1、關(guān)于耐藥結(jié)核病的治療最新進(jìn)展第一張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1990-2001年我國(guó)涂陽(yáng)肺結(jié)核患病率下降 50%我國(guó)結(jié)核病死亡率下降 80%提前5年實(shí)現(xiàn)了聯(lián)合國(guó)千年發(fā)展目標(biāo)第二張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)核病發(fā)病率、患病率和死亡率趨勢(shì)（全球，1990-2012）第三張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4到2012年底，136個(gè)國(guó)家獲得了耐藥性的數(shù)據(jù)（占世衛(wèi)組織194個(gè)成員國(guó)的70%）。全球耐藥結(jié)核病疫情第四張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月全球MDR-TB平均水平：新病人：3.6% (2.1-5.1)復(fù)治病人：20.2% (13.3-

2、27.2)MDR中XDR的平均比例為9.6%(8.1-11%) 中國(guó)（2007/08） 新病人中MDR：5.7% 復(fù)治病人中MDR：25.6% MDR病例中XDR：8.4% 印度 新病人中MDR：2.2% 復(fù)治病人中MDR：15%第五張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月692個(gè)國(guó)家和地區(qū)報(bào)告了至少1例XDR-TB（截止2012年底） 全球MDR中XDR平均水平9.6%中國(guó) MDR病例中XDR：8.4%第六張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 結(jié)核病化學(xué)治療是結(jié)核病的主要治療方法，是治愈肺結(jié)核病人、減少傳染源、控制結(jié)核病疫情的關(guān)鍵措施，成功的化學(xué)治療可促進(jìn)結(jié)核病疫情的好轉(zhuǎn)：感

3、染率、患病率，病死率均可顯著下降。 化學(xué)治療是結(jié)核病 預(yù)防控制的重要策略之一。第七張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1944年SM問(wèn)世，開(kāi)始了真正意義上的結(jié)核病化學(xué)治療目前已有十余種抗結(jié)核藥物基于化學(xué)治療在基礎(chǔ)（細(xì)菌學(xué)、藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、耐藥相關(guān)基因等分子生物學(xué)等研究）和臨床研究的進(jìn)步 確立了 早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量的化學(xué)治療原則 確立了 異煙肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺為短程化 療（6-9個(gè)月）的核心藥物 確立了 含強(qiáng)化期和繼續(xù)期的全程治療 確立了 化療期間具有延緩生長(zhǎng)期作用的藥物可采用間歇 治療 確立了 DOTS是保證化學(xué)治療成功的最有效的策略第八張，PPT共一百二

4、十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月初治涂陽(yáng)肺結(jié)核2HRZE/4HR2HRZE/4HR32HRZE3/4HR39HRE或9HL2E 治愈率 85%90%，復(fù)發(fā)率 2%-3%復(fù)治肺結(jié)核 2HRZES/1 HRZE/5HRE 治愈率可達(dá)70%左右復(fù)治肺結(jié)核病例中，MDR-TB 20.2%（全球） 25.6%（我國(guó)）第九張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)核病化療存在的問(wèn)題：1. 原發(fā)性耐藥 我國(guó)2007-2008調(diào)查初治涂陽(yáng)肺結(jié)核任一 耐藥率35.2%，全球?yàn)?7%2. 獲得性耐藥 復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核任一耐藥率55.2%，全球 為35.0%3. 療程長(zhǎng)（6-9個(gè)月），患者依從性差，尤其流動(dòng)人口4.

5、 藥物不良反應(yīng)率高（12.62%），肝損害率（11.90%）治療失敗及/或復(fù)發(fā)患者反復(fù)復(fù)治MDR-TBXDR-TB，乃至廣泛耐藥結(jié)核病，成為難治的疾病HIV/TB雙重感染非AIDS免疫缺陷?。庖咭种苿╅L(zhǎng)期使用、老年、糖尿病等）第十張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月MDR-TB治療存在問(wèn)題療程長(zhǎng)達(dá)18-24月(9-30月)、藥物 品種多近期療效 50%、60%耐受性差、不良反應(yīng)發(fā)生率高復(fù)發(fā)率高（治療后空洞閉合率30%左右）是原發(fā)耐多藥結(jié)核病的傳染源有些患者在現(xiàn)有的藥物中可選用的敏感藥物不足以組成合理治療方案，“捉襟見(jiàn)肘”MDR-TB病例中還可能包含pre-XDR-TB第十一張，PP

6、T共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Zhang Y, et alPZA敏感試驗(yàn)由于技術(shù)方面的問(wèn)題較少進(jìn)行MDR-TB患者中，區(qū)分ZS-MDR-TB和ZR-MDR-TB采用分子生物學(xué)技術(shù)： DNA測(cè)序（pncA, gyrA, rrs, etc）快速檢測(cè)PZA、FQs、AGs的敏感性 Emerg Microbes Infect 2012,1，e5 第十二張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月谷蘊(yùn)婷（黃海榮），等MDR-TB 142株 含MDR-TB 56株 Pre XDR-TB XDR-TB 45株41株表型耐藥：PZA-R 57.7%（82/142）MDR-TBPre XDR-TBXD

7、R-TB42.9%63.4%71.1%基因型耐藥senspecPPVNPV含啟動(dòng)子區(qū) pnc A突變85.4%91.7%93.3%82.1%PncA+rps A92.7%83.3%88.4%89.3%第十三張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月DR-TB、MDR-TB、XDR-TB治療的研究途徑研究開(kāi)發(fā)新抗結(jié)核藥物原有藥物的修飾新方案的研究原有藥物劑量的調(diào)整非抗結(jié)核藥物的抗結(jié)核活性的探索原有藥物新用途的開(kāi)發(fā)藥物外排泵抑制劑的研究治療性疫苗介入治療、外科治療第十四張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一 研究中的抗結(jié)核新藥藥物類型名稱作用機(jī)制二芳基喹啉TMC207,貝他喹啉阻止A

8、TP合成喹諾酮類Gafx Mofx Lvfx抑制DNA促旋酶烷酮類利奈唑胺抑制細(xì)菌核糖體蛋白合成硝基咪唑并吡喃PA824，OPC-67683(Delamanid)、TBA-354抑制蛋白、脂肪酸、分枝菌酸乙胺丁醇類似物SQ109 淺蘭霉素抑制細(xì)胞壁合成抑制脂肪酸合成大環(huán)內(nèi)酯類RU66252抑制細(xì)菌核糖體蛋白合成吡咯類BM-212 LL3858不明Spectinamides抑制核糖體和藥物外排泵利福霉素類利福布汀 利福拉齊抑制RNA聚合酶第十五張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二 已有藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾LZD AZD 5847、Radezolid、 Sutezolid、 Tedizo

9、lid等SQ109 SQ609、SQ 641CFZ TB1-166PA-824 Delamanid、TBA-354第十六張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三 從新藥到新方案的研究 2010.11 TB Alliance、關(guān)鍵途徑研究所、比爾與梅琳達(dá)蓋茨基金會(huì)啟動(dòng)了第一個(gè)藥物組合方案（PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺組成， NC001）正式開(kāi)始進(jìn)行臨床試驗(yàn)第十七張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月新方案研究Zumla AI, et al現(xiàn)已有包括 21項(xiàng) 藥物敏感病例及 6項(xiàng)耐藥病例的新方案研究 共包括含新藥方案及已有藥物劑量調(diào)整方案 Lancet Infect Dis 2

10、014,14:327-40第十八張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Jindani A, et al 初治涂陽(yáng)肺結(jié)核2HRZE/4HR、2MRZE/2M2L2(900mg)、2MRZE/4M1L1(1200mg) 非劣效性比較（Non-inferiority）有利結(jié)果有利結(jié)果(改良意向處理分析)2MRZE/2M2L2(900mg)81.8%(135)73.1%(141)2MHRZ/4M1L1(1200mg)96.8%(180)86.3%(183)2HRZE/4HR95.1%(155)85.6%(161)Total91.4%(470/514)81.8%(485/593) New Eng

11、l J Med 2014,Oct 23 第十九張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Gillespie SH, et al方案有利結(jié)果痰 培(-)(18M)MHRZ 17W/安慰劑85%(436/514)76%(389/514)MRZE 17W/安慰劑80%(419/524)70%(367/524)HRZE 8W/HR(18W)92%(467/510)80%(409/510) 培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組，各為1.17和1.25 New Engl J Med 2014,Oct 23 第二十張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Merle CS, et al主要終點(diǎn)結(jié)果（24月）（不利

12、結(jié)果）主要終點(diǎn)結(jié)果（不利結(jié)果）2GHRZ/2HR21%(146/694)17.7%(115/651)2HRZE/4HR17.2%(114/662)11.3%(68/601)(改良意向處理分析)（Per-protacol analysis） New Engl J Med 2014,Oct 23第二十一張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十二張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十三張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月含Bedaquilline 的最佳化方案(MDR-TB)研究含Delamanid 的最佳化方案(MDR-TB)研究含Pretomanid-MOFX

13、-PZA方案的研究第二十四張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Bedaquiline（TMC 207)M.tb ATP合酶抑制劑(ATP合酶是M.tb ATP合成的關(guān)鍵酶)經(jīng)P450-CYP3A4氧化代謝半衰期173小時(shí)(適宜間歇治療)，強(qiáng)有力的抗菌活性開(kāi)始于治療的第四天后MIC 0.002-0.06ug/ml MIC50 0.03ug/ml對(duì)敏感及耐藥M.tb均有殺菌活性，與INH、RPF相當(dāng)對(duì)多數(shù)慢生長(zhǎng)NTM有效(M.xenopi，M.shimoide耐藥)耐藥相關(guān)基因 atp E：點(diǎn)突變或缺失。 轉(zhuǎn)錄基因阻抑物(Rv0678)也與之相關(guān)第二十五張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2

14、022年6月Rustomjee R, et al 75例涂(+)肺結(jié)核未治患者，隨機(jī)分組每日接受BDQ 25mg、100mg、400mg、RPF600mg或INH 300mg 共7天 EBA (0-7天)25mg(14)100mg(14)400mg(14)H(11)R(14)log10CFUSD0.040.460.260.640.770.581.880.741.700.71 Antimicrob Agents Chemother 2008,52(8):2831-5第二十六張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Diacon AH, et al68例S+肺結(jié)核患者第1天分別接受200mg.

15、400mg.500mg.700mg；第2天100mg.300mg.400mg.500mg負(fù)荷量后，繼而為每日100mg.200mg.300mg.400mg，檢測(cè)14天EBAEBA(14)(meanSD)100mg組0.040200mg組0.056300mg組0.077400mg組0.104 Antimicrob Agents Chemother 2013,57:2199-2203第二十七張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Discon AH, et alEBA(14天)BDQ(14)0.061BDQ-PZA(15)0.131BDQ-PA-824(14)0.114PA-824-MOFX

16、-PZA(13)0.233PA-824-PZA(14)0.154 Lancet 2012:380(9846):986-993第二十八張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Diacon AH, et al47例新診MDR-TB觀察組(23)含5種二線藥物的標(biāo)準(zhǔn)化療方案 +TMC207400mg/日2W，200mg/日 TIW6W對(duì)照組(24)標(biāo)準(zhǔn)化方案主要終點(diǎn)效果(液培+-)Hazard ratio不良反應(yīng)(輕、中)TMC組48%11.8(P=0.003) 26%安慰劑組9%4% (P=0.04)不良反應(yīng)(輕、中度)TMC vs placebo=26% vs 4% (p=0.04) NE

17、JM 2009,360(23):2397-405第二十九張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Diacon AH, et al南非新診MDR-TB患者(85%患者為空洞性肺結(jié)核) BDQ+BR(23) (400mg/日)8周、200mg/日 TIW24周，Placebo+BR（24）50%培陰時(shí)間24W仍培(-)104周治療成功率BDQ組78天81.0%52.4%Placebo組129天65.2%47.8% Antimicrob Agents Chemother 2012,56:3271-76第三十張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Diacon A H, et al160例

18、S+新診MDR-TB患者分別接受BDQ400mg/日2周和BR，200mg TIW22W+BRBDQ+BRPlacebo組主要終點(diǎn)療效（液培陰轉(zhuǎn)中位時(shí)間）83天125天HR 2.44 P0.00124周培(-)79%58%P=0.008120周培(-)62%44%P=0.04治愈率（120周）WHO標(biāo)準(zhǔn)58%32%P=0.003死亡10例2例 NEJM 2014，371：723-732 第三十一張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Kurbatova EV,et al總結(jié)分析9個(gè)國(guó)家MDR-TB 1254例的治療結(jié)果：75.9%（952例）對(duì)FQs和二線注射藥無(wú)耐藥者采用孟加拉Van

19、Deun方案；24.1%（302例）對(duì)FQs和二線注射藥耐藥則采用含BDQ方案；9月方案組DST：敏感藥物的中位數(shù)為5種；BDQ組DST： 敏感藥物中位數(shù)為3種， 其中26%2種?？傊委煶晒β?9月方案 66.1% (國(guó)家間差異：90%-50%) 含BDQ方案 39.9% (國(guó)家間差異：90%-10%) 附：Estonia(24),Latvia(89), Peru(194), Philippine (386), Rusia (96), South Africa(281), South Korea(96)，Thailand, Taiwan Emerg Infect Dis 2015,21(6):

20、977-83第三十二張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Field SK BDQ臨床應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)QTc間期延長(zhǎng)與具有肝細(xì)胞色素P450 CYP 3A4誘導(dǎo)及抑制作用的利福類及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑 （依托那韋，沙奎那韋）的相互作用用藥不當(dāng)可產(chǎn)生耐BDQ Mtb菌株 Ther Adv in Chronic Dis 2015,6(4):170-184第三十三張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Blair H A, et alDelamanid(OPC67683)新的硝基-二氮-咪唑并噁唑藥物甲硝噠唑的衍生物抑制分枝菌酸的合成對(duì)敏感和耐藥M.tb均具有體內(nèi)外抗菌活性MIC 0.006

21、-0.012ug/mlMIC90 0.006-0.024ug/ml對(duì)RFP、INH、EMB或SM未證明有拮抗作用第三十四張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Blair H A, et alDelamanid(OPC67683)FIC指數(shù)試驗(yàn)與上述藥物有協(xié)同或部分協(xié)同作用小鼠模型：降低95%CFU 的劑量(mg/kg) DLM RFP INH EMB SM PZA 0.625 3.5 5.0 160 40 160半衰期 30-38h 進(jìn)食后生物利用度可提高2.7倍耐藥相關(guān)基因：分枝桿菌F420基因 (RV3547，fgd， FbiA,fbi B fbi C) Drugs 2015,75

22、：91-100第三十五張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Gupta R, et al Otsutka Pharmaceutical Development &CommercializationTrial 204Delamanid 2個(gè)月治療Trial 208Delamanid 6個(gè)月治療Trial 11624個(gè)月隨訪觀察第三十六張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Diacon A H, et al S+肺結(jié)核48例隨機(jī)分組，分別每日接受Delamanid 100mg、200mg、300mg、400mg 14天，觀察其EBA痰下降0.9log10CFU/ml100mg組45

23、%200mg組70%300mg組80%400mg組27%QT間期延長(zhǎng)100mgbid9.9%200mgbid13.1%OBR3.8% Int J Tuberc Lung Dis 2011,15(7):949-54第三十七張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Gler MT, et al(Trial 204)481例MDR-TB(幾乎均為HIV-)(2008-2010)2個(gè)月DLM(Delamanid)+OBR2月培陰(液體)固培OBR+DLM100mg bid (161)45.4%P=0.00853.8%OBR+DLM200mg bid (160)41.9%P=0.0465.2%OBR

24、+placebo (160)29.6%33.6% NEJM 2012,366(23);2151-60 第三十八張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Skripconoka V, et al(Trial 208)Trial 204的延長(zhǎng)觀察(2009-2011)良好結(jié)局死亡率6個(gè)月OBR+DLM100mg bid (126) and/or OBR+DLM200mg bid 74.5%(143/192)1%2個(gè)月OBR+DLM100mg bid (66) and/or OBR+DLM200mg bid 55%(126/229)8.3%(P0.001)第三十九張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于

25、2022年6月DLM+OBR 治療56例XDR-TB患者 24個(gè)月長(zhǎng)程觀察的結(jié)局治療結(jié)局長(zhǎng)程治療6月DLM(100mg或200mg Bid) 短程治療2月DLM全部病例良好61.4%(27)50% (6)58.9% (33)治愈25.0% (11)41.7% (5)28.6% (16)完成36.4% (16)8.3% (1)30.4% (17)不良結(jié)局38.6% (17)50% (6)41.1% (23)死亡1.0% ( 2)8.3% (19)5.0% (21) Eur Respir J 2013,41(6):1393-4100第四十張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月DLM臨床應(yīng)用

26、面臨的挑戰(zhàn)QTc間期延長(zhǎng)口服吸收較差（約25-47%），需一日二次服藥，與食物同服尤其是高脂飲食可提高2.7倍(蛋白結(jié)合率97%)。而新一代的TBA-354有較高的生物利用度DLM單藥治療可迅速產(chǎn)生耐DLM-Mtb菌株第四十一張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月至今尚無(wú)Bedaquilline 與 delamanid的比較研究至今也無(wú)Bedaquliilin and delamanid 聯(lián)合應(yīng)用的研究?jī)烧呗?lián)合對(duì)心臟安全性的研究將可能與2017年上半年獲得結(jié)果第四十二張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月目標(biāo)：全新方案的研究第四十三張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月

27、Gumbo, T & Jayaram RS:RFP的抗MTB活性是濃度依賴性的 根據(jù)RFP的殺菌活性與AUC的密切相關(guān)Gumbo等：RFP抗菌后效應(yīng)也與Cmax/MIC相關(guān)Mehta JBH, et al低血漿RFP濃度與療效延緩、治療失敗、耐藥性產(chǎn)生相關(guān)四 藥物劑量的調(diào)整第四十四張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月DiaconA. et al EBA EBA (RFP 20mg/kg) (RFP 10mg/kg) 0.439 log10 CFU/ml痰 0.221 log10 CFU/ml痰 Antimicrob Agents Chemother 2007,51:2994-6第四十

28、五張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Boeree M. et alRFP 35mg/kg 14天治療MRSA感染 是安全的，可耐受的 20th conference on Retroviruses and Opportunistic Infection Atlanta USA,2013第四十六張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Long MW, et alU.S.PHS觀察822例新診肺結(jié)核：3個(gè)月痰培陰轉(zhuǎn)失敗復(fù)發(fā)（隨訪1.2-1.9年）5HR750mg/日94%9%05HR600mg/日93%8%1%5HR450mg/日(20周后加EMB)88%21%2% Am Rev

29、 Respir Dis 1979,119,879-894第四十七張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Ruslami R, et al（印尼）雙盲隨機(jī)Phase 臨床研究2HRZE/4HRZE3AUC(0-24)CmaxCmax8mg/L肝損害發(fā)生率(1-2級(jí))RFP 10mg/kg48.5mg.h/L10.5mg/L79%20%RFP 600mg/日79.7mg.h/L15.6mg/L96%46%P0.001P0.001P=0.094P=0.054增加65%增加49%Antimicrob Agents Chemother 2007,51:2546-51第四十八張，PPT共一百二十九頁(yè)

30、，創(chuàng)作于2022年6月Goutelle S, et al 34例無(wú)結(jié)核病志愿者進(jìn)行血漿、上皮襯液、肺泡細(xì)胞RFP濃度檢測(cè)，（RFP600mg/日5天，最后服藥后2hr、4hr取血及4hr的BAL Antimicrob Agents Chemother 2009,53(7):2974-81第四十九張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第五十張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第五十一張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月WHO (2011)LVFX 750mg/日LVFX1000mg/日 MOFX 400mg/日第五十二張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Br

31、aum JI, et alLVFX有效濃度范圍 8-12ug/ml Curry National TB Center and California Dept of Public Health 2008.2:49-66第五十三張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月王慶楓，等:Cmax (ug/ml)中位數(shù)LVFX (400mg )7.463(6.3-10.1)LVFX (600mg )9.463(6.5-14.5)LVFX (800mg )12.463(6.9-23.2) 中國(guó)防癆雜志 2015,37（2）：161-6第五十四張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五 非抗結(jié)核藥物

32、新用途的開(kāi)發(fā)LZD (Linezolid) MIC 0.125-1.0mg/L對(duì)敏感、耐藥株具有同等抗菌活性對(duì)快速增殖、靜止期菌群具有同等抗菌活性與其他抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥39例MDR-TB及XDR-TBLZD 600mg/日+MDR-TB方案 76天痰菌陰轉(zhuǎn) 第五十五張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月LZD劑量問(wèn)題：LZD 600mg 2/日LZD 600mg 1/日LZD 300mg 1/日LZD 800mg 1/日（XDR-TB）第五十六張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Dietze R, et al30例初診涂(+)肺結(jié)核分為3組INH300mg/日 10例LZ

33、D600mg 2/日 10例 7天LZD600mg 1/日 10例治療前2天及治療開(kāi)始7天進(jìn)行痰定量培養(yǎng)，開(kāi)始2天菌量下降(早期殺菌活性)，治療后5天 (延遲早期殺菌活性) Am J Respir Crit Care Med 2008,178；1180-85第五十七張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第五十八張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Koh WJ, et alIntractable MDR/XDR-TB 24例接受 LZD 300mg/天， 中位時(shí)間 359天17例(71%) 接受含LZD 300mg/天方案，中位時(shí)間289天7例(29%) 接受含LZD 600m

34、g/天方案，中位時(shí)間104天(繼而300mg/天，348天) 末梢神經(jīng)炎 4例 白細(xì)胞減少 1例 6/7改為 300mg/日后可維持治療痰菌陰轉(zhuǎn) 中位時(shí)間 89天 J Antimicrob chemother 2009,64(2):388-91第五十九張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Xu HB, et al回顧分析2007-2010年MDR-TB 151例者中，18例接受含LZD方案治療（MDR 3例，XDR 15例）痰培陰轉(zhuǎn)中位時(shí)間 7周18例中 治療成功 9例 療效不佳 6例 復(fù)發(fā) 3例 Int J Tuberc Lung Dis 2012,16(3):358-63第六十張，

35、PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Cox H, et al11項(xiàng)研究含148例難治耐藥結(jié)核病 治療成功率 67.99% 不良反應(yīng)發(fā)生率61.48% LZD停用率36.23%治療成功率600mg vs 600mg 無(wú)差異 7月 vs 7月 無(wú)差異 Int J Tuberc Lung Dis 2012,16(4):447-54第六十一張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Tang S, et alXDR-TB 65例 LZD治療的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究。 LZD 600mg 2/日 4-6周，繼而 300-600mg/日LZD組對(duì)照組24月痰菌陰轉(zhuǎn)78.8%37.6%P0.0

36、01治療成功率69.7%34.4%P0.004LZD不良反應(yīng)81.8%(27例) Eur Respir J 2015,45(1):161-70第六十二張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Lee M, et alXDR-TB即刻開(kāi)始LZD者 4個(gè)月痰培陰轉(zhuǎn) 79%（15/19） P=0.001延遲LZD者 35%（7/20）LZD治療6個(gè)月： 87%（34/39）痰培陰轉(zhuǎn)結(jié)束治療1年后 79%（27/34）痰培陰轉(zhuǎn)（3例失訪，4例失?。┙邮躄ZD治療者中11%（4/38）產(chǎn)生獲得性耐藥 NEJM 2015,JUL 16第六十三張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第六十四張，P

37、PT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Alffenaar JW , et al8例MDR-TB患者 LZD作為治療方案之一，LZD 300mg BID 3天，繼而600mg BID（中位時(shí)間56天）AUC12AUC24/MIC300mg BID57.6mg h/L452600mg BID145.8mg h/L1151 300mg BID者 AUC24/MIC100(7/8例) Clin Pharmacokinet 2010,49:559-65第六十五張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月氯法齊明（氯苯吩嗪，Clofazimine）抗麻風(fēng)藥高度親脂性 ：藥物吸收后主要沉積于脂肪組織和吞

38、噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi) ，半衰期 10天，具有抗分枝桿菌和抗炎活性對(duì)增殖期與非增殖期 M.tb均具有抗菌活性對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)M.tb有較強(qiáng)的抗菌活性對(duì)已有抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥第六十六張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Van Deun A, et al206例MDR-TB治療結(jié)果： 4 GACFZ EMB PZA PTO KM H-high/ 5GA CFZ EMB PZA 無(wú)復(fù)發(fā)治愈率 87.9% Am J Respir Crit Care Med 2010,182(5):684-92第六十七張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月碳青霉烯類Chambers HF,et al MDR-TB

39、 10例 Imipenem 1.0 靜點(diǎn) Bid (靜點(diǎn)1-2小時(shí)) 聯(lián)合一、二線抗結(jié)核藥物 4-9個(gè)月 8例痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)有效者中痰菌減少： 0.35 log10 CFU/ml/W7例停止治療后痰菌培養(yǎng)仍陰性 Antimicrob Agents Chemother 2005,49:2816-21第六十八張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Cuffini AM，et alMeropenem細(xì)胞外濃度 0.125-1.0mg/L時(shí) 細(xì)胞內(nèi)/外濃度比值=3-12Meropenem可進(jìn)入人類巨噬細(xì)胞殺傷胞內(nèi) 金葡菌 J Antimicrob Chemother 1993,32(5):695-7

40、03第六十九張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Hugonnet JE,et alXDR-TB13株MIC(ug/ml)(merop+CLv2.5ug/ml)Erdman0.5H37Rv0.32XDR-TB(13)XDR-TB7株0.23-1.250.625 Science 2009,323:1215-8第七十張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Dauby N, et al成功治療 1 例14歲女性 XDR-TB患者 方案：Meropenem/Amoxicillin/Clavulanate/LZD/ CPM.CLA.PAS.CS 退熱（4w）、涂(-)(8w)、培(-)(1

41、1w) 胸CT病變好轉(zhuǎn)(7w) Pediat Infect Dis 2011,30(9):812-3第七十一張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月England K,et al Tsenova L, et al(2005) 各種碳青霉烯類抗生素-棒酸復(fù)合劑(faropenem、doripenem、ertapenem、meropenem、imipenem) H37Rv及北京株 MICS 0.23-0.84 M MBC99S 0.9-3.3 M H37Rv感染的J774A1巨噬細(xì)胞 暴露 Imipenem+CLV或Meropenem+CLV 6天后 J774A1細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌數(shù)降低2 log1

42、0小鼠肺脾組織CFU顯著降低 Antimicrob Agents Chemother 2012,56:3384-7 第七十二張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第七十三張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第七十四張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第七十五張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Payen MC,et alXDR-TB 6例 含美平-棒酸的聯(lián)合搶救性方案 (HIV(+)1例，丙肝1例)美平 2.0靜點(diǎn) tid (住院期) 2.0靜點(diǎn) bid(持續(xù)期)Amox/CLv(500mg/125mg) bid及LZD,FQS etc治療8-20周 5例

43、培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)8-25月隨訪無(wú)復(fù)發(fā) Int J Tuberc Lung Dis 2012,16(4):558-60第七十六張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月De Lorenzo S, et alMDR/XDR-TB 98例 WHO二線治療方案3月后 治療組 + LZD（300-1200mg/日）+Mero-Clv（3.0/日） 對(duì)照組 +LZD（300-1200mg/日）治療組對(duì)照組90天痰涂陰轉(zhuǎn)率87.5%56.3%P=0.0290天痰培陰轉(zhuǎn)率83.3%62.5%P=0.06 Eur Respir J 2013,41（6）：1386-92第七十七張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022

44、年6月內(nèi)酰胺類Hugonnet JE, et alMtb對(duì)內(nèi)酰胺類抗生素不敏感的關(guān)鍵因素是Mtb染色體編碼的Ambler Class A內(nèi)酰胺酶：Bla CBla C內(nèi)酰胺酶是ESBL（超廣譜內(nèi)酰胺酶），具有高水平青霉素酶、頭孢菌素酶和碳青霉烯類酶的活性Bla C的缺失或被抑制可增加其對(duì)Mtb的敏感性第七十八張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 內(nèi)酰胺酶抑制劑 Sulbactam 競(jìng)爭(zhēng)性抑制酶 nitrocefin （頭孢硝噻吩） 可逆轉(zhuǎn)其抑制作用 Tazobactam 是時(shí)間性抑制酶，可由共價(jià)?；杆?解而恢復(fù)其活性 Clavulanic acid 與內(nèi)酰胺酶迅速結(jié)合呈無(wú)活性狀 態(tài)

45、，不可逆的抑制Mtb的內(nèi)酰胺酶 Biochemistry 2007,46(43):11998-2004 第七十九張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Cynamon MH, et alMtb 15株amoxillin MIC8ug/ml 可抑制 4/15amox 4ug/ml /clavulanate 2ug/ml 可抑制 14/15 Antimicrob Agents Chemother 1983,24(3):429-31第八十張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Chambers HF，et al肺結(jié)核患者分別接受INH,OFLX及 Amoxicillin/clavulan

46、ate 7天EBA log10 CFU/日INH0.600.30OFLX0.320.05Amox/Clv0.340.03 Clin Infect DB 1998,26(4):874-7第八十一張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月磺胺類Forgacs P,et al 81歲 男性 ， 3年前主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（豬） 入院前曾接受強(qiáng)的松60-20mg/日 因發(fā)熱而入院 wbc 4.5-7.9109/L，中性粒細(xì)胞86%-95%、痰A(chǔ)FB(-)，胸片示雙肺陳舊結(jié)核，右上肺結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)，右下肺片狀浸潤(rùn)，經(jīng)各種抗感染治療無(wú)效，懷疑諾卡氏菌肺病，試用SMX/TMP靜點(diǎn)(5400mg/1050mg/日)

47、，2周半退熱。 開(kāi)胸活檢證明為肺結(jié)核。第八十二張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月還發(fā)現(xiàn)： 43/44株Mtb（含MDR-TB4株）對(duì) SMX19ug/ml/TMP1ug/ml（敏感） Antimicrob Agents Chemother 2009,53(11):4789-93第八十三張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Morcillo N,et al(Argentine,1994) 175株Mtb：75%可被SMX/TMP (40ug/2 ug/ml)抑制Wallace RJ et al（1986） 90%Mtb對(duì)SMX8ug/ml 敏感第八十四張，PPT共一百二十九頁(yè)

48、，創(chuàng)作于2022年6月 Huang TS,et al收集了臺(tái)灣地區(qū)12年的Mtb 117株 (含敏感株28；MDR52；混合DR36，XDR 1)117株對(duì)TMP8mg/L 耐藥SMX MIC80( 9.5mg/L)可抑制109/117株的生長(zhǎng) SXT MIC80( 9.5mg/L ) 可抑制110/117株的生長(zhǎng) 敏感、耐多藥及混合耐藥株間無(wú)差異 1:19（TMP/SMX)無(wú)相加或協(xié)同作用 J Antimicrob Chemother 2012,67:633-7第八十五張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第八十六張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Vilcheze C,

49、et alMIC(ug/ml)SMXTMPH37Rv8.5512H-R(3)8.5-17128-512R-R(1)4.25512OFLX-R8.51024HR-R(8)4.25-17128-512XDR-TB(1)8.5640SMX與TMP有協(xié)同作用； +H或R有殺菌活性 FICI(Fractional Inhibitory Concentration Index)=0.5(分?jǐn)?shù)抑制濃度比值） 結(jié)合A藥的MIC/單藥A 的MIC+聯(lián)合用B藥的MIC/單藥B的MIC SMX/TMP/H or RFP有殺菌活性 Antimicrob Agents Chemother 2012,23 July第八十

50、七張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第八十八張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第八十九張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第九十張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Cohen-Bacrie,et al(2011)TMP-SMX(960mg/4.8g/日）后 血清 TMP 4.4ug/ml SMX 81.5ug/mlR-耐藥菌株 INH或RFP 暴露 7-14天后 CFU 無(wú)變化 +TMP/SMX 暴露21天 CFU 4-5 log10 Antimicrob Agents Chemother 2012,23 July 第九十一張，PPT共一百二十九頁(yè)，

51、創(chuàng)作于2022年6月吩噻嗪類Amaral L, et al1959年 Phenothiazine (抗蠕蟲藥)有抗分枝桿菌活性 氯丙嗪、硫利達(dá)嗪（Thioridazine）均屬吩噻嗪類，屬抗精神病藥，這些藥均能抑制耐SM、RFP、INH、EMB及/或PZA的Mtb臨床分離株的呼吸1992年 Cowle等報(bào)告氯丙嗪可抑制被巨噬細(xì)胞吞噬的Mtb生長(zhǎng)。氯丙嗪及硫利達(dá)嗪對(duì)33株耐藥Mtb的MIC各為 4-32mg/L 和 8-32mg/L可抑制MDR-TB的呼吸 2mg/L氯丙嗪抑制14CO2的產(chǎn)生 32mg/L氯丙嗪則全部抑制20/22株14CO2的產(chǎn)生 32mg/L硫利達(dá)嗪可抑制MDR株13/13

52、株14CO2的產(chǎn)生精神病治療劑量可達(dá)血清濃度0.5-1.0mg/L J Antimicrob Chemother 1996,38(6):1049-53第九十二張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Thioridazine(硫利達(dá)嗪,TDZ)對(duì)分枝桿菌的作用機(jī)制：抑制型NADH脫氫酶;抑制琥珀酸脫氫酶;調(diào)節(jié)分枝桿菌鈣的代謝;干擾分枝桿菌低O2環(huán)境下的有氧呼吸；抑制Mtb藥物外排泵作用。第九十三張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Ingren J, et alTDZ的MIC(mg/L)MAC(5)16-32M.kan(1)2M.szulgai(2)16M.gordonae(2)1

53、6M.abscessus(3)16-64XDR-TB(1)4MDR-TB(3)4Mtb（4）4第九十四張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Martins M, et al(葡萄牙)BALB/C小鼠腹腔感染H37Rv 106CFU后 30天后開(kāi)始不同劑量TDZ治療(0.05-0.5mg/日) 0.5mg/日治療1月 肺組織CFU 0.5mg/日治療300天，M.tb仍存在，但較對(duì)照組CFU明顯降低 (1106 110-2) In VIVO 2007,21(5):771-5第九十五張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月van Soolingen D, et alBALB/c 小鼠

54、感染Mtb(敏感與MDR)后，每日口服TDZ 32mg及70mg/kg并標(biāo)準(zhǔn)一線治療： 肺組織CFU(敏感與MDR)顯著減少 在小鼠藥物敏感結(jié)核病 TDZ與HRZ有明顯的協(xié)同作用 PLoS One 2010,5(9):piie 12640第九十六張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第九十七張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第九十八張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第九十九張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第一百?gòu)垼琍PT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第一百零一張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Abbate E, et al(Arg

55、entina)XDR-TB 12例 TDZ治療后10例治愈 Revista Argentina deMedicina Respiratoria 2007,1:19-25第一百零二張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Amaral L, et al印度孟買 Hinduja 醫(yī)院 接受二線抗結(jié)核治療1年痰菌仍陽(yáng)性的XDR-TB 10例 接受TDZ治療（75mg/日）6周 咳嗽消失、退熱、體重恢復(fù) Inter J Antimicrob Agents 2010,35:524-6第一百零三張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月硝基咪唑類Desai CR, et al137例重度肺結(jié)核患者

56、隨機(jī)分組接受 metronidazole(400mg 3/日)或安慰劑2個(gè)月（單盲） 同時(shí)接受SM 0.75/日 INH 0.3/日 RFP 0.45/日MTZ組(76)安慰劑(61)臨床癥狀改善（4W）81% （8W）87% 53% P0.01 72% P0.01痰量減少(4W) 49% 9% P0.01影像學(xué)改善(4W) 60% 43% P0.01 J Assoc Physicians India1989,37(11):694-7第一百零四張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Wayne LG, et alMetronidazole 是冬眠菌的殺菌劑 Antimicrob Agen

57、ts Chemother 1994,38:2054-8第一百零五張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Brooks JV, et alC57BL/6小鼠M.tb霧化吸入感染后80-100天的慢 性結(jié)核病 予以MTZ 15mg/kg/日，細(xì)菌負(fù)荷量減少 Antimicrob Agents Chemother 1999,43:1285-8 第一百零六張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Lin PL,et al低劑量(25CFU)感染獼猴6-8月形成LTBI 分別接受2HR、2MTZ或6H，繼而以抗TNF-Ab治療5周，誘發(fā)LTBI“復(fù)燃” 解剖發(fā)現(xiàn)：宏觀病理學(xué)、細(xì)菌學(xué)及播散三方面

58、的評(píng)估：6H可以有效的防止Adalimumab導(dǎo)致的“復(fù)燃”，4/5達(dá)到滅菌狀態(tài)2HR及2MTZ有效，各有2/7、2/10達(dá)到滅菌狀態(tài) Proc Natl Acad Sci USA 2012,23 JUL第一百零七張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月附：可引起QT間期延長(zhǎng)的藥物硫利達(dá)嗪莫西沙星等FQs利奈唑胺（較少見(jiàn)）Bedaquiline(TMC-207)Delamanid三唑類抗真菌藥(伏立康唑、伊曲康唑)第一百零八張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六 藥物外排泵抑制劑的研究第一百零九張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月胡志東，等外排泵是指可將細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)排出

59、胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。Cole等運(yùn)用基因組學(xué)方法預(yù)測(cè)Mtb有Rv0783、Rv0948、Rv1145等20個(gè)外排泵蛋白：Rv 1258c(AGs)、Rv2936-Rv2937(RFP)Rv1634(FQs)、Rv2686-Rv268(FQs)Rv2942(INH)、Rv0342(INH,EMB)Rv1410c(RFP,CFZ)Rv 中國(guó)感染控制雜志 2010,9(4):294-304第一百一十張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月分枝桿菌藥物外排泵系統(tǒng)（Efflux pump system）Zhang等 pnc A PZA POA(M.tb同位素標(biāo)記的POA積聚） pnc A PZA POA

60、(NTM的藥物泵活躍、泵出POA） Zhang等 利血平為POA外排泵的有效抑制劑 M.tb對(duì)PZA敏感性可提高3倍第一百一十一張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月M.tb與RFP, OFLX接觸可誘導(dǎo)TAP（RV1258C）表達(dá)M.smeg TAP的表達(dá)可導(dǎo)致對(duì)SM的MIC增高4-8倍 Rv1258C敲除后則提高敏感性藥物外排泵抑制劑： 異搏定 Verapamil 利血平 Reserpine CCCP Carbony-cyanide m-chloropheny -hydrezone (特異藥物泵的抑制劑） Ouabain(毒毛花甙G）第一百一十二張，PPT共一百二十九頁(yè)，創(chuàng)作于20