譯本“The micro-organisms of the human mouth”出版現(xiàn)代齲病病因?qū)W的基礎(chǔ)化學(xué)細(xì)菌學(xué)說(shuō)(Chemico-bacterial theory) 化學(xué)寄生學(xué)說(shuō)(Chemico- Parasitic theory)酸原學(xué)說(shuō)(Acidogenic theory）Mi

6、ller在柏林大學(xué)的實(shí)驗(yàn)工作用石蕊試紙測(cè)試酸堿度，顯示在齲病變的深層有酸存在實(shí)驗(yàn)：離體牙面包糖煮沸后的唾液離體牙肉脂肪唾液離體牙面包糖唾液37牙脫礦在碳水化合物與唾液孵育后的混合物中，檢測(cè)出乳酸產(chǎn)物從唾液和齲損部位分離出30多種細(xì)菌多數(shù)是能發(fā)酵碳水化合物的產(chǎn)酸菌少數(shù)是能溶解蛋白質(zhì)的細(xì)菌在齲變的牙本質(zhì)中觀察到有多種微生物侵入Miller對(duì)齲發(fā)病機(jī)制的闡述口腔中的微生物酵解牙面的碳水化合物食物酸釉質(zhì)脫礦咀嚼力的機(jī)械作用釉質(zhì)完整性破壞微生物進(jìn)入牙本質(zhì)小管蛋白溶解酶牙本質(zhì)有機(jī)基質(zhì)溶解牙本質(zhì)崩解齲洞Miller對(duì)齲發(fā)病機(jī)制的闡述致齲細(xì)菌：?jiǎn)我痪N不能致齲，齲病與多種能產(chǎn)酸和使蛋白溶解的微生物有關(guān)致齲食物

7、：淀粉食物較可溶性糖的影響更大？齲破壞過(guò)程的兩個(gè)階段1905年，Miller酸使硬組織脫礦脫礦的有機(jī)物被細(xì)菌的蛋白酶所溶解釉質(zhì)內(nèi)只有脫礦過(guò)程，幾乎沒(méi)有有機(jī)物的溶解過(guò)程化學(xué)細(xì)菌學(xué)說(shuō)的中心思想齲病是由寄生于牙面的產(chǎn)酸細(xì)菌與口腔內(nèi)的碳水化合物作用產(chǎn)生酸，酸作用于牙，使牙中的無(wú)機(jī)物溶解而開(kāi)始的，而后蛋白水解酶將殘留的有機(jī)物溶解而使牙崩潰。化學(xué)細(xì)菌學(xué)說(shuō)的意義第一次闡明了口腔微生物、食物、酸與齲發(fā)生的關(guān)系總結(jié)了齲病過(guò)程的3項(xiàng)重要因素口腔微生物在產(chǎn)生酸和溶解蛋白方面的作用微生物發(fā)酵碳水化合物底物酸導(dǎo)致牙礦物質(zhì)溶解三聯(lián)因素論的基礎(chǔ)化學(xué)細(xì)菌學(xué)說(shuō)的局限性沒(méi)有闡明牙面微生物存在的形式局部齲損是如何形成的？齲病為何好

8、發(fā)于某些特異性部位？齲病為何能從平滑牙面開(kāi)始？停滯齲現(xiàn)象？未分離出特異性致齲菌牙、碳水化合物與唾液作混合培養(yǎng)認(rèn)為口腔內(nèi)產(chǎn)酸和溶解蛋白質(zhì)的細(xì)菌都可造成齲損齲病由非特異性細(xì)菌引起化學(xué)細(xì)菌學(xué)說(shuō)的完善過(guò)程1897年，Williams：在釉質(zhì)表面觀察到了牙菌斑使細(xì)菌產(chǎn)生的酸局限在一定區(qū)域抵抗唾液的稀釋作用和中和作用1908年，G.V.Black：滯留區(qū)（stagnant site）利于細(xì)菌定居或粘附，躲避外界的清除1937年，F(xiàn)osdick：細(xì)菌對(duì)糖的發(fā)酵過(guò)程主要發(fā)生在牙菌斑內(nèi)1940年，Bunting：牙菌斑內(nèi)的糖類(lèi)發(fā)酵產(chǎn)酸達(dá)到一定量時(shí)，牙面脫礦而而致齲其他學(xué)說(shuō) 蛋白溶解學(xué)說(shuō)（proteolytic

9、theory）設(shè)想與釉質(zhì)有關(guān)的有機(jī)物或蛋白質(zhì)牙面覆蓋物和溝裂中釉板、釉梭、釉柱鞘等處細(xì)菌應(yīng)該首先攻擊這些物質(zhì)？Gottlieb(1944)、 Frisbie(1944) 、 Pincus(1949)主要依據(jù)來(lái)自對(duì)齲的組織形態(tài)學(xué)觀察齲的初期變化發(fā)生在有機(jī)物集中的部位表層完整的齲損下有細(xì)菌存在蛋白溶解學(xué)說(shuō)的中心思想齲首先發(fā)生在牙硬組織中有機(jī)物存在的部位牙面微生物產(chǎn)生的蛋白水解酶有機(jī)物分解打開(kāi)了細(xì)菌侵入的通道使礦物質(zhì)晶體暴露，被細(xì)菌產(chǎn)生的酸溶解與化學(xué)細(xì)菌學(xué)說(shuō)的分歧也承認(rèn)細(xì)菌產(chǎn)酸脫礦的理論誰(shuí)是齲變過(guò)程中的首發(fā)事件酸脫礦？蛋白溶解？蛋白溶解學(xué)說(shuō)的局限性缺乏實(shí)驗(yàn)依據(jù)，僅從形態(tài)學(xué)改變來(lái)推斷通過(guò)蛋白溶解作用使

10、釉質(zhì)組織喪失：不能證實(shí)齲是從釉板開(kāi)始的：不能證實(shí)實(shí)驗(yàn)：反對(duì)未脫礦的牙本質(zhì)蛋白水解酶膠原破壞酸牙本質(zhì)+蛋白水解酶膠原溶解無(wú)菌動(dòng)物+蛋白溶解性細(xì)菌齲無(wú)菌動(dòng)物+無(wú)蛋白溶解能力的鏈球菌齲XX蛋白溶解螯合學(xué)說(shuō)（proteolysis-chelation theory）螯合：絡(luò)合的一種特殊形式，金屬離子通過(guò)配位鍵與2個(gè)以上鍵合原子配位體結(jié)合，形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定絡(luò)合物，即螯合物口腔螯合劑：乳酸、枸櫞酸、氨基酸蛋白溶解螯合學(xué)說(shuō)的中心思想Schatz和Martin等（1955年）牙面細(xì)菌產(chǎn)生的蛋白酶分解釉質(zhì)有機(jī)成分，其產(chǎn)物在牙齒局部形成高濃度的螯合劑，與牙中的鈣螯合，形成可溶性的螯合物，造成了牙硬組織的脫礦溶解

11、。在中性和堿性環(huán)境中也可發(fā)生無(wú)機(jī)物溶解和有機(jī)物破壞同時(shí)發(fā)生蛋白溶解螯合學(xué)說(shuō)的局限性缺乏有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)12的釉質(zhì)有機(jī)物如何使占96以上的礦物質(zhì)溶解？能否檢測(cè)到引起病變的螯合劑和蛋白酶？Jenkins(1961) ：反對(duì)唾液牙齒糖類(lèi)牙硬組織溶解唾液牙齒 牙硬組織溶解菌斑和唾液中高濃度的鈣可消耗螯合劑螯合作用可能只在菌斑pH值回升到中性時(shí)起很小的作用X三聯(lián)及四聯(lián)因素學(xué)說(shuō)背景20世紀(jì)5060年代細(xì)菌在齲病發(fā)生中的作用（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）糖在齲病發(fā)生中的作用（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）牙菌斑研究：菌斑的性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和其中的物質(zhì)代謝活動(dòng)人工齲模型“三聯(lián)因素”學(xué)說(shuō)(three primary factors theory)Keyes

12、等，1954年齲是由菌斑內(nèi)的細(xì)菌、能發(fā)酵的碳水化合物、和宿主(身體素質(zhì)、牙的結(jié)構(gòu)等)三個(gè)主要因素相互作用產(chǎn)生的精制的食物或(和)蔗糖進(jìn)入口腔后，經(jīng)過(guò)細(xì)菌作用產(chǎn)生酸，酸在牙抗齲力降低時(shí)，可使牙脫礦而形成齲齲的三個(gè)基本要素B:bacteriaF:foodH:hostBFHcaries四聯(lián)因素學(xué)說(shuō)Newbrun，70年代致齲細(xì)菌細(xì)菌進(jìn)行代謝活動(dòng)和形成牙菌斑的物質(zhì)基礎(chǔ)糖類(lèi)細(xì)菌在牙面代謝和致病的生態(tài)環(huán)境牙菌斑，牙菌斑使細(xì)菌發(fā)酵糖產(chǎn)生的酸能在牙面達(dá)到一定的濃度(在臨界pH以下)并維持相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間易感的牙齒齲的四個(gè)基本要素B:bacteriaF:foodH:hostT:timeBFHTcaries細(xì)菌和菌斑

13、沒(méi)有細(xì)菌就沒(méi)有齲未萌牙不患齲埋伏牙、畸胎瘤中的牙硬組織不發(fā)生齲無(wú)菌飼養(yǎng)的動(dòng)物不患齲齲都是從外部（牙表面）開(kāi)始Miller（1889）：口腔細(xì)菌能在離體條件下使釉質(zhì)和牙本質(zhì)脫礦給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物服用青霉素可降低齲的發(fā)生率（1946）1954年Orland的誘齲實(shí)驗(yàn)：沒(méi)有細(xì)菌就沒(méi)有齲大鼠無(wú)菌環(huán)境無(wú)菌的高糖致齲飼料齲飼料中加入細(xì)菌齲1960年Keyes：齲是細(xì)菌感染性疾病，具可傳染性無(wú)齲動(dòng)物與患有活躍性齲的動(dòng)物相比，口腔中缺乏某些特殊微生物兩種動(dòng)物于同一鼠籠中喂養(yǎng)，這些特殊微生物可在動(dòng)物中傳播1961年，Keyes等：證實(shí)致齲菌的存在將齲損部位分離出來(lái)的某些細(xì)菌接種于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（鼠、猴等） 齲X致齲細(xì)菌(ca

14、riogenic bacteria)指粘附于牙面的具有致齲能力的細(xì)菌確定某一種細(xì)菌能否致齲在齲患者口腔中數(shù)量較無(wú)齲者多能造成動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)性齲具有利用蔗糖產(chǎn)酸的能力較強(qiáng)的耐酸性能合成細(xì)胞內(nèi)多糖和細(xì)胞外多糖在牙面上粘附的能力與齲發(fā)生關(guān)系密切的細(xì)菌變形鏈球菌、乳桿菌、放線菌、其它口腔鏈球菌、韋永氏菌、奈瑟氏菌等1961年，F(xiàn)itzgerald和Keyes等：某些鏈球菌株能致齲1983年之后：變形鏈球菌具有不同的血清型、遺傳型和生物型“變形鏈球菌屬”（Mutans Streptococci）變形鏈球菌(S. mutans)和遠(yuǎn)緣鏈球菌(S. sobrinus)與人類(lèi)齲病密切相關(guān)菌斑(bacterial

15、plaque)由細(xì)菌、唾液糖蛋白及細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)胞外多糖等基質(zhì)構(gòu)成的致密的薄膜狀物，附著于牙或牙齦的表面菌斑是細(xì)菌在牙面代謝和致病的生態(tài)環(huán)境，細(xì)菌在其中生長(zhǎng)、發(fā)育、繁殖和衰亡，進(jìn)行著復(fù)雜的代謝活動(dòng)菌斑為細(xì)菌的致齲作用提供了條件菌斑的形成過(guò)程獲得性膜或唾液薄膜 (acquired pellicle or salivary pellicle)形成唾液蛋白或糖蛋白吸附至牙面改變釉質(zhì)表面的理化性質(zhì)對(duì)釉質(zhì)有保護(hù)作用，也是菌斑形成的基礎(chǔ)細(xì)菌粘附和集聚細(xì)菌粘附于獲得性膜細(xì)菌之間的粘附作用菌斑增厚菌群調(diào)整及菌斑成熟最初：球菌調(diào)整和成熟后：厭氧的絲狀菌、桿狀菌增多菌斑的結(jié)構(gòu)體積的23是細(xì)菌，成熟菌斑可分為三層結(jié)構(gòu)

16、基底層獲得性膜菲薄不連續(xù)的電子致密層中間層近基底層的致密微生物層：320層細(xì)菌淺面的菌斑體部：菌斑的最大部分，多種微生物絲狀菌與牙面垂直呈柵欄狀，其間穿插大量球菌、短桿菌表層結(jié)構(gòu)松散：細(xì)菌、食物殘?jiān)?、上皮?xì)胞等“谷穗狀結(jié)構(gòu)”絲狀菌為主干，附著大量球菌BAcquiredPellicleE菌斑之間的差異菌斑的厚度、輪廓、結(jié)構(gòu)、微生物組成等可有很大的差異取決于菌斑所在部位的局部解剖結(jié)構(gòu)、口腔衛(wèi)生措施的頻率和所能涉及的范圍、飲食情況等等菌斑的這些特性與其能否致齲、導(dǎo)致什么樣的齲密切相關(guān)菌斑與齲的關(guān)系控制牙菌斑：可控制齲的發(fā)生大鼠（高糖飲食，牙面上大量菌斑）葡聚糖酶菌斑患齲率大鼠經(jīng)口腔給予抗生素菌斑患齲

17、率電鏡觀察菌斑下方的釉質(zhì)表面有許多由球菌產(chǎn)酸脫鈣而形成的凹痕齲在菌斑下方發(fā)生菌斑在齲病發(fā)生中的作用抵抗唾液的緩沖作用菌斑結(jié)構(gòu)致密，滲透性差（菌斑基質(zhì)細(xì)胞外多糖）細(xì)菌產(chǎn)生的酸在局部持續(xù)作用，達(dá)到使釉質(zhì)脫礦的臨界pH值有利于細(xì)菌的附著（細(xì)胞外多糖）細(xì)菌對(duì)牙面的附著細(xì)菌間的相互附著抵抗外界的機(jī)械清除力細(xì)菌長(zhǎng)期地在牙面的局部區(qū)域生長(zhǎng)、繁殖唾液 菌斑 釉質(zhì)F臨界pH值緩沖劑Ca2+Po43-Ca10(PO4)6(OH)2 中性Ca2+ PO43 Ca2+ PO43FCa10(PO4)6(OH)2 Ca10(PO4)6F2 糖 細(xì)菌酸性特異性菌斑假說(shuō)：菌斑中只有數(shù)種菌在發(fā)病中起作用，其它菌不參與針對(duì)性與不

18、足（如變型鏈球菌不是唯一致齲菌）非特異性菌斑假說(shuō)：各種微生物均發(fā)揮作用齲中可分離出某些菌，數(shù)量高，與齲的關(guān)系密切如變型鏈球菌生態(tài)菌斑假說(shuō)：環(huán)境因素使常駐菌群的平衡發(fā)生變化。糖菌斑低pH某些耐酸、產(chǎn)酸菌增殖代謝齲食物食物（糖）與齲的關(guān)系日常觀察考古學(xué)與人類(lèi)學(xué)研究：患齲率反映人群的飲食結(jié)構(gòu)（碳水化合物的含量）流行病學(xué)：蔗糖消耗量與患齲率相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：高糖飼料1950年，Kite：致齲飼料經(jīng)胃管喂給動(dòng)物，不發(fā)生齲糖是重要的致齲底物，其主要發(fā)揮局部作用食物在齲發(fā)生中的作用蔗糖等碳水化合物細(xì)菌的代謝底物細(xì)菌的營(yíng)養(yǎng)代謝產(chǎn)酸牙脫礦葡糖基轉(zhuǎn)移酶不溶性細(xì)胞外多糖菌斑基質(zhì)細(xì)胞內(nèi)多糖可溶性細(xì)胞外多糖儲(chǔ)存能源致齲性：?jiǎn)翁呛碗p糖（蔗糖最強(qiáng)，其次葡萄糖、麥芽糖、乳糖、果糖）多糖(淀粉、糊精)葡糖基轉(zhuǎn)移酶使蔗糖的雙糖鏈斷裂，產(chǎn)生易被細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)酸的單糖，并利用釋放的能量合成葡聚糖食物致齲必須通過(guò)牙菌斑這一特定的環(huán)境在成熟菌斑深層：無(wú)氧酵解，產(chǎn)生有機(jī)酸，且不易被唾液緩沖食物的化學(xué)組成：含糖量高的食物致齲性強(qiáng)食物的物理性狀：粗制或纖維性食物自潔作用；粘性食物在牙面上停留時(shí)間長(zhǎng)進(jìn)食時(shí)間及頻率宿主致齲菌蔗糖患齲率不是百分之百宿主的抗齲力主要是口腔局部的牙和唾液全身因素：通