1、1第六章 新藥的臨床研究與設(shè)計(jì)第1頁(yè)，共58頁(yè)。第一節(jié) 新藥的基本概念藥品：用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能并規(guī)定有適應(yīng)證或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等第2頁(yè)，共58頁(yè)。新藥：藥品注冊(cè)：為保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控，國(guó)家規(guī)定，凡在中華人民共和國(guó)境內(nèi)進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)、藥品生產(chǎn)或者進(jìn)口、進(jìn)行相關(guān)的藥品檢驗(yàn)的藥品，均必須進(jìn)行藥品注冊(cè)。藥品注冊(cè)是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定的程序，對(duì)擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)

2、評(píng)價(jià)，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過(guò)程。第3頁(yè)，共58頁(yè)。 藥品注冊(cè)申請(qǐng)包括新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)、進(jìn)口藥品申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)、再注冊(cè)申請(qǐng) 現(xiàn)代藥 傳統(tǒng)藥第4頁(yè)，共58頁(yè)。第二節(jié) 新藥研究的基本過(guò)程新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程及其臨床分期發(fā)現(xiàn)化合物上市后監(jiān)測(cè)批準(zhǔn)臨床前研究臨床研究審批過(guò)程實(shí)驗(yàn)藥理 臨床前藥理 臨床藥理第5頁(yè)，共58頁(yè)。第三節(jié) 臨床藥理學(xué)試驗(yàn)GCP 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 是國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門對(duì)藥品臨床試驗(yàn)提出的標(biāo)準(zhǔn)化要求，是國(guó)家為了保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全所制定的具有法律意義的文件。 藥物臨床試驗(yàn)包括臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)察、審核、記錄、分析、總結(jié)

3、和報(bào)告，GCP均做了明確的規(guī)定。第6頁(yè)，共58頁(yè)。7新藥臨床研究的概念和意義概念 指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄。目的 確定試驗(yàn)用新藥的有效性和安全性內(nèi)容 臨床試驗(yàn) 生物等效性試驗(yàn)應(yīng)遵循的原則 科學(xué)原則 倫理學(xué)原則 GCP和相關(guān)法規(guī) 專業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)原則Fr比較試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 第7頁(yè)，共58頁(yè)。8一、臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件充分的科學(xué)依據(jù)試驗(yàn)用藥品的準(zhǔn)備和提供試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的要求（設(shè)施設(shè)備、人員）第8頁(yè)，共58頁(yè)。9實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件獲得SFDA審批的新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)文件符合規(guī)范的藥檢報(bào)告內(nèi)容齊

4、備的研究者手冊(cè)具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)合格的研究人員規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床試驗(yàn)方案制定可操作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）研究者對(duì)試驗(yàn)藥物研究背景的了解研究者對(duì)SFDA批準(zhǔn)文件的審批結(jié)論的理解符合規(guī)范藥檢報(bào)告的要求第9頁(yè)，共58頁(yè)。10二、受試者權(quán)益的保障知情同意書 倫理委員會(huì) 第10頁(yè)，共58頁(yè)。11赫爾辛基宣言：醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉?duì)象自愿地申明同意，最好是書面的。如果醫(yī)師認(rèn)為有必要不征求病人同意，則在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)寫明其理由。美國(guó)：法律規(guī)定必須取得病人書面同意并知情。英國(guó)：醫(yī)學(xué)會(huì)建議，要取得病人同意，實(shí)際上由地方倫理委員會(huì)決定。法國(guó)：一般不要求取得同意，特別是癌癥。德國(guó)：每個(gè)試驗(yàn)都要經(jīng)過(guò)律師審查。

5、試驗(yàn)是否需要征得病人的同意第11頁(yè)，共58頁(yè)。12知情同意書 每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者須向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和危險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意，須以簽名和注明日期。語(yǔ)言要通俗，對(duì)于不良反應(yīng)要充分說(shuō)明。第12頁(yè)，共58頁(yè)。13倫理委員會(huì) 由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織。其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。 第13頁(yè)，共58頁(yè)。14 臨

6、床試驗(yàn)的基本步驟 臨床前研究 試驗(yàn)方案 病例報(bào)告表（CRF）制定 向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（ SDA ）申請(qǐng)、批準(zhǔn) 中心（醫(yī)院）、主要研究者、研究者 主要研究者（PI）會(huì)議 機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（ IRB ）通過(guò) 第14頁(yè)，共58頁(yè)。15臨床試驗(yàn)的基本步驟（續(xù)） （隨機(jī)安排表） 良好的組織和監(jiān)查工作（分藥、監(jiān)查） （數(shù)據(jù)管理計(jì)劃） 數(shù)據(jù)管理 （保證數(shù)據(jù)的正確完整） （統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃） 統(tǒng)計(jì)分析 （描述性統(tǒng)計(jì)，假設(shè)檢驗(yàn)） 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告 臨床試驗(yàn)報(bào)告 結(jié)果的申報(bào)和發(fā)表第15頁(yè)，共58頁(yè)。16臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的三要素 三、臨床試驗(yàn)方案實(shí)驗(yàn)效應(yīng)受試對(duì)象處理因素第16頁(yè)，共58頁(yè)。17臨床試驗(yàn)方案 由申辦者和研究者

7、共同討論制定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)專家尤為必要。必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期。GCP 規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容。第17頁(yè)，共58頁(yè)。181. 方案封面：題目、批準(zhǔn)文號(hào)、研究單位、申辦單位、 主要研究者、原始資料存放處、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)單位等。2.試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景；3. 申辦者的姓名、地址；試驗(yàn)場(chǎng)所；研究者的姓名， 資格和地址；4. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型；5. 受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)；6. 受試者例數(shù)的估算；7. 用藥方案；8. 檢測(cè)指標(biāo)；9. 試驗(yàn)用藥及對(duì)照藥的管理；10. 臨

8、床觀察、隨訪步驟及保證依從性措施；11. 中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；12. 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（1）第18頁(yè)，共58頁(yè)。1913. 受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)表及病例報(bào)告表的保存；14. 不良事件（adverse event，AE）的記錄要求；15. 試驗(yàn)用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評(píng)價(jià)緊急情況下破盲的規(guī)定；16. 統(tǒng)計(jì)計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；17. 數(shù)據(jù)管理和可溯源性的規(guī)定；18. 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；19. 試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；20. 臨床試驗(yàn)預(yù)期進(jìn)度和完成日期；21. 試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；22. 各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；23

9、. 參考文獻(xiàn)。新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（2）第19頁(yè)，共58頁(yè)。20新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn) 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范 方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性要素 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求 倫理設(shè)計(jì)原則 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理第20頁(yè)，共58頁(yè)。新藥的臨床試驗(yàn)分期新藥的臨床試驗(yàn)分為I、期I臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，提供給藥方案。II臨床試驗(yàn)是隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，確定劑量。期臨床試驗(yàn)是擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性。期臨床試驗(yàn)是新藥上市后監(jiān)測(cè)，在廣泛使用條件下觀察療效和不良反應(yīng)。 第21頁(yè)，共58

10、頁(yè)。 一、I期臨床試驗(yàn) 內(nèi)容：藥物耐受性試驗(yàn)與藥動(dòng)學(xué)研究。 目的：在健康志愿者中研究人體對(duì)藥物的耐受程度并通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為新藥期臨床試驗(yàn)提供安全有效的合理試驗(yàn)方案。 第22頁(yè)，共58頁(yè)。 I期臨床試驗(yàn)是新藥人體試驗(yàn)的起始階段。 (一)I期臨床試驗(yàn)研究計(jì)劃的制定 必須獲得臨床試驗(yàn)批文，新藥質(zhì)量檢驗(yàn)合格證明，審查全部臨床前研究資料，制定項(xiàng)目研究計(jì)劃。 (二)受試者簽署知情同意書 I期試驗(yàn)前，每名志愿受試者對(duì)所參加的試驗(yàn)在知道詳情的前提下應(yīng)簽署書面知情同意書，各種藥物的知情同意書中應(yīng)把該藥的具體情況包括藥效和不良反應(yīng)等列出。第23頁(yè)，共58頁(yè)。 耐受性

11、試驗(yàn)一般在健康志愿者中進(jìn)行。 (1)耐受性試驗(yàn)分組：從初試最小劑量到最大劑量之間分若干組，各試驗(yàn)組劑量由小到大逐組進(jìn)行，每組68人，不得在同一受試者中進(jìn)行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗(yàn)。 (2)確定最小初試劑量：初試劑量一般可用同類藥物臨床治療量的1/10開(kāi)始，LD50的1%或ED50的1/101/3，大動(dòng)物的最大耐受量的1/51/3 。 (3)確定最大試驗(yàn)劑量：最大劑量可采用同類藥臨床單次治療量。當(dāng)最大劑量組仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。當(dāng)劑量遞增列出現(xiàn)第一個(gè)輕微不良反應(yīng)時(shí)。雖未達(dá)到最大劑量，亦應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。 (三)耐受性試驗(yàn)第24頁(yè)，共58頁(yè)。1.受試人數(shù)：2030人2.分組：每種給藥途徑設(shè)一組，

12、根據(jù)需要設(shè)計(jì)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)或盲法試驗(yàn)。3.研究結(jié)果與數(shù)據(jù)處理：詳細(xì)說(shuō)明研究方法與計(jì)算公式受試者各項(xiàng)檢查觀察記錄表血、尿藥物濃度測(cè)定原始數(shù)據(jù)及結(jié)果藥動(dòng)學(xué)參數(shù)對(duì)期臨床試驗(yàn)給藥方案提出建議 （四）藥代動(dòng)力學(xué)研究第25頁(yè)，共58頁(yè)。 二、期臨床試驗(yàn) (一)期臨床試驗(yàn)的主要目的 確定試驗(yàn)藥品是否安全有效，與對(duì)照組比較有多大的治療價(jià)值，通過(guò)試驗(yàn)確定適應(yīng)證，找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每月給藥次數(shù)等，對(duì)本品有何不良反應(yīng)及危險(xiǎn)性作出評(píng)價(jià)并提供防治方法。 第26頁(yè)，共58頁(yè)。 1選擇臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位與主要研究者。 2必須獲得藥政管理當(dāng)局批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)文件。 3制定臨床試驗(yàn)方案。 4備齊試驗(yàn)藥品

13、，對(duì)照藥品，病例觀察表，隨機(jī)表，以及 試驗(yàn)所需的有關(guān)試劑等。臨床試驗(yàn)品需標(biāo)明批號(hào)、有效期，并提供該批號(hào)樣品經(jīng)藥檢權(quán)威部門檢驗(yàn)合格書。 5試驗(yàn)方案需獲本單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。 (二)期臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作第27頁(yè)，共58頁(yè)。 6按試驗(yàn)方案規(guī)定的適應(yīng)證選擇受試者，試驗(yàn)前向受試者介紹本項(xiàng)試驗(yàn)并獲得受試者書面或口頭知情同意書。 7熟悉試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的性能、藥理作用與毒副作用，復(fù)習(xí)有關(guān)研究資料。 8復(fù)習(xí)藥政部門對(duì)本類新藥臨床試驗(yàn)的要求及有關(guān)規(guī)定。 9檢查臨床試驗(yàn)中有效性與安全性各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)是否符合審評(píng)要求。 10對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制制定相應(yīng)措施并制訂臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)及準(zhǔn)備

14、受試者各項(xiàng)檢查、觀察與治療流程表。 第28頁(yè)，共58頁(yè)。 1負(fù)責(zé)單位的條件 2參加單位的條件 3參加新藥臨床試驗(yàn)的主要醫(yī)師應(yīng)經(jīng)過(guò)臨床藥理專業(yè)培訓(xùn) 4負(fù)責(zé)單位與參加單位均應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)制定相應(yīng)的質(zhì)量控制措施 5主辦單位在確保新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量中的職責(zé)與作用 (三)多中心臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制要點(diǎn)第29頁(yè)，共58頁(yè)。(四)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)符合“四性原則”，即：代表性是指受試對(duì)象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本的抽樣總體規(guī)律原則。重復(fù)性是指試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證。隨機(jī)性是試驗(yàn)中二組病人的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。合理性是指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既符合專業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。第30頁(yè)，

15、共58頁(yè)。 1對(duì)照試驗(yàn) 新藥臨床試驗(yàn)必須設(shè)對(duì)照組。對(duì)照試驗(yàn)是指比較二組病人的治療結(jié)果。一組用試驗(yàn)藥品，即研究中新藥，另一組用已知有效藥物，或稱為標(biāo)準(zhǔn)藥物作為陽(yáng)性對(duì)照，或用無(wú)藥理效應(yīng)的安慰劑作為陰性對(duì)照，兩組病人條件相似。 (五)期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)第31頁(yè)，共58頁(yè)。 (1)無(wú)效假設(shè)與二類誤差: 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的方法是先假設(shè)A與B兩藥的藥效之間并無(wú)差別，所有的差別都可能是非藥物因素所造成的機(jī)遇，可稱之為概率，這就是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的無(wú)效假設(shè)。 臨床試驗(yàn)中把可能存在的假陽(yáng)性誤差稱為I類誤差，用值表示。 臨床試驗(yàn)中的類誤差即為假陰性誤差，用值表示。 第32頁(yè)，共58頁(yè)。 (2)無(wú)對(duì)照試驗(yàn)與歷史性對(duì)照的問(wèn)題: 無(wú)對(duì)照

16、試驗(yàn)的問(wèn)題是無(wú)法排除藥物以外因素在臨床治療效果中所起的作用。由于試驗(yàn)是開(kāi)放的，無(wú)法排除醫(yī)生與病人的主觀偏因。因此，無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)的臨床有效率往往比隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)偏高。 (3)常用的對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)：包括平行對(duì)照試驗(yàn)與交叉對(duì)照試驗(yàn)。第33頁(yè)，共58頁(yè)。 2隨機(jī)化設(shè)計(jì) 對(duì)照試驗(yàn)中各組病例的分配必須實(shí)行隨機(jī)化。隨機(jī)分組的目的是使試驗(yàn)對(duì)象被均勻地分配到各試驗(yàn)組去，不受試驗(yàn)者主觀意志或客觀條件的影響，排除分配誤差。 3盲法試驗(yàn) 在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，普遍采用盲法試驗(yàn)，目的為排除試驗(yàn)者與受試者主觀偏因?qū)υ囼?yàn)結(jié)果的影響。 第34頁(yè)，共58頁(yè)。 4安慰劑 安慰劑是指沒(méi)有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等，用來(lái)作為臨床對(duì)照

17、試驗(yàn)中的陰性對(duì)照。并非所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都必須用安慰劑對(duì)照，很多情況下都選用標(biāo)準(zhǔn)藥物作陽(yáng)性對(duì)照。但有些作用微弱的藥物為了準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其有效性應(yīng)設(shè)立安慰劑對(duì)照。 5病例選擇與淘汰標(biāo)準(zhǔn) 臨床試驗(yàn)前，應(yīng)規(guī)定病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)在試驗(yàn)過(guò)程中不得任意取舍病例。第35頁(yè)，共58頁(yè)。6藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 我國(guó)臨床療效評(píng)價(jià)一般采用四級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈或臨床緩解、顯效、進(jìn)步或好轉(zhuǎn)、失敗或無(wú)效。以痊愈+顯效或臨床緩解+顯效計(jì)算有效率()。7病人的依從性 臨床試驗(yàn)中，病人的依從性最重要的一點(diǎn)是按規(guī)定服藥。實(shí)踐證明，受試者雖然同意參加試驗(yàn)，要真正做到“依從”并不容易。8臨床試驗(yàn)的病例數(shù)估計(jì) (1)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估計(jì)病例數(shù) (2

18、)按專業(yè)要求估計(jì)病例數(shù) (3)按照新藥審批要求完成病例數(shù) 第36頁(yè)，共58頁(yè)。 9不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)包括臨床反應(yīng)與化驗(yàn)異常。不良反應(yīng)常分為A、B兩型，也有分為A、B、C三型的。A型反應(yīng)是由藥物過(guò)強(qiáng)的藥理作用或由于與其他藥物出現(xiàn)相互作用所引起。臨床試驗(yàn)中觀察、檢查和評(píng)價(jià)的主要是A型反應(yīng)。B型反應(yīng)又稱為特異反應(yīng)，可危及生命且不能預(yù)測(cè)，一旦發(fā)生，需立即向主辦單位與藥政管理部門報(bào)告。C型反應(yīng)常以疾病形式出現(xiàn)，在新藥試驗(yàn)中不易被察覺(jué)，常通過(guò)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)。 七級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定反應(yīng)與藥物之間的關(guān)系：有關(guān)，很可能有關(guān)，可能有關(guān)，不大可能有關(guān)，可能無(wú)關(guān)，無(wú)關(guān)及無(wú)法評(píng)價(jià)。 五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定反應(yīng)與藥物之間的

19、關(guān)系：有關(guān)，很可能有關(guān)，可能有關(guān)，可能無(wú)關(guān)，無(wú)關(guān)。 第37頁(yè)，共58頁(yè)。 10原始記錄與臨床資料的統(tǒng)計(jì)處理 臨床試驗(yàn)的原始記錄包括病歷、觀察表、臨床化驗(yàn)及各種功能檢查結(jié)果，以及各種特殊檢測(cè)結(jié)果如血藥濃度測(cè)定結(jié)果等(包括數(shù)據(jù)處理的原始記錄)。事先應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)的原始記錄和數(shù)據(jù)處理規(guī)定具體要求，爭(zhēng)取做到電腦儲(chǔ)存與分析來(lái)自臨床和實(shí)驗(yàn)室的資料。 臨床研究資料有計(jì)數(shù)資料與計(jì)量資料兩類。 第38頁(yè)，共58頁(yè)。 三、期臨床試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn)是擴(kuò)大的臨床試驗(yàn) 目的：進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥有效性和安全性。 我國(guó)現(xiàn)行新藥審批辦法規(guī)定：在完成100對(duì)病例的期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)，進(jìn)一步完成300例的期臨床試驗(yàn)；試驗(yàn)單位不少于3個(gè)；試

20、驗(yàn)設(shè)計(jì)原則及要求一般應(yīng)與期臨床試驗(yàn)一致，但并非必須用盲法。 第39頁(yè)，共58頁(yè)。 四、期臨床試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn)：即上市后臨床試驗(yàn)，又稱上市后監(jiān)察。 期臨床試驗(yàn)可包括以下內(nèi)容： (1)擴(kuò)大臨床試驗(yàn) (2)特殊對(duì)象的臨床試驗(yàn) (3)補(bǔ)充臨床試驗(yàn) (4)不良反應(yīng)考察 第40頁(yè)，共58頁(yè)。41新藥臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告隨機(jī)入組實(shí)際病例數(shù)和實(shí)際完成的病例數(shù)；有效性評(píng)價(jià)；安全性評(píng)價(jià)；多中心試驗(yàn)時(shí)，各中心間差異情況應(yīng)予分析；綜合分析與結(jié)論。第41頁(yè)，共58頁(yè)。42謝謝！第42頁(yè)，共58頁(yè)。43醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范(1) 診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立(2) 制定入選、排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)(3) 給藥方案的確立第43

21、頁(yè)，共58頁(yè)。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確立原則采用國(guó)際、國(guó)內(nèi)普遍推行的診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；權(quán)威機(jī)構(gòu)頒布、全國(guó)性專業(yè)學(xué)會(huì)和權(quán)威著作標(biāo)準(zhǔn)；注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)、先進(jìn)、可行，并注明來(lái)源。臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化指標(biāo)量化的意義、原則有意義的指標(biāo)量化主觀指標(biāo)量化記分量化指標(biāo)采集的規(guī)范化 制定療效的主要評(píng)定指標(biāo) 選擇反應(yīng)適應(yīng)征的特異性癥狀、體征的指標(biāo)；不應(yīng)選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的臨床、癥狀體征來(lái)作為主要效應(yīng)指標(biāo)。第44頁(yè)，共58頁(yè)。45 (2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)入選標(biāo)準(zhǔn)臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)征的診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊疾病說(shuō)明要求病

22、程和病情輕重程度的選擇排除標(biāo)準(zhǔn)具有特異性及合理性疾?。夯加性囼?yàn)藥物適應(yīng)征以外的疾病對(duì)試驗(yàn)藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群剔除標(biāo)準(zhǔn)：事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從治療或評(píng)價(jià)的角度考慮，并說(shuō)明理由。剔除的受試者隨訪觀察措施及隨訪時(shí)間也應(yīng)描述。脫落標(biāo)準(zhǔn)：所有填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者，無(wú)論何時(shí)何因退出臨床研究，只要沒(méi)有完成方案所規(guī)定的觀察項(xiàng)目，則為脫落病例。第45頁(yè)，共58頁(yè)。46劑量與療程試驗(yàn)藥物劑量的選擇，對(duì)照藥物劑量的選擇療程的規(guī)定合并用藥的規(guī)定從試驗(yàn)的科學(xué)性與安全性角度考慮允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥(3)給藥方案的確立第46頁(yè)，共58頁(yè)。47臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科

23、學(xué)性和可靠性(1) 實(shí)行隨機(jī)分組(2) 合理設(shè)置對(duì)照(3) 重視盲法設(shè)計(jì)第47頁(yè)，共58頁(yè)。48(1)實(shí)行隨機(jī)分組目的：為了保證試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡性。 隨機(jī)分組方法單純隨機(jī)（擲幣法、隨機(jī)數(shù)字表法）區(qū)組隨機(jī)（區(qū)組隨機(jī)表）分層分段均衡隨機(jī)第48頁(yè)，共58頁(yè)。49(2)合理設(shè)置對(duì)照對(duì)照的目的：比較新藥與對(duì)照治療結(jié)果的差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照的意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗(yàn)藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。對(duì)照組的類型 安慰劑對(duì)照 空白對(duì)照 劑量對(duì)照 陽(yáng)性藥物對(duì)照 可以是一個(gè)對(duì)照組或多個(gè)對(duì)照組對(duì)照方式平行對(duì)照交叉對(duì)照第49頁(yè)，共58

24、頁(yè)。50對(duì)照藥的選擇陽(yáng)性對(duì)照藥 臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種。選擇特定的適應(yīng)證和對(duì)這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。陰性對(duì)照藥（安慰劑）某些疾病無(wú)有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗(yàn)藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。第50頁(yè)，共58頁(yè)。51安慰劑安慰劑效應(yīng) 安慰劑的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% 安慰劑的不良反應(yīng) 劑量效應(yīng)相關(guān)性 安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用 排除非藥物因素的作用，降低假陽(yáng)性 監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)中，測(cè)試方法的靈敏度、可靠性 排除精神作用在治療中的作用 排除疾病本身的自發(fā)變化第51頁(yè)，共58頁(yè)。52使用安慰劑對(duì)照的注意事項(xiàng)應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。試驗(yàn)