1、 淺 析新藥研發(fā)趨勢及藥品注冊審評最新動向中國新藥研發(fā)的趨勢藥品注冊審評工作的新動向一. 新藥研發(fā)的趨勢趨勢之一全球藥物創(chuàng)新投資力度繼續(xù)保持快速增長全球批準(zhǔn)上市新藥有所增加中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展勢頭良好全球醫(yī)藥市場發(fā)展態(tài)勢 2005年世界新藥研發(fā)投入總額已達到570億美元，近期研發(fā)投入保持持續(xù)增加。全球藥物創(chuàng)新投資主要來自歐美等發(fā)達國家，一些原創(chuàng)型制藥公司新藥研發(fā)投入甚至超過公司銷售額的20。 截至2008年美國制藥研發(fā)投入已經(jīng)連續(xù)增長了逾 26個年頭。 生物藥品研究公司在新藥和疫苗上的研發(fā)投入創(chuàng)造了652億美元的新紀(jì)錄，與 2007年相比新增投入20億美元。 歐盟大力鼓勵本國制藥企業(yè)投資新藥研發(fā)

2、-2002年英國成立制藥工業(yè)競爭協(xié)調(diào)委員會吸引新藥研發(fā)投資; -2004年法國政府采取措施保護制藥企業(yè)等，出資 20億歐元(合 31億美元)促進新藥研發(fā); 2009年5月，歐盟宣布了首批l5項致力于克服“藥物研發(fā)流程中研究瓶頸” 的歐洲創(chuàng)新藥物行動。 15個項目研究為期 5年, 獲得經(jīng)費共計 億歐元，其中歐盟資助經(jīng)費 億歐元，歐洲制藥工業(yè)提供經(jīng)費 億歐元。 表 .20062008年全球批準(zhǔn)上市新藥種類與數(shù)量分布 新藥種類 新藥數(shù)量2006年 2007年 2008年血液及造血系統(tǒng)藥物 神經(jīng)系統(tǒng)藥物 抗感染藥 消化系統(tǒng)藥物 抗癌藥 心血管系統(tǒng)藥物 遺傳病治療藥 造影劑 泌尿系統(tǒng)藥物 外科用藥 眼科

3、用藥降血糖藥呼吸系統(tǒng)藥物 外用植物藥合計, 數(shù)量(種類) 1 5 3 3 5 4 4 3 2 2 3 7 7 2 1 2 2 2 2 2 2 1 1 1 2 1 2 1 24(10) 23(8) 27(11)20002009年中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展情況 10年間,我國七大類醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值保持快速增長, 從2000年的1834億元增長到2009年的10048億元中國醫(yī)藥工業(yè)贏利水平穩(wěn)步提高 中國新藥研究的發(fā)展十一五期間:實施“ 重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項 30個創(chuàng)新藥物、10個大品種改造 以市場需求為導(dǎo)向 自主創(chuàng)新為動力 平臺建設(shè)為支撐 新藥創(chuàng)制為目的 國家和企業(yè)均加大了藥品研究領(lǐng)域的科技投入我國醫(yī)藥

4、體系創(chuàng)新將實現(xiàn)三大突破： -自主研制的創(chuàng)新藥物走向國際 -部分單元技術(shù)平臺實現(xiàn)與發(fā)達國家互認 -整體布局上基本形成國家藥物創(chuàng)新體系十二五期間:我國創(chuàng)新藥物研發(fā)的總體目標(biāo)- 將突出培育戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)和自主創(chuàng)新的特點，突出提高國家核心競爭力。 將在若干關(guān)鍵技術(shù)上力爭取得突破： -力爭在藥物緩釋和控釋技術(shù)上取得重大突破，大幅度提高藥物的有效性和安全性 -務(wù)必把生物技術(shù)產(chǎn)品的發(fā)展作為重中之重，大分子化合物、蛋白藥物、人源化單抗、干細胞技術(shù)是國際創(chuàng)新藥物領(lǐng)域的重點方向 -力爭在新化合物庫、中藥成分庫、種質(zhì)資源庫、數(shù)據(jù)庫的建設(shè)，新化合物的合成與改造等方面取得重大突破 -在中藥安全性以及復(fù)方藥物的作用機理方

5、面取得重大突破趨勢之二新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加極低的臨床前成功率（5個/5000-10000個）極低的藥品上市率（1個/5000-10000個）從研發(fā)到上市約需 8-12年的時間每個藥品的平均研發(fā)費用約 8億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲每10個上市的藥物，只有3個能夠贏利大量專利藥到期的壓力制約我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要問題自主創(chuàng)新水平低, 新藥結(jié)構(gòu)比重低趨勢之三.SFDA 推出一系列鼓勵藥品創(chuàng)新的法規(guī)與政策 新修訂的藥品注冊管理法 （局令第28號）新修訂辦法的核心核心 鼓勵創(chuàng)新、嚴(yán)格審評、規(guī)范研發(fā)強調(diào)-創(chuàng)新性、優(yōu)越性、一致性強化真實性、準(zhǔn)確性、完整性突出公開性、公正性、公平性概

6、括: 創(chuàng)新藥新 仿制藥同 改劑型優(yōu) 研究工作實新修訂辦法配套文件 中藥注冊管理補充規(guī)定 (22條) 藥品注冊現(xiàn)場核查管理辦法(六章55條) 藥品注冊特殊審批管理規(guī)定(22條) 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)(四章26條)藥品注冊特殊審批管理規(guī)定藥物制劑研究藥效學(xué)評價藥物代謝評價藥物安全評價藥物質(zhì)量研究臨床前研究候選化合物III 期臨床試驗II 期臨床試驗I 期臨床試驗IV 期臨床試驗新 藥臨床候選新藥臨床前研究臨床研究新藥開發(fā)研究示意圖創(chuàng)新藥注冊管理的現(xiàn)狀創(chuàng)新藥審評及監(jiān)管能力不強鼓勵創(chuàng)新機制尚待完善研發(fā)人與注冊管理及技術(shù)評價部門溝通交流不足和不理想總體原則和目的 早期介入、優(yōu)先審評、多渠道溝通交流，動

7、態(tài)補充資料 平衡好鼓勵創(chuàng)新和風(fēng)險控制，鼓勵和支持新藥的發(fā)展采取多項措施充分體現(xiàn)鼓勵創(chuàng)新單獨通道，優(yōu)先審評審批 單獨立卷 單獨編號 優(yōu)先審評 確保時限設(shè)置便捷、科學(xué)、合理的準(zhǔn)入機制符合45條一、二項的：申報臨床時提出，5個工作日確認符合45條三、四項的：申報生產(chǎn)時提出，20日內(nèi)組織專家會議審查直通車：申報臨床已經(jīng)納入特殊審批程序的品種，在申報生產(chǎn)時直接納入。建立適時介入、關(guān)鍵階段溝通交流的機制早期溝通 時機：提前至申請臨床試驗之前 溝通內(nèi)容：特殊審批的申請、重要技術(shù)問題專題溝通 時機：技術(shù)審評、臨床試驗的過程中 溝通內(nèi)容：重大安全性問題，臨床試驗方案，階段性臨床試驗結(jié)果的總結(jié)與評價設(shè)立多種途徑進

8、行補充資料召開與申請人和專家的審評會議時直接提交對會議所討論問題的補充資料在申請人主動提出的溝通交流會后可對會議討論的問題提交補充資料重大安全性問題及時提交補充資料根據(jù)補充資料通知進行補充資料允許服務(wù)于臨床的變更，以提高注冊效率補充資料的時間由普通申請的4個月延長到8個月加強風(fēng)險控制以充分體現(xiàn)監(jiān)管作用申請時需要制定風(fēng)險控制方案，可有條件上市建立特殊審批新藥注冊申請的退出機制建立特殊審批新藥注冊申請數(shù)據(jù)庫，加強公眾監(jiān)督四個實施細則特殊審批品種單獨立卷資料撰寫指導(dǎo)建議特殊審批品種溝通交流工作機制實施細則特殊審批品種溝通交流會會議紀(jì)要撰寫格式特殊審批品種公示信息實施進展情況到目前為止,已有28個品種

9、進入特殊審評程序管理,其中:化學(xué)藥品23個,生物制品5個;品種的具體類型情況:27個屬于未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料及其制劑、生物制品。1個屬于具有臨床治療優(yōu)勢或治療尚無有效治療手段疾病的新藥;此外,有11個按照藥品特殊審批程序?qū)徳u的品種,均為治療或預(yù)防甲流的藥物和疫苗。 藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 規(guī)范藥品研發(fā)行為，提升研發(fā)整體水平 “ICH”、FDA等指導(dǎo)原則的引入 應(yīng)對藥物全球同步開發(fā)，推進藥品注冊國際互認及標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)工作 結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題,不斷提高對藥品安全性的要求藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則正式發(fā)布：79個化學(xué)藥品：30個（另5個征求意見）中藥：12個（另1個征求意見）生物制

10、品：26個綜合學(xué)科： 6個一般原則： 5個 結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題,為提高對藥品安全性的要求, 2008年結(jié)合過渡期品種的審評,相繼發(fā)布的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則: -化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求 -多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求 -已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 -已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則國外參考指導(dǎo)原則 國家藥審中心第一批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2009-09-25） 全部為美國FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）,共計45個， -與創(chuàng)新藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則28個 -與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則15個 -與審評質(zhì)量管理相關(guān)的指導(dǎo)原則2個 新修訂辦法的執(zhí)行情況2007年10月1日-2009年6

11、月底受理注冊申請9252件新申請4403件,占47.6%其余為補充申請3217個國內(nèi)注冊申請中 -創(chuàng)新藥84件,占2.6% -新藥1137件,占35.3% -改劑型314件,占9.8% -仿制藥1682件,占52.9%2009年1-9月 共批準(zhǔn): -新藥及按新藥程序申報的注冊申請:1626件(包括:申報臨床和申報生產(chǎn)) 其中創(chuàng)新藥:43個 -仿制藥:1416件 2010年1-6月 -新藥、按新藥程序申報的注冊申請:158件(包括:申報臨床和申報生產(chǎn)) -仿制藥:197件 批準(zhǔn): -新藥、按新藥程序:105件(26%) -仿制藥:233件(59%) 不批準(zhǔn)率: 56.3% 上述數(shù)據(jù)顯示： -藥品

12、注冊申報數(shù)量明顯下降，特別是仿制藥申報量大幅下降； - 創(chuàng)新藥和新藥占批準(zhǔn)總數(shù)的比例明顯提高， - 不批準(zhǔn)率明顯增高。 結(jié)果表明： 藥品注冊申報更加趨于理性，低水平重復(fù)現(xiàn)象明顯減少，藥品研發(fā)秩序逐步恢復(fù)正常，新辦法實施基本實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，取得顯著成效。 二. 藥品注冊審評工作的新動向注意: 三大動向: 強化藥品注冊的全過程管理 研究探索適應(yīng)中國的DMF制度 積極推進藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高 動向之一: 強化藥品注冊的全過程管理 注冊前期 -強化選題、立項的政策引導(dǎo)實例1: 對1類創(chuàng)新藥選題立項的引導(dǎo)- 創(chuàng)新藥研發(fā)目的- 解決未滿足的臨床需求 落腳點 例. CDE“新藥申報與審評技術(shù)”論文 創(chuàng)新藥物研發(fā)中的

13、立題問題與臨床研究原則 創(chuàng)新藥的立題步驟一: 調(diào)研-未滿足的臨床需求 1) 對威脅生命的嚴(yán)重疾病,現(xiàn)有藥物尚存在療效和安全性問題 2) 罕見疾病,尚無治療藥物 3) 一般疾病,尚無治療有效治療藥物;已有藥物的療效不理想或存在安全性問題;已有藥物本身有缺陷,用藥依從性差 4) 影響患者預(yù)后的其他問題 5) 新發(fā)現(xiàn)的疾病 6) 對發(fā)病機制的新認識,可能需要治療學(xué)的革命性改變步驟二: 確立-研發(fā)創(chuàng)新藥的目標(biāo) 1)優(yōu)效: 對于某種疾病已有一種或多種治療藥物有一定療效,但療效不強須研發(fā)優(yōu)效新藥基于新理論的創(chuàng)新藥的研發(fā)目標(biāo)多為優(yōu)效. 2)非劣效: 創(chuàng)新藥的總體療效優(yōu)于安慰劑并與已上市的療效肯定的藥物相近(

14、非劣效),也是可以接受的. 3)有效: 對個別罕見病、威脅生命的難治性疾病以及某些新認識的疾病,可能尚無有效的治療藥物上市.此時,藥物研發(fā)的目標(biāo)可定為“有效”.這種“有效”是相對于安慰劑而言的. 4)作用機制互補: 研發(fā)與現(xiàn)有藥物作用機制互補的新藥,在臨床上用于聯(lián)合用藥,以增強治療效果和減少不良反應(yīng). 5) 增加臨床用藥的順應(yīng)性(依從性) -藥物半衰期短,需每日多次給藥 -血藥濃度波動大,引起明顯的不良反應(yīng); -慢性病,需長期給藥, 僅有注射劑; -精神或神經(jīng)疾病患者的認知功能降低-創(chuàng)新藥立題中存在的主要問題誤區(qū)一：沒有以臨床需求為導(dǎo)向誤區(qū)二：沒有考慮到臨床需求的動態(tài)變化誤區(qū)三：缺乏對目標(biāo)市場

15、的全面了解誤區(qū)一. 沒有以臨床需求為導(dǎo)向 目前創(chuàng)新藥物開發(fā)最大的誤區(qū)： 過多關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的創(chuàng)新,忽視臨床應(yīng)用價值。即沒有針對臨床需要解決的某個或某些具體問題進行研發(fā)。 注意: 如果一個治療領(lǐng)域已有療效突出、安全性好、價廉、易獲的多種藥物，創(chuàng)新藥物應(yīng)盡量避免選擇這個適應(yīng)癥。誤區(qū)二.沒有考慮到臨床需求的動態(tài)變化注意：從目前的創(chuàng)新藥審評技術(shù)要求和監(jiān)管要求的趨勢來看，未來一個創(chuàng)新藥物在上市前的總的研發(fā)周期平均為1015年；10 15年間疾病譜的變化、臨床治療手段的變化可能很大，需要全面考慮。結(jié)論：需要對未來10 15年后的疾病譜的變化趨勢、臨床用藥情況變化趨勢做出前瞻性的預(yù)測，盡量避免開發(fā)未來會迅速萎

16、縮的適應(yīng)癥市場。誤區(qū)三：缺乏對目標(biāo)市場的全面了解簡單的追求常見病、大病種忽略了： -常見病、大病種雖然市場規(guī)模大，但競爭品種過多，可能已有多個壟斷地位的產(chǎn)品。對一新品種來講，除非在療效等方面有明顯的臨床優(yōu)勢，否則有效市場未必大； -某些縫隙市場，屬于“小領(lǐng)域、高增長”市場，品種缺乏，反倒市場機會更大。還要專注:目標(biāo)適應(yīng)癥就診率如何？ 產(chǎn)品定位如何？市場如何細分?市場獨占性如何?已有治療手段的療效與安全性如何？已有治療手段的治療費用如何？目標(biāo)患者對費用的敏感度如何？實例2: 對仿制藥選題立項的引導(dǎo)- 例. CDE“新藥申報與審評技術(shù)”論文 仿制“已在國外上市化學(xué)藥品”過程中的需要特別關(guān)注的問題

17、誤導(dǎo):已在國外上市已在國內(nèi)上市 -成為產(chǎn)品的立題依據(jù) 成了“基本安全、有效”的代名詞專注之一: 已批準(zhǔn)該藥品上市的國家(地區(qū))以及上市的年代 -由于藥品研發(fā)水平,審評標(biāo)準(zhǔn)的不均衡性,不同國家批準(zhǔn)藥品上市的條件有可能存在很大的差異; -早年研發(fā)的藥品,其獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市的支持性數(shù)據(jù)可能不足 , 特別是在未實施GLP 、 GCP前,研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性、規(guī)范性、可靠性較差;例1.富馬酸XXXX注射液 咪唑類缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑制腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電波及恢復(fù)錐體束功能 1991年在韓國上市 僅有1篇文獻報道例2. 注射用頭孢XX 一代頭孢, 對各種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有良

18、好的療效,用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道感染及婦科、腹膜、皮膚、軟組織和整形外科感染的治療。 德國默克公司于1979年研發(fā)成功 后八十年代末僅在韓國及東南亞等國上市 專注之二: 支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù) 需要進行全面的資料查詢: -原創(chuàng)公司 -藥理毒理研究資料 -藥理作用機制研究資料 -該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、量效關(guān)系、療效和安全性的臨床研究數(shù)據(jù),特別是符合GCP要求的隨機、對照臨床試驗資料,包括安慰劑對照試驗、陽性對照試驗的研究結(jié)果,統(tǒng)計分析問題,安全、有效性的結(jié)論注意: -個案報道 - 小樣本量的臨床觀察 - 專家報告 不能作為藥品是否安全、有效的支持

19、資料專注之三: 適應(yīng)癥問題 - 全面了解適應(yīng)癥 應(yīng)獲得國外上市藥品的說明書; - 明確臨床治療地位 需通過多種途徑方式,全面了解有關(guān)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物臨床研究的發(fā)展趨勢或方向,目前臨床認可及優(yōu)先推薦的藥物; - 進行優(yōu)勢比較 應(yīng)與同適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物進行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢和特點,是否能滿足臨床的某中需求,明確研發(fā)的價值;例. CDE電子刊物 含氟氯西林等抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評價的相關(guān)考慮 氟氯西林鈉阿莫西林 (1:1)膠囊 原研: 意大利ESSETI公司 進口注冊證號為X930045 有粉針劑（和）和膠囊（250mg和500mg）二種劑型 收載于英國藥典 氟氯西林鈉/阿莫西林復(fù)

20、方制劑在開發(fā)初期的立題依據(jù)： 氟氯西林鈉-耐酸耐酶，可殺滅產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌； 阿莫西林-廣譜青霉素，對多數(shù)革蘭陽性菌及某些革蘭陰性菌有抗菌作用。 二者組成復(fù)方為利用氟氯西林殺滅產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細菌的作用以及阿莫西林較為廣泛的抗菌譜，旨在氟氯西林抑制-內(nèi)酰胺酶的基礎(chǔ)上充分發(fā)揮阿莫西林的抗菌活性。 因國內(nèi)外抗生素多年臨床使用和其他原因的變遷- 革蘭陽性球菌中已出現(xiàn)氟氯西林鈉的耐藥菌株，故該品抑酶活性遠不如現(xiàn)有常用的-內(nèi)酰胺酶抑制劑高。 自從國際上開發(fā)出-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸、舒巴坦、 他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素類抗生素組成的復(fù)方更已成為臨床非主流處方。結(jié)論: 1、對于仿

21、制國內(nèi)外已上市品種的注冊申請- 藥學(xué)方面 應(yīng)參考國內(nèi)外新版藥典中收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對申報藥品及其使用的原料藥進行全面詳細的質(zhì)量研究；盡可能與原研品種進行雜質(zhì)和制劑學(xué)特性的對比研究。 臨床方面 應(yīng)充分調(diào)研該品種的上市背景和目前的臨床使用情況，以作為研發(fā)依據(jù)。臨床試驗不宜簡單套用注冊分類3或注冊分類6的要求，而應(yīng)針對組方立題和品種特點設(shè)計合理的臨床試驗方案，如： （1）入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有明確規(guī)定，如病種的選擇，應(yīng)根據(jù)組方特點決定是否為產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細菌引起感染的病例。 （2）對照藥：建議選擇目前臨床廣泛應(yīng)用、公認有效的抗菌特點類似藥物作為對照藥。 （3）療效分析：因抗菌藥物主要反映致病菌導(dǎo)致感染的療效情況，

22、故建議在ITT和PP分析基礎(chǔ)上，需進一步分析有細菌學(xué)證據(jù)人群的療效。為該組方的臨床實際適用范圍和治療價值的評價提供數(shù)據(jù)支持。 2. 對于已完成臨床試驗或已上市的品種，將根據(jù)其前期研究情況，以適宜的方式告知申請人繼續(xù)開展相關(guān)臨床研究，為后續(xù)評價提供信息。 3. 在該類復(fù)方制劑的臨床適用范圍、治療價值和組方合理性的評價數(shù)據(jù)尚不十分充分的情況下，根據(jù)藥品注冊管理辦法和相關(guān)審評原則，不支持目前繼續(xù)開發(fā)該類復(fù)方的新劑型和新規(guī)格。專注之四: 被仿產(chǎn)品的研發(fā)動態(tài) 隨著臨床用藥時間的延長; 暴露人群的增加; 后續(xù)臨床試驗的進一步發(fā)展; 重點觀察: -無明顯療效 -較大的毒性 -撤市例. CDE電子刊物 羥乙基

23、淀粉系列產(chǎn)品研究中需關(guān)注的問題（一）-立題方面的問題 羥乙基淀粉是目前臨床應(yīng)用廣泛的血容量擴容劑，臨床上主要用于失血性、創(chuàng)傷性、感染性和中毒性休克等治療。 羥乙基淀粉制劑至今已經(jīng)歷了三代產(chǎn)品： 第一代-羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20 第二代-羥乙基淀粉 第三代-羥乙基淀粉表. 三代產(chǎn)品主要參數(shù) 羥乙基淀粉20羥乙基淀粉40羥乙基淀粉200/0.5羥乙基淀粉130/0.4分子量20,00040,000200,000130,000取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-0.55）0.4（0.38-0.45）C2/C6比-5.08.0濃 度666，106適應(yīng)癥改善微循

24、環(huán)擴容、改善微循環(huán)擴容擴容擴容效力50 %100 %100130時 效1h4h48h半衰期20天20天34h4h變態(tài)反應(yīng)高高低低血 液抑制凝血抑制凝血稀釋稀釋羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20 存在的問題: 1.半衰期很長。燒傷等患者在應(yīng)用后，藥物在組織間隙存留時間長，組織滲透壓長時間處于高滲而造成組織水腫長時間存在，導(dǎo)致一系列問題如感染、局部微循環(huán)障礙等； 2.大量使用易造成腎功能損害； 3.變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較高； 4.抑制凝血功能等。 結(jié)論: 在當(dāng)前已有更為安全有效的產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑已經(jīng)不適宜繼續(xù)在臨床使用。 請研究單位在進行相關(guān)產(chǎn)品研究開發(fā)時慎重考慮。 注冊中期

25、 -注重風(fēng)險-效益評估 藥品的生命周期管理藥品生命周期的風(fēng)險管理風(fēng)險管理應(yīng)用于藥品生命周期的各階段用最小的管理成本獲取最大的監(jiān)管效果風(fēng)險評估風(fēng)險控制風(fēng)險交流（藥品注冊）（藥品生產(chǎn)）（藥品使用）重點關(guān)注: 強化“過程控制”與“質(zhì)量源于設(shè)計”理念的引入 藥品質(zhì)量控制模式的變遷： 終點控制過程控制質(zhì)量源于設(shè)計FDA在非專利藥的政策法規(guī)與技術(shù)要求中關(guān)于“質(zhì)量源于設(shè)計”的倡議QbD模式： 在最初確定研發(fā)目標(biāo)時就強化全盤設(shè)計的理念，通過系統(tǒng)的設(shè)計，預(yù)估出生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，并嚴(yán)格生產(chǎn)過程以達到預(yù)期的藥品質(zhì)量。QbD包括了以下步驟- 制定目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況設(shè)計和開發(fā)產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝確認關(guān)鍵的質(zhì)量特性、工藝參數(shù)和變

26、化因素的來源有效控制工藝流程以持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品對新藥研發(fā)與申報的影響存在的主要問題: 1) 在研發(fā)過程中不夠重視物料性質(zhì)和工藝研究（特別是中試規(guī)模） 2) 申報資料中工藝研究的資料非常簡單，無嚴(yán)格的控制參數(shù)，參數(shù)為點非范圍，缺乏耐受性和粗放度 3) 放大生產(chǎn)時未對工藝進行一系列的優(yōu)化 4) 難以保證大生產(chǎn)的藥品質(zhì)量與研發(fā)初期一致 5) 導(dǎo)致分析方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不再適用于實際生產(chǎn)的產(chǎn)品 申報資料與實際處方工藝不一致舉措一:在申報資料格式要求中突出過程控制 CDE推出- CTD格式申報資料提交要求（征求意見稿）（藥學(xué)部分：原料藥） 專注重點: 3.2.S.2 生產(chǎn)信息 3.2.S.2.2 生

27、產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。（4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。3.2.S.2.3 物料控制 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟，示例如下。 物料控

28、制信息提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗證資料。對于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。3.2.S.2.5 工藝驗證和評價 對無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承

29、諾書。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負責(zé)人等）簽署。3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下： 工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期試制地點試制目的批量收率工藝樣品質(zhì)量CTD格式申報資料提交要求（征求意見稿）（藥學(xué)部分：制劑） 關(guān)注重

30、點:3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進行中間體檢測的環(huán)節(jié)。（2）工藝描述：以注冊批為代表, 按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。 如:大輸液品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等； 原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍； 活性炭的處理、用量，吸附時濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時間； 初濾及精濾的濾材

31、種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速； 中間體質(zhì)控的檢測項目及限度，藥液允許的放置時間； 灌裝時藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時間和目標(biāo)F0值。 生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備：如輸液制劑生產(chǎn)中的滅菌柜型號、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；軋蓋機類型、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：例如對于口服制劑而言，大生產(chǎn)規(guī)模不得超過注冊批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持

32、關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。 列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。3.2.P.3.5 工藝驗證和評價 對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進行。 工藝驗證內(nèi)容包括： 批號；批量；設(shè)備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計劃；工藝步驟的評估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗（參數(shù)接近可接受限度）驗證工藝的可行性。 其余制劑可提交上述資料，也可在申報時僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提

33、交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。 驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負責(zé)人等）簽署。舉措二:出臺國外相關(guān)指導(dǎo)原則 CDE第一批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2009-09-25） 全部為美國FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）,共計45個， -與創(chuàng)新藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則28個 -與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則15個 -與審評質(zhì)量管理相關(guān)的指導(dǎo)原則2個 2009年6月CDE組織翻譯-與原料及其制備工藝相關(guān)的指導(dǎo)原則 -制劑注冊申請對原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求-原料藥、藥用輔料及包材申報資料的內(nèi)容及格式要求（DMF） -工藝驗證的一般原則和方法

34、-無菌工藝驗證資料的申報要求 例. CDE電子刊物羥乙基淀粉系列產(chǎn)品研究中需關(guān)注的問題（二）-羥乙基淀粉原料藥及制劑研究需關(guān)注的問題 原料藥1、制備工藝 以支鏈玉米淀粉為起始原料，經(jīng)過水解、羥乙基化、精制制得。 1）起始原料的控制： 對玉米淀粉的來源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注。建議通過比較完善的供應(yīng)商審計工作，確定玉米淀粉的供應(yīng)商，并盡量固定供應(yīng)商。 建議關(guān)注其農(nóng)藥殘留情況、重金屬情況、支化度情況（建議控制在95%以上），應(yīng)在國家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 2）水解過程的控制： 關(guān)鍵工藝參數(shù)包括: 漿液濃度、反應(yīng)體系中酸濃度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等等，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝對關(guān)鍵工藝參數(shù)和工

35、藝參數(shù)的控制范圍進行系統(tǒng)的研究。 分子量的控制是監(jiān)測水解反應(yīng)進程的重要指標(biāo)。建議通過研究分子量和特性粘數(shù)之間的對應(yīng)關(guān)系，確定采用特性粘數(shù)控制反應(yīng)進程的可行性。 3）羥乙基化過程的控制： 可通過控制物料量、堿量、羥乙基化劑量來控制取代度和取代方式， 反應(yīng)的溫度和時間也與反應(yīng)是否完全密切相關(guān)，應(yīng)結(jié)合具體制備工藝進行系統(tǒng)的研究。 4）精制過程的控制： 粗品可以采用過濾、超濾、噴霧干燥或者活性炭吸附、重結(jié)晶、干燥等方式進行精制， 可通過監(jiān)測某些雜質(zhì)的情況來控制精制過程。 由于羥乙基淀粉是通過水解、羥乙基化過程獲得的一系列分子量產(chǎn)品的混合物，制備過程的控制情況決定了產(chǎn)品質(zhì)量情況，所以建議將生產(chǎn)過程及生產(chǎn)

36、過程的控制作為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件，一并用于終產(chǎn)品質(zhì)量的控制。CDE論文(中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志-2009年第9期) 淺析固體口服制劑的工藝驗證工藝驗證： 旨在為確保特定的生產(chǎn)工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量特性的產(chǎn)品提供證據(jù)。 包括- 工藝驗證方案 工藝驗證報告 實例: 片劑 處方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂 制備工藝:干粉直接壓片 原輔料過篩原輔料的混合與潤滑劑的混合直接壓片包衣 1驗證計劃制定者、復(fù)核者、批準(zhǔn)者簽字表2驗證計劃版本表3驗證目標(biāo)4驗證范圍5驗證工作各工作小組及其職責(zé)、相關(guān)人員的培訓(xùn)6處方信息7設(shè)備、檢測方法的情況8工藝流程圖、生產(chǎn)過程的控制 9工藝各

37、步驟的具體操作10三批樣品的批生產(chǎn)和過程控制記錄第一批第二批第三批工藝驗證方案11各單元操作的控制原輔料過篩混合壓片包衣檢驗包裝12終產(chǎn)品檢驗記錄13出現(xiàn)的偏離的分析14再驗證方案15總結(jié)和結(jié)論重點: 各單元操作的控制1) 原輔料過篩 控制指標(biāo): -過篩的開始時間 -結(jié)束時間 -篩網(wǎng)的目數(shù) -環(huán)境的溫濕度 -篩網(wǎng)的完整性(過篩前和過篩后) 關(guān)鍵工藝參數(shù):粒度 2)混合 控制指標(biāo): -混合的開始時間 -結(jié)束時間 -環(huán)境的溫濕度 -含量均一性 -含量 -水分 -密度 -休止角 -粒度 關(guān)鍵工藝參數(shù):時間 3)壓片 壓片前-壓片后-硬度試驗-壓片速度試驗 控制指標(biāo): -外觀 -硬度 -脆碎度 -平均

38、片重 -片重差異 -含量均勻度 -崩解時間 -水分關(guān)鍵工藝參數(shù): 壓力、速度4)包衣 對包衣混懸液進行取樣 控制指標(biāo): -環(huán)境溫濕度 -包衣處方 -微生物限度對包衣樣品進行取樣 控制指標(biāo): -外觀 -厚度 -長度 -硬度 -重量差異 -平均重量 -片重差異 -崩解時間 -水分關(guān)鍵工藝參數(shù):進風(fēng)溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速 工藝驗證報告1驗證方案制定者、復(fù)核者、批準(zhǔn)者簽字表2驗證目標(biāo)3驗證范圍4三批樣品的批生產(chǎn)和過程控制記錄5結(jié)果與討論6出現(xiàn)偏離的分析7結(jié)論藥品質(zhì)量監(jiān)管的認知水平和變革方向 注冊后期 -強化臨床研究過程監(jiān)管 -強化上市前生產(chǎn)現(xiàn)場的核查 -強化上市前和上市后的銜接 -要求體現(xiàn)處方工藝的規(guī)模

39、和成熟性(重點關(guān)注)實例1. CDE發(fā)補、退審意見的案例 例1.發(fā)補意見: 本品中試成品率太低, 建議查找原因, 并補充提供工藝驗證資料- 例2. 退審意見: 1)合成工藝中間環(huán)節(jié)控制太少; 2)關(guān)鍵溶劑使用量不明確 例3. 退審意見: 本品采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝（萬級下的局部百級無菌環(huán)境分裝）來保障產(chǎn)品的無菌，但未進行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無菌生產(chǎn)工藝的驗證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗的具體操作過程如灌裝體積等尚不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過寬，故目前的無菌操作工藝的可行性不能保證。 例4. 退審意見: 外購原料質(zhì)量控制對終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，現(xiàn)提供制備工藝過于簡單。 例5.

40、發(fā)補意見: 請注意進行中試放大研究，臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP條件的車間生產(chǎn)。 例6. 退審意見: 樣品制備場地發(fā)生變更未進行相應(yīng)研究，無法確認其質(zhì)量一致性。實例2: CDE 電子刊物 關(guān)于新法規(guī)品種臨床期間修改處方工藝的幾點建議 -藥審中心審評管理與協(xié)調(diào)部 對一、二類藥: 此類藥臨床研究具有探索性強的特點，與此相適應(yīng)，藥學(xué)研究也就具有一定的階段性。 所以，此類新藥在臨床期間修改處方與工藝是符合藥品研究的一般規(guī)律的。如果在臨床期間修改了處方與工藝，在研究時應(yīng)注意根據(jù)處方工藝變更的具體情況進行必要的變更研究，以保證變更前后相關(guān)研究結(jié)果的可橋接性。并在后續(xù)的申報資料中提供與變更相關(guān)的詳細研究資料

41、。對三、四、五類藥: 在申報生產(chǎn)時，除了一些已經(jīng)過充分的研究驗證基礎(chǔ)上的、合理的微小變更（如已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)中所界定的I類變更）外，此類藥品不應(yīng)在臨床期間對處方工藝進行修改。 對于6類(仿制藥): 在申報臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進行全面而深入的研究，在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時能夠順利在生產(chǎn)線上生產(chǎn)出三批合格的樣品后再申報臨床，從而避免在臨床期間修改處方與工藝。首次明確生產(chǎn)規(guī)模問題:對三、四、五類藥: 在申報臨床前，研制單位就應(yīng)對處方工藝進行比較深入的研究，根據(jù)處方工藝的復(fù)雜程度與既往對此類工藝的熟悉程度等進行必要的中試放大研究 -工

42、業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、主要設(shè)備的操作原理等均一致 -批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一 對于6類(仿制藥) 在申報臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進行全面而深入的研究 在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時能夠順利在生產(chǎn)線上生產(chǎn)出三批合格的樣品后再申報臨床 動向之二:研究探索適應(yīng)中國的DMF制度 目前,SFDA: 起草-藥用原輔材料備案管理規(guī)定及其相關(guān)附件國際上DMF制度狀況管理范圍：原料藥、輔料、藥包材、化學(xué)中間體等，有些國家包括產(chǎn)品DMF管理方式：技術(shù)文檔備案式管理，公開部分的信息供制劑企業(yè)選擇原輔料時使用，非公開部分信息供藥品當(dāng)局在制劑審批和生產(chǎn)企業(yè)檢查時使用管理特點

43、：非強制性，自愿性質(zhì)；不對DMF實施審查和批準(zhǔn)；國際DMF制度的特點保護企業(yè)秘密，DMF分為公開部分和非公開部分，保護了企業(yè)的技術(shù)秘密提高審評效率，藥品管理部門對多個原輔材料的制劑引用有了提高效率的手段，企業(yè)通過直接引用DMF數(shù)據(jù)，減少了技術(shù)資料的重復(fù)申報動態(tài)延伸監(jiān)管，可以通過技術(shù)文檔對供應(yīng)鏈實施延伸監(jiān)管責(zé)任界定明確，制劑生產(chǎn)企業(yè)是真正責(zé)任主體，并有供應(yīng)商審計責(zé)任建立我國DMF制度的目標(biāo)我國藥品DMF制度的構(gòu)想圍繞技術(shù)審評，以CDE審評系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺，逐步建立、推廣和完善我國的DMF系統(tǒng)?；究蚣堋⒐芾矸绞胶蛧H通用模式一致：自愿報送原則分為公開和非公開部分原則不單獨進行實質(zhì)審查和批準(zhǔn)的原則按

44、照CTD內(nèi)容準(zhǔn)備資料原則持有者授權(quán)使用原則變更控制的原則我國藥品DMF制度的基本內(nèi)容范圍：包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。程序：按照要求提交符合CTD格式技術(shù)資料的過程。管理：CDE具體維護、操作和使用，并以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種范圍的技術(shù)資料提交。使用：藥品的技術(shù)審評和生產(chǎn)檢查，制劑廠選擇供應(yīng)商。中國藥品注冊通用技術(shù)文件2010年5月5日發(fā)布了關(guān)于對CTD格式申報資料征求意見的函（食藥監(jiān)注函201086號）擬對仿制藥CTD格式申報資料提出具體要求包括CTD格式申報資料要求（藥學(xué)部分和生物等效性部分）主要研究資料匯總表（藥學(xué)部分和生物等效性部分）提示:重點

45、專注-藥包材研究及注冊中存在的主要問題 藥品包裝材料和容器的組成 ： 直接接觸藥品的包裝材料和容器 外包裝 附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）藥品包裝材料/容器的總體要求：能對原料藥或制劑提供足夠的保護和原料藥或制劑具有良好的相容性材料本身在擬定的劑型和給藥途徑下 是安全的實例1. CDE發(fā)補、退審意見案例例1.退審意見: 某片劑擬采用鋁塑袋包裝。但該藥物易吸潮，首次服用開啟后，剩余藥片有吸潮的可能，但未結(jié)合產(chǎn)品特點選擇適宜的包裝材料，并未對研究結(jié)果進行綜合分析.例2.退審意見: XXX氯化鈉注射液補充申請擬增加五層共擠膜輸液用袋包裝,但未提供藥品與包裝袋的相容性試驗資料,故現(xiàn)有研究資料不能

46、支持改變包材的申請.例3.退審意見: 某注射液，聚丙烯瓶裝，原采用乙丙基橡膠塞，擬修訂為氯丁基橡膠塞。但未提供變更后的密封性研究以及新包裝的穩(wěn)定性研究資料.例4.退審意見 某注射劑由玻璃瓶改為共擠輸液袋包裝,但忽略了生產(chǎn)工藝對變更后包裝材料的適應(yīng)性,未進行注射劑滅菌條件對包裝材料的影響研究.例5.發(fā)補意見 本品包材變更后,穩(wěn)定性考察設(shè)計不全面: - 未考察產(chǎn)品同封口系統(tǒng)可能的相互作用 - 未與原包裝系統(tǒng)下的穩(wěn)定性進行對比 實例2. CDE “新藥申報與審評技術(shù)”論文 化學(xué)藥物包裝材料(容器)的選擇原則和方法的有關(guān)思考實例3. CDE電子刊物注射劑產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇考慮 實例

47、4. CDE “新藥申報與審評技術(shù)”論文 藥學(xué)研究資料綜述撰寫的基本考慮(二) -3.直接接觸藥品的包裝材料或容器實例5. CDE 組織召開了“藥品包材的法規(guī)、技術(shù)要求及相容性研究研討會” (2010年7月9日) 會議邀請了浙江藥品包裝材料檢驗中心、浙江省食品藥品檢驗所藥品包裝材料室主任俞輝教授和美國百特公司的首席科學(xué)家Dennis Jenke先生，分別就“直接接觸藥品包裝材料的法規(guī)和技術(shù)要求”和“藥品與包裝材料的相容性研究”進行了專題演講。 與會人員和專家就包材的選擇，尤其是高風(fēng)險品種包材的選擇問題，如何從包材中獲得可提取物，如何對可浸出物進行安全性評價等問題進行了深入的討論。 總結(jié)關(guān)注點:

48、 一.包材的合法來源及在藥品貯存、運輸、臨床所有過程中的適用性 -使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的包材; -包裝容器的尺寸應(yīng)與藥品規(guī)格相匹配,不可用大體積的容器盛裝小體積的藥品; -輸液用的塑料瓶、塑料袋必須由藥品生產(chǎn)企業(yè)自行配套生產(chǎn),不得外購; 二. 包材的安全性 目前認為不合理的包材使用: -輸液劑不宜采用聚氯乙烯(PVC)包材,其中的增塑劑(DEHP)可能對人的肝臟毒性和生殖毒性影響; PVC袋子吸附性強,會降低藥物的含量;生產(chǎn)及焚化過程中會對環(huán)境產(chǎn)生影響. 對血液制品(如紅細胞保存液、血液保存液)例外. -已淘汰的包材:非易折安瓿、鉛錫軟膏管、軟木塞產(chǎn)品、普通鋁蓋以

49、及粉針劑的安瓿包裝. -藥用天然膠塞: 已強制淘汰.三. 關(guān)于包材的保護作用 -關(guān)注包材是否能在有效期內(nèi)為產(chǎn)品提供足夠的保護，盡量避免外界因素（如光照、溫度）對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 根據(jù)產(chǎn)品特點，需考慮的因素有光照、氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水蒸氣的吸附以及微生物污染等 避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器 防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和完整性 避免氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性（如LDPE瓶），封口系統(tǒng)的密封性等 -液體制劑,應(yīng)特別關(guān)注容器密封性試驗是否符合要求; -液體產(chǎn)品采用半透性容器,加速試驗應(yīng)考察其失水性,還需關(guān)注選用單劑量包裝/多劑量包裝的合理性.四. 關(guān)于包材的相

50、容性 -藥物和包材/容器之間不應(yīng)發(fā)生不良的相互作用，或者即使發(fā)生了相互作用，對于包材/容器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性的擔(dān)憂。 eg：塑料包裝材料中抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑可能會有遷移的可能，尤其是對于液體制劑而言，需考慮遷移或滲出量的影響 -對含有有機溶劑的液體制劑或半固體制劑,應(yīng)根據(jù)遷移試驗結(jié)果,評價包裝材料中的成分是否會滲出至藥品中,引起質(zhì)量變化.并根據(jù)吸附試驗結(jié)果評價是否會因包材的吸附/滲出而引起藥品濃度的改變,產(chǎn)生沉淀; -對于高風(fēng)險品種(經(jīng)口丁基膠塞的頭孢類注射劑必須進行相容性試驗.相互作用研究遷移試驗：考察在選定的貯存條件下，包裝材料中的成份是否會滲出到產(chǎn)品中，具

51、體滲出的成份以及滲出量。通?？上扔锰崛≡囼炦M行預(yù)測。 提取試驗：將一定量的包材（為了增加表面積，通常是切割成小塊），置于制劑所用的溶媒系統(tǒng)中（也可選用更強的溶劑系統(tǒng)），在較高溫度下（為了提高提取速率），放置一定時間，分析提取液中的成份。吸附試驗：如需重點關(guān)注影響產(chǎn)品性能的防腐劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑的吸附以及主藥的吸附 具體可參見藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則五. 關(guān)于包材與滅菌工藝的適用性 -對于無菌制劑,應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳滅菌方法,再選擇包裝材料,不能因包裝材料的熱不穩(wěn)定性,而作為不使用具有高無菌保證水平的最終滅菌方法的理由. 現(xiàn)階段無菌制劑通常采用的塑料材質(zhì)包裝容器的耐熱性情況如下

52、: 塑料瓶包裝一般是聚丙烯(PP),可采用過度殺滅法; 聚乙烯(PE)材料的塑料瓶, 只能耐受殘存概率法的滅菌條件; 多層共擠袋(三 、五層),如為聚丙烯(PP)膜,一般可采用過度殺滅法; 如為聚乙烯(PE)膜,則只能耐受殘存概率法的滅菌條件. 六. 關(guān)于臨床適應(yīng)性 應(yīng)重點評價所使用的包材是否能滿足臨床應(yīng)用的需求. 如果使用定量給藥系統(tǒng), 如滴管、筆式注射劑、干粉吸入器等, 須評價給藥劑量的可重復(fù)性及準(zhǔn)確性.動向之三:積極推進藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高藥品再評價藥品標(biāo)準(zhǔn)提高(重點: CDE對雜質(zhì)研究的最新要求)2010年版藥典修訂(重點: 新版藥典對雜質(zhì)控制的最新進展)說明書標(biāo)簽規(guī)范藥品再注冊2010版中

53、國藥典落實了2000個品種的標(biāo)準(zhǔn)提高 1. 堅持科學(xué)、實用、規(guī)范的原則; 2. 堅持質(zhì)量可控的原則-重點解決質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)老化, 標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品質(zhì)量不可控的問題; 3. 堅持標(biāo)準(zhǔn)先進性的原則-淘汰落后的標(biāo)準(zhǔn)與工藝; 4. 堅持標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展國際化的原則-注重新技術(shù)和新方法的應(yīng)用, 積極采用國外藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進方法;2010年繼續(xù)開展1676個藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高工作 重點是完成國家基本藥物，包括民族藥及中藥注射劑等高風(fēng)險品種的標(biāo)準(zhǔn)提高工作； 擬將標(biāo)準(zhǔn)提高工作列入我局“十二五”規(guī)劃，爭取中央財政的繼續(xù)支持，每年計劃完成1000到2000個品種的標(biāo)準(zhǔn)提高，從而利用五到六年時間全面提升我們國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平。 配合醫(yī)改工

54、作和基本藥物制度的實施，做好基本藥物的質(zhì)量保證?，F(xiàn)已完成基本藥物目錄品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評估，并根據(jù)評估結(jié)果制定了標(biāo)準(zhǔn)提高工作方案，力爭于今年完成所有基本藥物品種的標(biāo)準(zhǔn)提高和完善工作，切實提高基本藥物質(zhì)量。 2010年版與2005年版二部增修訂情況比較表 藥典收載品種新增品種保留上版品種修訂品種修訂幅度2005年版1967個327個1640個522個31.8%2010年版2135個270個1865個1500個77.5%2010年版與2005年版藥典主要項目收載情況比對表增修訂項目2005年版2010年版紅外光譜鑒別原料藥530580制劑173有關(guān)物質(zhì)HPLC方法142707殘留溶劑2497滲透壓摩爾

55、濃度445溶出度或釋放度315414含量均勻度165219無菌檢查方法107132細菌內(nèi)毒素216372含量測定HPLC法359694目前有關(guān)物質(zhì)研究存在的主要問題研究基礎(chǔ)薄弱雜質(zhì)來源不清雜質(zhì)檢查方法缺乏針對性雜質(zhì)檢查結(jié)果難以評價 需要提高雜質(zhì)研究水平，包括雜質(zhì)檢查方法和驗證水平。關(guān)注之一:引入雜質(zhì)譜的概念 Impurity Profile （雜質(zhì)譜）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 對存在于藥品中所有已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。雜質(zhì)質(zhì)控理念的變

56、遷純度控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜控制第一次飛躍第二次飛躍雜質(zhì)譜控制的基本要求- 雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。 -通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌（種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等）； - 有針對性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認； - 跟蹤雜質(zhì)譜對安全性試驗或臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響，評估雜質(zhì)的可接受水平； - 結(jié)合規(guī)模化生產(chǎn)時雜質(zhì)譜的變化，評估雜質(zhì)安全性風(fēng)險，確立安全的雜質(zhì)控制水平。 原料藥的雜質(zhì)譜 -原料藥中該藥物實體之外的任何成分：各種無機雜質(zhì) 來源： 工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。 各個反應(yīng)起始物和中間體引入 不潔凈的空間和包裝材料引

57、入各種有機雜質(zhì) 來源： 各個反應(yīng)起始物和中間體引入（包括有機殘留溶劑） 工藝合成的副產(chǎn)物 降解物 -因為時間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。 -光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì) 與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物 藥物制劑的雜質(zhì)譜 -藥物制劑中原料藥及輔料化學(xué)實體之外的其他任何成分 各種無機雜質(zhì) 來源： 工藝設(shè)備的表面材料的脫落和浸出。 各個原料藥和輔料引入 不潔凈的空間和包裝材料引入各種有機雜質(zhì) 來源： 各個原料藥和輔料引入 不潔凈的工藝設(shè)備引入（清場不干凈） 降解物： -因為時間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。 -光照、溫度、酸、堿、氧化或還

58、原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì) 與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物原料藥和制劑控制雜質(zhì)的各異 原料藥主要應(yīng)控制- 合成工藝中的中間體和副產(chǎn)物，特別是后幾步合成工藝中的 降解物 藥物制劑主要應(yīng)控制- 降解物 由原料藥帶入且隨時間和環(huán)境的影響會不斷增加的原料藥的中間體和副產(chǎn)物 與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物關(guān)注之二:雜質(zhì)檢查方法 根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，采用適當(dāng)手段將雜質(zhì)的信號放大，易于辨認和定量。 化合物結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、劑型特征、工藝過程、標(biāo)準(zhǔn)要素、綜合設(shè)計、嚴(yán)謹(jǐn)研究、規(guī)范驗證專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡捷。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補充和驗證。 化學(xué)藥物

59、雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 雜質(zhì)檢查方法的科學(xué)、適用性是雜質(zhì)控制的關(guān)鍵。 在研究過程中應(yīng)該高度關(guān)注: -該產(chǎn)品是否在ICH成員國藥典有無收載 -其檢查方法與國內(nèi)藥典或已批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)方法的差異 -進行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學(xué)驗證 在此基礎(chǔ)上，選擇科學(xué)、適用、高效的檢查方法。 CDE電子刊物抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求 方法之一:雜質(zhì)對照品的使用 雜質(zhì)檢查: HPLC法、TLC法、GC法 過去: 采用主成分自身對照法 現(xiàn)在: 越來越多的標(biāo)準(zhǔn)中采用已知結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)對照品外標(biāo)法 -或用于系統(tǒng)適用性試驗 -或用于雜質(zhì)定位 -或用于外標(biāo)法測定該雜質(zhì)的含量 已知雜質(zhì)與未知雜質(zhì)區(qū)別控制 CDE發(fā)補實例1. 枸櫞

60、酸鉍雷尼替丁膠囊 經(jīng)審查, 本品關(guān)物質(zhì)檢查采用TLC法,專屬性及靈敏度較差,建議參照美國藥典31版鹽酸雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查法,重新進行研究修訂。 美國藥典USP 31版，雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查方法采用的是HPLC法，雜質(zhì)對照品法,9個已知雜質(zhì)。名 稱相對保留時間雷尼替丁 單 硝基乙酰胺1 0.14 雷尼替丁 肟2 0.21 雷尼替丁 氨基 乙醇l3 0.45 雷尼替丁 二胺4 0.57 雷尼替丁S-氧化物5 0.64 雷尼替丁 N-氧化物6 0.72 雷尼替丁 復(fù)合 硝基乙酰胺7 0.84 雷尼替丁 甲醛 結(jié)合物8 1.36 雷尼替丁 二聚體9 1.75 CDE發(fā)補實例2. 苯磺酸氨