1、ALK通路治療大看點：新秀崛起史美祺江蘇省腫瘤醫(yī)院每年新確診75,000例以上病人7ALK+NSCLC概述ALK+ NSCLC多見于下列病人：非鱗癌2,8從不吸煙或曾吸煙者2,8年輕2,8女性2無EGFR 或 KRAS突變 2,8ALK+可見于約5%的晚期NSCLC15臨床特征并不能預(yù)測病人是否為 ALK+ NSCLC，需做ALK檢測證實9,10 肺癌組織學(xué)分型 6 1. Dearden, et al. Ann Oncol 2013; 2. Gridelli, et al. Cancer Treat Rev 20143. Hallberg, et al. Nat Rev Cancer 2013

2、; 4. Rikova, et al. Cell 2007 5. Soda, et al. Nature 2007; 6. American Cancer Society 2013 7. Torre, et al. CA Cancer J Clin 2015; 8. Perez, et al. Lung Cancer 2014 9. Lindeman, et al. J Thorac Oncol 2013; 10. Leighl, et al. J Clin Oncol 2014 短短幾年：ALK通路的研究和藥物快速發(fā)展1.1.Dearden, et al. Ann Oncol 2013; 2

3、. Gridelli, et al. Cancer Treat Rev 20143. Hallberg, et al. Nat Rev Cancer 2013; 4. Rikova, et al. Cell 2007 5. Soda, et al. Nature 2007; 6. American Cancer Society 2013 7. Torre, et al. CA Cancer J Clin 2015; 8. Perez, et al. Lung CancerALK+可見于約5%左右的晚期NSCLC病人每年新確診75,000以上例患者*ALCL, anaplastic large

4、cell lymphoma,間變性大細胞性淋巴瘤*ORR 87% vs 46 %PFS 11.1m vs 6.8m一線治療III期 PROFILE 1029(N = 207）ALK抑制劑：晚期ALK+ NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療(PROFILE 1007, PROFILE 1014 & PROFILE 1029) ORR 66.0% vs 20%PFS 7.7m vs 3.0m2線 or 3線III期 PROFILE 1007 (N = 173）ORR 74 % vs 45%PFS 10.9m vs 7.0m一線治療III期 PROFILE 1014(N = 343）1. Shaw AT, et a

5、l. N Engl J Med. 2013;368:2385-2394, 2. Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014;371:2167-21773. Lu, et al. ASCO 2016二代、三代ALK抑制劑Lorlatinib4N=54Design/AssessmentPhase IIInvestigatorPS 2 Brain Mets72%Previous RxORR50%CNS ORR31 %N=32mPFS11.4（3.4-16.6）二代ALK抑制劑三代ALK抑制劑1.Kim,Lancet Oncol,2016. 2.Ou, JCO, 201

6、63. Kim, ASCO 2016, #9007 4.Solomon BJ, 2016 ASCO#90091、一代克唑替尼耐藥后,無論二代還是三代均顯示了很好的療效； 2、對腦轉(zhuǎn)移患者的療效也有不同程度的改善；3、一線治療的地位值得期待克唑替尼治療ALK+ NSCLC：安全性特征Solomon, et al. N Engl J Med 2014; Shaw, et al. ASCO 2016; Lu, et al. ASCO 2016; Nokihara, et al. ASCO 2016PROFILE 1007(n=172)PROFILE 1014(n=171)PROFILE 1029(n

7、=104)AE, %所有級別3/4級所有級別3/4級所有級別3/4級視力異常620711560腹瀉620612590惡心611561嘔吐521462530便秘482432轉(zhuǎn)氨酶升高381636146912AE導(dǎo)致劑量中斷14治療中止61218克唑替尼治療ALK+ NSCLC：轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度高，治療中止率高克唑替尼治療ALK+NSCLC：中位PFS不到1年，CNS進展發(fā)生率高CNS 進展發(fā)生率46%克唑替尼 42%Ceritinib17%AlectinibSolomon, et al. N Engl J Med 2014PFS（月）10.9月7.0月克唑替尼含鉑化療克唑替尼一線治療

8、后通常在1年內(nèi)出現(xiàn)疾病進展克唑替尼治療后CNS進展的發(fā)生率高一代ALK抑制劑一線治療小結(jié)：奠定ALK+ NSCLC一線治療標(biāo)準(zhǔn)，但依然存在瓶頸：較高的CNS進展率較嚴(yán)重的副作用中位PFS不足1年ALK+ NSCLC一線治療瓶頸能否突破？Alectinib：高效、高選擇性ALK抑制劑口服、小分子ALK抑制劑 Sakamoto, et al. Cancer Cell 2011Kinoshita, et al. Bio Med Chem 2012; Kodama, et al. Mol Cancer Ther 2014; Gadgeel, et al. Lancet Oncol 2014CH3H3C

9、NNCOOCH3NNALK高特異性： IC501.9nM（療效、副作用？）AlectinibIC50：半抑制濃度；Ctrough：血漿谷濃度ALKKDRSRCINSREGFR2ABLIGF1RPDFGRMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCRaf-1AKT1PKC1AuroraAJAK1CDK2PKC2ROS1RETIC50 (nM)10,0001,000100101克唑替尼METROS1ALKKDRSRCINSRFGFR2ABLIGF1RPDFGRMETRONEGFRHER2KITCDK1PKAMEK1PKCRaf-1AKT1PKC1AuroraAJAK1CDK2PK

10、C2ROS1RETIC50 (nM)AKT2AKT310,0001,000100101AlectinibCSF中Alectinib濃度（nmol/L）血漿未結(jié)合型Alectinib（nmol/L）CSF中外推Ctrough：2.69nmol/L 全身未結(jié)合型 Ctrough：3.12nmol/LCNS中Alectinib高濃度（腦轉(zhuǎn)移控制？）未接受ALK抑制劑治療的ALK+NSCLCTamura, et al. CMSTO 2014; Ohe, et al. ASCO 2015 Gadgeel, et al. Lancet Oncol 2014 日本AF-001JP II期結(jié)果03050100

11、CRPRSDNE較基線變化 （%）北美AF-002JG I期結(jié)果ORR 55% （包括所有劑量組）克唑替尼經(jīng)治ALK+NSCLC30 20100102030405060708090100300mg460mg600mg760mg900mg較基線變化 （%）n=42Alectinib治療ALK+NSCLC的I期、II期結(jié)果Alectinib（300mg BID）（n=46）PFS概率時間（月）0636241230181.00.80.60.40.20ORR 93.5%中位 PFS 未達到，估計29個月Alectinib一線治療ALK+NSCLC III期研究J-ALEX：研究設(shè)計數(shù)據(jù)截止：2015.

12、12.3根據(jù)IDMC推薦的第2次中期分析結(jié)果，進行本次分析。Nokihara, et al. ASCO 2016, abstract 9008.IIIB/IV期NSCLCIHC、FISH或RT-PCR檢測ALK+未化療過或僅接受過1線化療ECOG PS 02(n=207)Alectinib 300mg PO BID每28天為1周期 (n=103)克唑替尼 250mg PO BID每28天為1周期 (n=104)PDPD次要終點OSORR藥代動力學(xué)主要終點PFS（IRF評估）IRF:獨立評審機構(gòu)QoLCNS PFS安全性21J-ALEX研究：IRF評估PFS（ITT人群）NR = 未達到，預(yù)估2

13、9個月Alectinib (n=103)克唑替尼 (n=104) HR=0.34 (0.170.71)p20.329AF-001JP(n=46)90PROFILE 1014 (n=172)PROFILE 1029 (n=104)J-ALEX* (n=104)J-ALEX* (n=103)克唑替尼Alectinib百分比74%88%78.9%91.6%93.5%AF-001JP(n=46)J-ALEX研究：各亞組PFS一致獲益Kim Y, et al. 2016 WCLC Abstract MA07.03.HR95% CI*0.340.21-0.540.330.20-0.531.410.08-2

14、3.570.300.17-0.560.390.18-0.830.490.18-1.300.310.18-0.520.280.06-1.190.340.21-0.560.500.28-0.890.180.08-0.420.080.01-0.610.390.23-0.640.300.18-0.500.800.22-2.900.310.17-0.570.350.16-0.77N1031012663724791291564714899676241事件252411510619322187124214169N10410226737267810946143297594106341事件585713523134

15、55533325164252637210/1201術(shù)后復(fù)發(fā)IIIB/IV7575從不過去/目前吸煙是否IHC和FISHRT-PCR女男全組ECOG PS既往化療次數(shù)臨床分期年齡吸煙狀態(tài)基線腦轉(zhuǎn)移ALK檢測方法性別亞組Alectinib(N=103)克唑替尼(N=104)0.010.1110100Alectinib更佳克唑替尼更佳*未分層Kim Y, et al. 2016 WCLC Abstract MA07.03.10080604020001369121518212427無出現(xiàn)率 (%)時間 (月)Alectinib克唑替尼10080604020001369121518212427無進展率

16、(%)時間 (月)Alectinib克唑替尼至腦轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)時間(基線無腦轉(zhuǎn)移患者)至腦轉(zhuǎn)移灶進展時間(基線有腦轉(zhuǎn)移患者)Alectinib(N=89)克唑替尼(N=75)事件, n (%)3 (3.4%)11 (14.7%)中位, 月 95%CI- -,- 15.7,-P0.0019HR 95% CI0.17 0.05,0.60Alectinib(N=14)克唑替尼(N=29)事件, n (%)1 (7.1%)10 (34.5%)中位, 月 95%CI- -,- 8.3,-P0.0492HR 95% CI0.16 0.02,1.28J-ALEX: Alectinib不僅能有效控制腦轉(zhuǎn)移灶， 而

17、且能有效預(yù)防腦轉(zhuǎn)移Alectinib即便對于既往克唑替尼治療失敗的患者仍然能有效控制腦轉(zhuǎn)移Alectinib 600mg BID可測量腦轉(zhuǎn)移灶 (N=50)可測量和不可測量腦轉(zhuǎn)移灶 (N=136)CNS ORR (%)(95%CI)64.0(49.2-77.1)44.1 (35.6-52.9) CR, n (%)11 (22.0)39 (28.7) PR, n (%)21 (42.0)21 (15.4) SD, n (%)13 (26.0)57 (41.9) PD, n (%)3 (6.0)12 (8.8)CNS DCR (%)95%CI90.0(78.2-96.7)86.0(79.1-91.

18、4)中位CNS DOR(月) (95%CI)11.1(7.6-NE)13.8 (11.021.5)Sai-Hong Ignatius Ou, et al. 2016 WCLC Abstract MA07.01.NP28673 + NP28761匯總分析ALK+ NSCLC患者既往克唑替尼治療進展退出、長期隨訪或進展后治療Alectinib 600mgBIDNP28673 (全球)和NP28761(北美)具有相似的研究設(shè)計：Alectinib單臂二線治療J-ALEX：Alectinib具有更好的安全性不良事件，n (%)所有級別34級Alectinib(n=103)克唑替尼(n=104)Alec

19、tinib(n=103)克唑替尼(n=104)惡心11 (10.7)77 (74.0)02 (1.9)腹瀉9(8.7)76 (73.1)02 (1.9)嘔吐6(5.8)60 (57.7)02 (1.9)ALT升高9(8.7)3 (31.7)1 (1.0)13 (12.5)AST升高11 (10.7)32 (30.8)1 (1.0)5 (4.8)Nokihara, et al. ASCO 2016, abstract 9008.不良事件, %Alectinib (n=103)克唑替尼(n=104)任何AE97.110034級 AEs26.251.9治療相關(guān)性死亡00嚴(yán)重AEs14.626.0AEs導(dǎo)致治療中止8.720.2AEs導(dǎo)致劑量中斷29.174.0主要不良反應(yīng)不良反應(yīng)總結(jié)J-ALEX研究：小結(jié)Tambo, et al. WCLC 2015. Nokihara, e