1、單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌化療應(yīng)答Single Nucleotide Polymorphisms and Chemotherapy Response of Breast Cancer Tang-jinhai Jiangsu cancer hospitalSNP的研究意義藥物治療療效預(yù)測直接關(guān)系到患者的預(yù)后和生存：不同個體對藥物的敏感性差異很大，難以準(zhǔn)確預(yù)測治療的效果，導(dǎo)致治療上的一定盲目性；腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥常導(dǎo)致化療失??； 當(dāng)前腫瘤的預(yù)后主要依靠臨床分期大小、浸潤范圍、深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)，以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等進(jìn)行判斷，但這些因素只能評價群體患者，并不能科學(xué)地預(yù)測個體患者的轉(zhuǎn)歸，迫切需要尋找有效的

2、分子標(biāo)志來預(yù)測腫瘤治療效果。NIH、NCCN、St.Gallen(2007)個體化治療分子生物學(xué)的進(jìn)展基礎(chǔ)為提高腫瘤治療水平 減輕毒副作用改善患者生存質(zhì)量 最大限度SNP的研究具有很大的希望：單核苷酸多態(tài)性（SNP）檢測可作為藥物療效預(yù)測的可靠分子指標(biāo)，其研究已成為國際新寵；單核苷酸多態(tài)性（ Single Nucleotide Polymorphisms, SNP）是指在基因水平上由于單個核苷酸位置存在置換、顛換、缺失或插入等變異而引起的DNA序列改變而形成的多態(tài)性。SNP已成為第三代遺傳分子標(biāo)記。 疾病的易感性； 化療的敏感性； 預(yù)后判斷。SNP是形成個體間差異的重要遺傳學(xué)基礎(chǔ)：SNP的分子

3、學(xué)基礎(chǔ)關(guān)于HapMap計劃（20022005、2007)國際人類基因組單體型圖計劃（The International HapMap Project）是繼國際人類基因組計劃（The Human Genome Project，HGP）之后人類基因組研究領(lǐng)域的又一個重大研究計劃。HapMap計劃起始于2002年，由美、加、中、日、英、尼日利亞等國研究機(jī)構(gòu)發(fā)起、參與及完成。2003年，我國863計劃生物領(lǐng)域?qū)＜椅瘑T會首席科學(xué)家強(qiáng)伯勒教授，在上海召開的第三屆國際人類基因組組織亞太地區(qū)會議和第四屆亞太人類遺傳會議上宣布，中國將在年底正式啟動“中華民族基因組單核苷酸多態(tài)性（SNP）目錄的構(gòu)建和研究。我國由

4、中科院北京基因組所牽頭，承擔(dān)3號、21號和8號染色體短臂單體型圖的構(gòu)建，約占總計劃的10。 我國的初步研究已表明：在若干重要疾病相關(guān)SNP的頻率方面， 我國人群與西方人群有顯著差異。 2005、2007年兩次公布的HapMap成果顯示：人類基因組序列的一致性高達(dá)99.9%以上，僅0.1%（萬分之一）的差異，這些差異主要是由“單核苷酸多樣性”（SNP）產(chǎn)生的，它構(gòu)成了不同個體的遺傳基礎(chǔ)。 人類共有約30億對堿基，約2500030000個基因； 每一基因由數(shù)量不等的堿基對構(gòu)成； 堿基序列的變化（缺失、插入、顛倒、置換）致SNP。單核苷酸多態(tài)性概念 單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide

5、 Polymorphism，簡稱SNP）是指在基因水平上由于單個核苷酸位置存在置換、缺失或插入等變異而引起的DNA序列多態(tài)性。 繼限制性酶切片段長度多態(tài)性（RFLP）和短串聯(lián)重復(fù)序列多態(tài)性（STR）之后，SNP已成為第三代遺傳分子標(biāo)記。 分子生物學(xué)基礎(chǔ) 單核苷酸：核苷（脫氧核苷）和磷酸以磷酸酯鍵連接 形成的核苷酸（脫氧核苷酸）。 核 酸：核苷酸之間以磷酸二酯鍵連接形成多核苷 酸鏈，攜帶和傳遞遺傳信息。核 酸DNA染色體遺傳信息序列：包括了所有信息關(guān)鍵問題：堿基序列問題DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)遺傳信息堿基配對法則A-TG-CCentral Dogma of Molecular Biology復(fù)制轉(zhuǎn)錄翻譯

6、DNA OR RNA 序列問題最重要： 一旦發(fā)生缺失、置換，插入等變化SNP功能改變單核苷酸多態(tài)性對基因功能影響SNP主要從三方面影響基因功能 1、編碼區(qū)SNP（cSNP）： 根據(jù)是否改變編碼的氨基酸分為非同義cSNP和同義cSNP 2、調(diào)節(jié)區(qū)SNP （rSNP）：影響基因的表達(dá)和調(diào)控，使基因的表達(dá)量產(chǎn)生變化。 哺乳類動物基因相似性高（如人、鼠、犬等）； 人鼠有約99%的基因相同，在基因開關(guān)的調(diào)控下，表現(xiàn)為人或鼠。 3、內(nèi)含子SNP （iSNP）：可能在mRNA水平的調(diào)控中起作用。Central Dogma of Molecular BiologyrSNP+iSNP基因調(diào)控作用cSNP編碼作用

7、野生型 GG 雜合型 GC 突變型 CC等位基因:GC目前已基本明確的基因多態(tài)性與相關(guān)藥物的應(yīng)答 基因 藥物 SNP與藥物應(yīng)答線粒體基因A1555G氨基糖苷類藥物聽力障礙CYP2C9華法林出血危險CYP2C19奧美拉唑代謝快，血藥濃度降低快二氫嘧啶脫氫酶氟尿嘧啶增加毒性2腎上腺素受體沙丁胺醇 影響療效膽固醇轉(zhuǎn)移酶普伐他汀影響療效血清素載體基因氟伏沙明影響療效鉀通道基因克拉霉素誘導(dǎo)遲發(fā)性長QT綜合癥A骨架蛋白氫氯噻嗪影響原發(fā)性高血壓療效一些藥物抗載體基因多柔比星耐藥性增加ACEI基因依那普利保護(hù)腎臟摘自藥學(xué)進(jìn)展2007年31卷第6期SNP與乳腺癌藥物治療應(yīng)答 我國乳腺癌發(fā)病概況發(fā)病率逐年增長，已

8、達(dá)發(fā)達(dá)城市女性惡性腫瘤的首位，與西方國家差距在縮小 ；發(fā)病年輕化，從30歲以后開始增加，發(fā)病高峰在40-49歲，比西方婦女早10-15年 ；死亡率增加，正在以每年3的速度增長（長幅最快的癌癥 ) ，而歐美卻在以每年1.7%的速率持續(xù)下降 ；就診時病期相對偏晚，術(shù)前偏晚的III、IV期病人比例約為30%，而同期美國約為15%。如江蘇省腫瘤醫(yī)院1992-2002年2608例乳腺癌中I期僅占11.34%，90%以上患者需進(jìn)行藥物治療。美國乳腺癌死亡率趨勢（the death rate tendency of breast cancer in America）乳腺癌診治現(xiàn)狀 我國乳腺癌發(fā)病形勢嚴(yán)峻，藥

9、物治療占有重要地位，包括新輔助藥物治療、術(shù)后輔助藥物治療和晚期解救藥物治療等。乳腺癌治療手 術(shù)靶 向化 療放 療其 他內(nèi)分泌疾病診斷藥物1藥物2藥物3疾病診斷藥物1藥物2藥物3藥物敏感性測定目前的疾病治療將來的疾病治療據(jù)SNP狀態(tài)乳腺癌化療主要用藥紫杉類 蒽環(huán)類 烷化劑 輔助化療新輔助化療抗代謝 紫杉類藥物 紫杉類（Taxanes）包括紫杉醇和多西紫杉醇，是一類新型且非常有效的抗微管藥物，通過誘導(dǎo)和促進(jìn)癌細(xì)胞中微管的生成和聚合，干擾微管解聚，抑制癌細(xì)胞有絲分裂和紡維體形成，使癌細(xì)胞復(fù)制受阻而凋亡。紫衫類藥物應(yīng)答與SNPs的關(guān)系藥物代謝酶 藥物轉(zhuǎn)運 相關(guān)分子 效應(yīng)蛋白 目前主要從三個方面研究 與

10、紫衫類藥物應(yīng)答關(guān)系密切的SNPs藥物代謝酶基因 細(xì)胞色素P450系統(tǒng)（CYP2C8、 CYP3A4和CYP3A5） 谷胱苷肽硫-轉(zhuǎn)移酶（GSTA、 GSTM、GSTP和GSTT）藥物轉(zhuǎn)運體基因 多藥耐藥基因MDR1（C3435T、 G2677T/A和C1236T ）靶蛋白基因 微管蛋白同型表達(dá) I類微管蛋白（A593G突變）藥物代謝酶基因 1、細(xì)胞色素P450系統(tǒng)（cytochromes P450, CYPs）是催化藥物進(jìn)行氧化、還原等 I 相反應(yīng)的特異性酶。 臨床所用的藥物有近80%的I相反應(yīng)由CYPs催化，由基因多態(tài)性引起的不良反應(yīng)中有80%是被CYPs催化的藥物。 紫杉醇主要在肝臟經(jīng)CY

11、P2C8和CYP3A4/3A5、多西紫杉醇經(jīng)CYP3A4/3A5代謝，最終轉(zhuǎn)化為無活性物質(zhì)自膽道排出。 文 獻(xiàn)CYPs 多態(tài)與紫杉醇代謝的關(guān)系Kim SJ等影響紫杉醇代謝 Henningsson等 未發(fā)現(xiàn)影響紫杉醇代謝 Nakajima M等未發(fā)現(xiàn)影響紫杉醇代謝Marsh等未發(fā)現(xiàn)影響紫杉醇代謝2、谷胱苷肽硫-轉(zhuǎn)移酶（Glutathiones S-transferase, GSTs）GSTs是一個多功能的II相代謝酶家族，主要催化GSH（還原性谷胱苷肽）與親電子化合物間的結(jié)合反應(yīng)，使后者失去結(jié)合機(jī)體DNA的活性，是細(xì)胞抗損傷、抗癌變的主要解毒系統(tǒng)。 腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)GSTs來保護(hù)自身不受化療藥物

12、的傷害，基因多態(tài)性可改變GSTs的表達(dá)或活性，從而改變藥物的動力學(xué)特征。 迄今已發(fā)現(xiàn)8種GSTs，研究較多的主要有(GSTA)、(GSTM)、(GSTP) 和(GSTT) 4個亞家族。 Medeiros等對以紫杉醇為基礎(chǔ)化療患者的研究結(jié)果表明： GSTM1/GSTT1缺失基因型、尤其是GSTM1缺失者3年生存率明顯高于野生型患者（81.3% or 100% vs 20.8%）。 藥物轉(zhuǎn)運體基因 紫杉醇是藥物轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白（P-gp）的轉(zhuǎn)運底物。P-gp是一種能量依賴性的跨膜外向轉(zhuǎn)運蛋白，其功能是將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物主動泵出，在藥物的吸收、利用和排泄過程中發(fā)揮著重要作用。多藥耐藥基因MDR1(或

13、稱ABCB1)是P-gp的編碼基因。多藥耐藥基因表達(dá)水平可作為預(yù)測化療效果的一個參考指標(biāo)，SNP可影響其表達(dá)和活性。藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在不同種族和個體間MDR1基因多態(tài)性與P-gp表達(dá)和功能的改變密切相關(guān)，其中26號、21號和12號外顯子的C3435T、G2677T/A和C1236T最為引人注目 。Nakajima等在日本人群中進(jìn)行MDR1基因-129C、1236C、2677T/A和3435T 變異與紫杉醇代謝關(guān)系的研究，雖然也證實MDR1 C3435T變異對紫杉醇代謝存在有功能性的影響，但他們并不認(rèn)為這些SNPs用于紫杉醇療效的預(yù)測具有重要價值。 靶蛋白基因 微管是紫杉醇的作用靶點；微管變

14、異影響療效。紫杉醇結(jié)合于微管蛋白N端第31個氨基酸上，此部位由外顯子1和2編碼，在種屬間高度保守；-微管蛋白由多基因家族編碼，在細(xì)胞中以同型存在，同型間的差別主要集中在C末端最后15個氨基酸上。 近年來的研究主要集中在微管蛋白同型表達(dá)和I類微管蛋白突變在耐藥中的作用。 Mozzetti等研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌紫杉醇耐藥組與敏感組相比MDR1表達(dá)無統(tǒng)計學(xué)差異，也未發(fā)現(xiàn)微管突變存在，但3表達(dá)卻明顯增加，提示3同型表達(dá)提高可能是癌患者紫杉醇耐藥的主要機(jī)制。 Wiesen等對不表達(dá)P-gp的、耐紫杉醇的K-20T人乳腺腺癌細(xì)胞系進(jìn)行實驗，發(fā)現(xiàn)它們對紫杉醇的耐藥性增加了18倍；序列分析顯示其I類微管蛋白存在A

15、593G突變，導(dǎo)致氨基酸發(fā)生Glu198Gly改變；而一旦這些細(xì)胞經(jīng)轉(zhuǎn)染表達(dá)野生型微管蛋白后，其對紫杉醇的耐藥性又明顯下降，因此微管蛋白A593G被認(rèn)為是影響微管穩(wěn)定性和紫杉醇耐藥的一個關(guān)鍵因素。 目前有文獻(xiàn)報道：蒽環(huán)類藥物 蒽環(huán)類（Anthracyclines）包括阿霉素、表阿霉素等，是乳腺癌化療最常用的藥物之一。作用機(jī)制：產(chǎn)生氧自由基，損傷細(xì)胞線粒體，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。氧自由基在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時，也誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)與抗氧化相關(guān)的酶來保護(hù)細(xì)胞線粒體，防止細(xì)胞凋亡。 與蒽環(huán)類藥物應(yīng)答關(guān)系密切的SNPs藥物代謝酶基因 GSTs：GSTM1和 GSTT1缺失型、GSTP1 （A313G） 自由基

16、代謝酶：錳超氧化物歧化酶（MnSOD； C47T, Ala- 9Val）、CAT（C-262T）、髓過氧 化物酶 (MPO；G-463A)等藥物轉(zhuǎn)運體基因 MDR1（C3435T ）、BCRP（Arg482 ）、 MRP其它重要相關(guān)基因 P53（C215G）和 P73藥物代謝酶基因 1、與自由基代謝相關(guān)酶：錳超氧化物歧化酶（MnSOD；C47T, Ala-9Val）、CAT（C262T）、髓過氧化物酶 (MPO；G463A)等基因多態(tài)性可導(dǎo)致相應(yīng)酶表達(dá)或活性的改變，影響蒽環(huán)類藥物在體內(nèi)的化療應(yīng)答 。 2、谷胱苷肽硫-轉(zhuǎn)移酶（GSTs）：GSTM1和 GSTT1缺失也影響蒽環(huán)類藥物代謝。與氧自由

17、基代謝有關(guān)的酶及其SNP對疾病預(yù)后的影響 注： ROS-活性氧；GPX-谷胱苷肽過氧化物酶 Christine等對以阿霉素為基礎(chǔ)化療的乳腺癌患者開展MnSOD、CAT和MPO基因SNPs與治療反應(yīng)和預(yù)后的相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶MPO GG和/或MnSOD CC（野生型）患者死亡風(fēng)險明顯下降；而CAT TT突變型患者也存在死亡風(fēng)險下降的趨勢，提示這些氧化應(yīng)激相關(guān)酶SNPs可通過改變細(xì)胞內(nèi)氧自由基的代謝狀況來影響蒽環(huán)類的治療應(yīng)答。目前有文獻(xiàn)報道：Zrate等對蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的乳腺癌化療患者進(jìn)行了該藥相關(guān)代謝酶的14個SNP位點分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GSTP1 A313G與其血液系統(tǒng)GIII-IV毒性密切相關(guān)

18、，是獨立的預(yù)告因子。Ambrosone CB 等報道了251例接受CAF方案化療的乳腺癌患者， GSTM1或GSTT1缺失型基因、尤其是兩基因同時缺失者，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險明顯降低。 藥物轉(zhuǎn)運體基因 乳腺癌患者對蒽環(huán)類藥物極易產(chǎn)生耐藥性，其耐藥機(jī)制非常復(fù)雜。 P-gp蛋白負(fù)責(zé)多種藥物包括蒽環(huán)類的轉(zhuǎn)運。 最近，藥物轉(zhuǎn)運體的其它成員如乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)和耐藥相關(guān)蛋白（MRP）也受到了重視。 一項接受蒽環(huán)類藥物進(jìn)行新輔助化療的臨床乳腺癌研究發(fā)現(xiàn)，MDR1 （26外顯子C3435T）TT基因型患者臨床完全緩解率高。 Honjo Y等發(fā)現(xiàn)與野生型乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）相比，R482T突變體對

19、蒽環(huán)類的耐藥程度明顯增高。其它重要相關(guān)基因 P53家族成員的P53和P73能將藥物誘導(dǎo)的DNA損傷轉(zhuǎn)導(dǎo)為細(xì)胞凋亡，如其功能下調(diào)會造成蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的凋亡減少； P53P73間的交互作用也在調(diào)控化療藥物的細(xì)胞毒性作用中發(fā)揮重要作用。 一項以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的乳腺癌新輔助化療研究發(fā)現(xiàn)， P53密碼子72的基因多態(tài)(C215G，Arg 72Pro)與藥物療效相關(guān)；攜帶Pro/Pro變異基因型僅有13%出現(xiàn)病理緩解，而Pro/Arg或Arg /Arg基因型的病理緩解率分別為40%和37.5%。Sullivan A等也證實P53密碼子72野生型患者對阿霉素的敏感性明顯高于攜帶變異者，生存期及無病進(jìn)展期也較長

20、 。環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide, CTX) 是一類應(yīng)用最廣泛的雙功能烷化劑類抗癌藥物，常用于乳腺癌的聯(lián)合化療。環(huán)磷酰胺的體內(nèi)代謝過程CTX是一種前體藥物，需在體內(nèi)經(jīng)肝微粒體CYPs羥化生成4-OH-CTX后進(jìn)入循環(huán)并分布至組織；再經(jīng)非酶水解轉(zhuǎn)化為活性的磷酰胺氮芥，發(fā)揮其選擇性抗癌作用。與CTX應(yīng)答關(guān)系密切的SNPs藥物代謝酶基因 CYPs：CYP2B6、CYP3A4/3A5、 CYP2C9 谷胱苷肽硫-轉(zhuǎn)移酶：GSTA1和 GSTP1 DNA修復(fù)酶基因 MGMT(P140A、G156A )JSCH（江蘇省腫瘤醫(yī)院）關(guān)于SNP與乳腺癌化療應(yīng)答的研究1、病例選擇： 未接受

21、或至少半年內(nèi)未接受過化療的乳腺癌患者213例。采用以紫杉醇類等藥物為主的化療方案如TAC、TA或FAC方案進(jìn)行術(shù)前新輔助或術(shù)后輔助化療，2-6個療程后按照WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價。2、SNP位點篩選： MTHFR ( C677T；A1298C)、TS (5-UTR 28bp；3-UTR 6bp)、CYP3A4 (*18 T878C)、CYP3A5 (*3 A6986G；*1D C31611T)、CYP2C9 (*3 A1075C)、MPO (G-463A)、MnSOD (C9T)、CAT (C-262T)、P53 codon 72（C215G）、GSTPi (A314G) 、GSTM1 (nul

22、l)、GSTT1 (null) 。 總計11個基因、14個SNP位點，進(jìn)行引物和/或探針的設(shè)計、合成以及熒光標(biāo)記。3.實驗方法：多重PCR-高溫連接酶檢測反應(yīng)技術(shù) (LDR)，結(jié)合ABI測序儀毛細(xì)管電泳，完成被選基因SNP位點的聯(lián)合檢測。 1、多重PCR2、多重LDR3、測序儀上實時熒光檢測連接產(chǎn)物長度不同由于連接產(chǎn)物長度不同毛細(xì)管電泳后出峰位置不一致可達(dá)到檢測的目的 MnSOD (C47T, rs4880) SNP位點測序驗證圖 87號樣本100號樣本TT/C雙峰單峰P53(C215G, rs1042522 ) SNP位點的測序驗證圖89號樣本106號樣本86號樣本90號樣本107號樣本99

23、號樣本GG/CGG/CCG/C雙峰雙峰雙峰研究路徑基于SNP檢測譜，開基因處方，真正實現(xiàn)腫瘤個體化治療1. 血液全基因組DNA抽提2. 限制性酶切片段長度多態(tài)性(RFLP)或者多重 PCR+連接酶介導(dǎo)的多位點檢測技術(shù)基因分型3. 通過測序儀電泳讀取檢測結(jié)果，并進(jìn)行統(tǒng)計分析標(biāo)本采集：抽取外周血2 ml入選病例藥物治療治療療效評價紫杉醇等藥物的治療療效與SNP / SNPs基因型的相關(guān)性分析系統(tǒng)評價這些位點在預(yù)測乳腺癌藥物治療敏感性和預(yù)后中的價值和臨床意義我們課題組對MTHFR（亞甲基四氫葉酸還原酶） 、TS（胸苷酸合成酶）基因SNP與乳腺癌化療反應(yīng)的研究結(jié)果：基因型與臨床化療療效的關(guān)系 ： MT

24、HFR C677T T/T基因型患者的化療有效率均高于C/T、C/C基因型，但僅T/T與C/C基因型患者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義( 26 .724，P0.01)；MTHFR A1298C A/A基因型患者的化療有效率高于A/C基因型患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2 0.647，P0.421)；基因型與化療病理反應(yīng)率的關(guān)系 ： MTHFR C677TT/T基因型患者的化療病理反應(yīng)率顯著高于C/C基因患者(27.619，P0.006)。TS 6bp -6/-6基因型患者的化療病理反應(yīng)率顯著高于6/+6基因患者(2 6.911，P0.009)。 表2基因多態(tài)分布與藥物治療病理反應(yīng)率的關(guān)系多態(tài)位點基因型患者數(shù)

25、0級(%)I級(%)II級(%)III級(%)病理反應(yīng)率(%) MTHFR (C677T)C/C149(64.3)4(28.6)1(7.1)0(0.0)35.7aC/T2910(34.5)7(24.1)7(24.1)5(17.2)65.5T/T183(16.7)12(66.7)3(16.7)0(0.0)83.3a MTHFR(A1298C)A/A4413(29.5)19(43.2)8(18.2)4(9.1)70.5A/C168(50.0)4(25.0)3(18.8)1(6.3)50.0C/C11(100.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0.0 TS(28 bp)2R/2R20(0.0)

26、2(100.0)0(0.0)0(0.0)100.02R/3R177(41.2)3(17.6)4(23.5)3(17.6)58.23R/3R4215(35.7)18(42.9)7(16.7)2(4.8)64.3 TS(6 bp)-6/-6265(19.2)12(46.2)7(26.9)2(7.7)80.8b-6/+63016(53.3)8(26.7)4(13.3)2(6.7)46.7b+6/+651(20.0)3(60.0)0(0.0)1(20.0)80.0注： a T/T基因患者的化療病理反應(yīng)率顯著高于C/C基因患者（27.619，P0.006）；b -6/-6基因型患者的化療病理反應(yīng)率顯著高

27、于-6/+6患者（26.911，P0.009）。 GSTM1缺失型患者化療有效率為79.5%，而“GSTP1突變型+GSTM1缺失型”組合和“GSTP1突變型+GSTM1缺失型+CYP3A5*3野生型”組合患者的化療療效則更為顯著，有效率均達(dá)到100%。多個相關(guān)代謝酶基因SNP位點的合理組合檢測可為臨床提供更全面、更精確的療效預(yù)告信息。我們課題組對以紫杉醇為基礎(chǔ)化療患者的研究結(jié)果表明：療效aGSTM1基因型未缺失型 缺失型 GSTP1+GSTM1基因型b低酶活組 高酶活組 中酶活組GSTP1+GSTM1+CYP3A5*3基因型c 低代謝組 高代謝組 中代謝組有效12 6 52.2% 31 10 9 24 7 2 35無效 8 0 9 9 0 6 11 有效 率79.5% 100% 50.0% 77.7% 100% 25.0% 76.0% 統(tǒng)計 分析X2=5.078；P=0.024三組間：X2=6.573； P=0.037低、高酶活組之間比較： X2=5.167； P=0.023 三組間：X2=11.903； P=0.003 低、高代謝組之間的比較：