1、-期藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施要點(diǎn)中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院臨床研究部/國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)洪明晃第1頁，共63頁。哪些需要做-期臨床試驗(yàn)？學(xué)習(xí)藥品注冊管理辦法2第2頁，共63頁。一、化學(xué)藥品注冊分類 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。第3頁，共63頁。一、化學(xué)藥品注冊分類 臨床試驗(yàn)要求1. 注冊分類1和2（1）統(tǒng)計(jì)學(xué)要求（2）最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：I期

2、為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例2. 注冊分類3和4 人體藥代動力學(xué)研究和至少 100對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn) 多個適應(yīng)癥的，每個主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于603. 注冊分類5、6：詳見原文4第4頁，共63頁。二、治療用生物制品1. 臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求為： 期：20例，期：100例，期：300例。2. 注冊分類112的制品應(yīng)當(dāng)按新藥要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。3. 注冊分類1315的制品一般僅需進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。5第5頁，共63頁。三、中藥、天然藥物臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求： 期為2030例，期為1

3、00例，期為300例，期為2000例屬注冊分類1、2、4、5、6的新藥，以及7類和工藝路線、溶媒等有明顯改變的改劑型品種，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行期臨床試驗(yàn)生物利用度試驗(yàn)一般為1824例；避孕藥，新的中藥材代用品，臨床驗(yàn)證的病例數(shù)不少于100對改劑型品種，免除或進(jìn)行不少于100對的臨床試驗(yàn)仿制藥視情況需要，進(jìn)行不少于100對的臨床試驗(yàn)進(jìn)口中藥、天然藥物制劑，6第6頁，共63頁。藥物分類與試驗(yàn)分期化學(xué)藥品1、2類、36類100對的臨床試驗(yàn)治療用生物制品112類、 1315類進(jìn)口藥的臨床試驗(yàn)要求，請參考有關(guān)文件中藥、天然藥物16、部分7類、 、 79100對的臨床驗(yàn)證100對的臨床試驗(yàn)7第7頁，共63頁。四、關(guān)于

4、臨床試驗(yàn)分期II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量

5、等。8第8頁，共63頁。第一部分試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容9第9頁，共63頁。特別提醒! 申辦者、研究者、統(tǒng)計(jì)專家合作認(rèn)真研讀CFDA批件遵照相關(guān)專業(yè)的：指導(dǎo)原則臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)范參考Guidance for protocols of clinical trials. BMJ 2019; 346CONSORT10第10頁，共63頁。題目關(guān)鍵詞受試者試驗(yàn)藥對照藥基礎(chǔ)治療（如有）多中心？隨機(jī)？雙盲開放II期III期隨機(jī)對照試驗(yàn)11第11頁，共63頁。試驗(yàn)?zāi)康腎I期初步的治療作用安全性探索III期的最佳給藥方案和受試人群III期明確治療效果安全性為上市提供依據(jù)12第12頁，共63頁。多中心II期單中心如抗

6、腫瘤藥物simon 2階段設(shè)計(jì)區(qū)域III期區(qū)域全球13第13頁，共63頁。多中心臨床試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：病例收集快；代表性廣；集思廣益/推進(jìn)合作缺點(diǎn)：管理難、耗費(fèi)大、不一致性不一致的來源：單位：設(shè)備：如檢驗(yàn)/影像/病理操作:如手術(shù)方式評價：如標(biāo)準(zhǔn)不一人員：如培訓(xùn)、經(jīng)驗(yàn)第14頁，共63頁。減少不一致性的一些做法 統(tǒng)一完善的方案 中心隨機(jī) 中心實(shí)驗(yàn)室 中心療效評價 同期開展試驗(yàn) IDMC 加強(qiáng)監(jiān)查、質(zhì)控 統(tǒng)一培訓(xùn)研究者第15頁，共63頁。對照II期空白安慰劑 或：基礎(chǔ)治療+安慰劑標(biāo)準(zhǔn)/陽性 對照不同劑量抗癌藥:multi-stage designIII期標(biāo)準(zhǔn)/陽性 對照基礎(chǔ)治療+安慰劑陽性對照藥品的

7、選擇一般應(yīng)按照以下順序進(jìn)行：（1）原開發(fā)企業(yè)的品種；（2）具有明確臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的同品種；（3）活性成份和給藥途徑相同，但劑型不同的品種；（4）作用機(jī)制相似，適應(yīng)癥相同的其他品種 化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求 16第16頁，共63頁。例數(shù)II期統(tǒng)計(jì)學(xué)樣本含量計(jì)算最低要求？(試驗(yàn)組) 100例 (80%power檢出1例4%的AE) 對照組例數(shù)？另加可能流失的病例數(shù)III期統(tǒng)計(jì)學(xué)樣本含量計(jì)算最低要求(試驗(yàn)組) 300例 (80%power檢出1例1%的AE) 對照組例數(shù)？另外加可能流失的病例數(shù)化藥分類3和4的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)；多個適應(yīng)癥的，每個主要適應(yīng)癥

8、的病例數(shù)不少于60對17第17頁，共63頁。分組分層隨機(jī)：均衡；分層分析的前提之一分層因素：影響預(yù)后最重要的幾個因素隨機(jī)分組藥物編號順序發(fā)藥中心隨機(jī)：網(wǎng)絡(luò)隨機(jī) 治療開始：時間窗？18第18頁，共63頁。設(shè)盲開放單盲雙盲雙盲雙模擬模擬19第19頁，共63頁。試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1 隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT） 試驗(yàn)組-干預(yù)1-結(jié)果1受試者 隨機(jī) 對照組-干預(yù)2-結(jié)果2 20第20頁，共63頁。試驗(yàn)設(shè)計(jì)2 配對設(shè)計(jì)自身配對：見于外用藥、局部治療部位左右：優(yōu)點(diǎn)：組間差異小 缺點(diǎn)：全身反應(yīng)難以鑒別異體配對：前瞻性實(shí)施很難年齡、性別、分期等“門當(dāng)戶對”21第21頁，共63頁。試驗(yàn)設(shè)計(jì)3 交叉設(shè)計(jì) A藥 A藥受試者 隨機(jī)

9、 洗脫期 B藥 B藥 即可同時期比較，又可前后比較22第22頁，共63頁。試驗(yàn)設(shè)計(jì)4 撤藥(減量)研究： 減量？-觀察-結(jié)果1長期服藥者隨機(jī) 常規(guī)用藥-觀察-結(jié)果223第23頁，共63頁。研究人群入選標(biāo)準(zhǔn)對受試者，該治療可能是最佳，且利大于弊的選擇不同的疾病，入選標(biāo)準(zhǔn)差別很大通用入選標(biāo)準(zhǔn)：性別、年齡、ICF疾病特異性：確診方法、病程、病理類型、臨床分期或分 型、影像學(xué)、靶點(diǎn)、以往治療史等 其它特殊要求：如激素水平、預(yù)期壽命、PS等24第24頁，共63頁。研究人群排除標(biāo)準(zhǔn)考慮：安全性、依從性、其它干擾因素通用排除標(biāo)準(zhǔn)孕婦或哺乳期婦女其它疾病器官功能異常藥物相關(guān)25第25頁，共63頁。治療方案用藥

10、方案試驗(yàn)藥(開放試驗(yàn)應(yīng)明確對照組用藥方案)藥名、劑量、途徑、療程；包裝、標(biāo)簽等基礎(chǔ)治療（如有）合并用藥：適應(yīng)癥、用法、日期、結(jié)果描述慎用藥：什么情況下允許怎么使用禁用藥禁用療法：手術(shù)、放療？后續(xù)治療？醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格遵守方案26第26頁，共63頁。治療方案中止/退出試驗(yàn)研究者要求中止/退出重要不良反應(yīng)、妊娠疾病加重嚴(yán)重違反方案緊急破盲后誤納病例受試者堅(jiān)持退出方案應(yīng)明確中止/暫停藥的期限，超出則退出試驗(yàn)劑量調(diào)整(如抗癌藥物)剔除？不納入任何分析，如SS、ITT中止/暫停/退出/剔除？27第27頁，共63頁。效果評估主要指標(biāo)：用于受試者受益、臨床意義的判斷樣本估計(jì)、統(tǒng)計(jì)方法、質(zhì)量管理、研究結(jié)論的依據(jù)慎用

11、“中間結(jié)果”或“替代指標(biāo)”指標(biāo)類型/終點(diǎn)事件臨床表現(xiàn)、生存時間等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)影像學(xué)病因?qū)W、病理學(xué)總體評價：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效受試者報告28第28頁，共63頁。效果評估II期近期指標(biāo)替代指標(biāo)？例：抗癌藥物主要指標(biāo)ORR、PFS次要指標(biāo)QoLIII期遠(yuǎn)期指標(biāo)受益的客觀指標(biāo)例：抗癌藥物主要指標(biāo)OS、PFS次要指標(biāo)ORRQoL29第29頁，共63頁。訪視訪視安排工作內(nèi)容間隔時間臨床表現(xiàn)/臨床檢查效果/安全性評估依從性評估藥物發(fā)放與回收（門診受試者）下次訪視安排30第30頁，共63頁。安全性問題及時處理不良事件/不良反應(yīng)/SAE的定義各中心標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)統(tǒng)一并如實(shí)記錄，否則發(fā)生率差別很大程度關(guān)聯(lián)性判斷起止時間

12、轉(zhuǎn)歸報告：SAE、SUSAR、其它單位、聯(lián)系方式 31第31頁，共63頁。藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法中的判斷方法 肯定 很可能 可能 可能無關(guān) 與用藥有合理的時間順序 + + + 該藥已知的反應(yīng)類型 + + 停藥或減量，反應(yīng)消失或減輕 + + ？ ？ 再次給藥，反應(yīng)再次出現(xiàn) + ？ ？ ？ 是否可用疾病、合用藥等解釋 ？ ？ 注：表示肯定； 表示否定； 表示難以肯定或否定；？表示不明待評價：需要補(bǔ)充材料才能評價無法評價：評價的必須資料無法獲得 32第32頁，共63頁。 臨床專家與統(tǒng)計(jì)專家應(yīng)密切合作統(tǒng)計(jì)專家臨床專家方法方法方法分析計(jì)算對照假設(shè)檢驗(yàn)（優(yōu)效、非劣效、等效）例數(shù)估計(jì)數(shù)據(jù)類型、轉(zhuǎn)換統(tǒng)

13、計(jì)方法分析集ITTFASPPSSSP值提供參數(shù)定義轉(zhuǎn)歸？效果、安全統(tǒng)計(jì)學(xué)意義研究結(jié)果臨床意義第33頁，共63頁。第二部分項(xiàng)目實(shí)施要點(diǎn)嚴(yán)格執(zhí)行GCP、SOP、 PROTOCOL就好了！34第34頁，共63頁。藥物臨床試驗(yàn)的基本流程第35頁，共63頁。項(xiàng)目實(shí)施第36頁，共63頁。研究者會議會議準(zhǔn)備：試驗(yàn)方案、CRF、ICF初稿必要的參考資料需要解決的問題試驗(yàn)方案、CRF、ICF定稿研究進(jìn)程/例數(shù)分配/競爭入組統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)/設(shè)立中心實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一療效評價標(biāo)準(zhǔn)/“獨(dú)立療效評價委員會”統(tǒng)計(jì)專家制訂“統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書”監(jiān)查/稽查計(jì)劃“項(xiàng)目SOP”?成立協(xié)調(diào)委員會37第37頁，共63頁。啟動啟動會：PI主持，所有研究

14、者、申辦者代表參加學(xué)習(xí)有關(guān)法規(guī)/文件熟悉試驗(yàn)方案、SOPs/項(xiàng)目SOP醫(yī)囑/處方/病程記錄模板藥物的管理CRF填寫要求標(biāo)本收集與處理AE、SAE處理監(jiān)查與質(zhì)控措施PI授權(quán)/各司其職簽到/會議記錄第38頁，共63頁。姓名Name職稱Title職責(zé)授權(quán)（見下面職責(zé)代碼，在所選項(xiàng)上畫“”）Delegation of Responsibilities (See Codes Below and Please Circle Which Apply)簽名Signature簽名縮寫Initials授權(quán)開始日期Involved From (MM/DD/YYYY)主要研究者簽名PI Signature授權(quán)截止日期

15、Involved To (MM/DD/YYYY)主要研究者簽名PI SignatureABCDEFG_ABCDEFG_ABCDEFG_ABCDEFG_ABCDEFG_ABCDEFG_ABCDEFG_ABCDEFG_ABCDEFG_授權(quán)職責(zé)編號： A=獲取知情同意 Obtaining Informed Consent E=獲取臨床樣本 Obtaining Clinical SampleDelegation of Responsibilities Codes: B=核查受試者標(biāo)準(zhǔn) Checking Subject Criteria F=研究藥物的清點(diǎn) Investigational Product

16、 Accountability C=受試者的治療 Medical Care of Subject G=其他，請?jiān)斒?Others, Please Specify D=CRF的錄入/更正/Query解答 CRF Entries/Corrections/Query Resolution完成此表格的注意事項(xiàng)：Notes for Completing this Form: 請按照月/日/年的格式錄入日期（例如：11/26/2019） Please enter all dates in the MM/DD/YYYY format (e.g.) 在研究期間使用授權(quán)開始時間和授權(quán)截止時間記錄研究人員的變化

17、Use Involved From and Involved To to record staff changes during the study 任務(wù)授權(quán)表及簽名樣張AUTHORIZATION FOR STUDY PERSONNEL SIGNATURE FORM申辦者：研究藥物 INVESTIGATIONAL PRODUCT:方案編號 PROTOCOL NO:主要研究者PRINCIPAL INVESTIGATOR:監(jiān)查員STUDY CRA:研究中心/中心編號STUDY LOCATION/SITE NO: 第39頁，共63頁。受試者評估與篩選簽署ICF人口資料 鑒認(rèn)代碼表病史 篩選表基線檢查

18、 入組表時間窗40第40頁，共63頁。入組隨機(jī)分組方式、隱蔽？藥物編號順序發(fā)藥中心（央）隨機(jī)：網(wǎng)絡(luò)隨機(jī) 治療開始：時間？受試者管理“受試者須知”日記卡QOL表訪視Check list41第41頁，共63頁。治療住院受試者授權(quán)醫(yī)生：醫(yī)囑/處方/病程記錄（模板）核對/取藥/保存執(zhí)行門診受試者授權(quán)醫(yī)生：處方取藥?42第42頁，共63頁。治療中止其它處理恢復(fù)試驗(yàn)用藥退出退出效果、安全性評價、記錄其它治療措施、隨訪43第43頁，共63頁。AE/SAE處理執(zhí)行醫(yī)院醫(yī)療常規(guī)/相應(yīng)的SOP住院受試者研究者和值班護(hù)士/醫(yī)生加強(qiáng)觀察、巡視一旦發(fā)現(xiàn)不良事件，當(dāng)值醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行初步, 并及時通知研究者；對于程度較重的不

19、良事件，通知PI，必要時中止試驗(yàn)病情嚴(yán)重，請求會診/轉(zhuǎn)診；必要時報告醫(yī)務(wù)科如，應(yīng)緊急揭盲，做好相關(guān)記錄，判斷與藥物的因果聯(lián)系嚴(yán)重不良事件，應(yīng)在24小時內(nèi)，報告，門診受試者？緊急揭盲：SAE均要緊急揭盲？誰決定緊急揭盲？應(yīng)急信件存放？44第44頁，共63頁。AE/SAE記錄/報告程度處理措施關(guān)聯(lián)性判斷起止時間轉(zhuǎn)歸報告：SAE、SUSAR、其它單位、聯(lián)系方式 45第45頁，共63頁。效果評估臨床醫(yī)生觀察病情實(shí)驗(yàn)室檢查：臨床意義及因果聯(lián)系的判斷及時記錄受試者報告46第46頁，共63頁。CRF的填寫GCP 第二十七條研究者應(yīng)保證將數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表CRF中的數(shù)據(jù)來自

20、原始文件并與原始文件一致不得隨意更改，確因填寫錯誤，作任何更正時應(yīng)保持原記錄清晰可辯，由更正者簽署姓名和時間CRF填寫：醫(yī)生、護(hù)士、研究生、CRC？審核/簽字：臨床醫(yī)生、PIeCRF：輸入、修改、審核？第47頁，共63頁。訪視訪視安排：訪視表誰聯(lián)系/安排；誰接診工作內(nèi)容間隔時間臨床表現(xiàn)/臨床檢查效果/安全性評估依從性評估藥物發(fā)放與回收下次訪視安排提高依從性的措施48第48頁，共63頁。接受監(jiān)查/稽查等PI重視主管醫(yī)生/研究護(hù)士/CRC準(zhǔn)備資料應(yīng)答/解決問題（按被授權(quán)人）CRA/稽查員通知研究者認(rèn)真GCP 第47條指出問題（Queries）追蹤49第49頁，共63頁。方案修改/項(xiàng)目中止修改方案、

21、ICF；更換研究者等倫理審批/備案補(bǔ)簽ICF中止/終止PI中止機(jī)構(gòu)/倫委會要求中止申辦方中止藥監(jiān)部門責(zé)令終止倫理委員會未履行職責(zé)的；不能有效保證受試者安全的；未按照規(guī)定時限報告嚴(yán)重不良事件的；有證據(jù)證明臨床試驗(yàn)用藥物無效的；臨床試驗(yàn)用藥物出現(xiàn)質(zhì)量問題的；臨床試驗(yàn)中弄虛作假的；其他違反藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的情形。 藥品注冊管理辦法第42條第50頁，共63頁。項(xiàng)目結(jié)題（分中心）研究人員：核對、補(bǔ)漏、簽字藥物管理人員：退還/銷毀、記錄資料管理人員：收集、整理、歸檔PI：審核、簽字申辦者：機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人：審核、蓋章第51頁，共63頁。數(shù)據(jù)管理/統(tǒng)計(jì)分析 參照化學(xué)藥品和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)輸入：雙人，eCRF？審核/鎖定/存檔一級揭盲（雙盲試驗(yàn)）統(tǒng)計(jì)分析二級揭盲（1:1雙盲試驗(yàn)）第52頁，共63頁。總結(jié)報告化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則CONSORT /幾個值得重視問題未報告各分中心的重要數(shù)據(jù)：如入組與完成例數(shù)、AE與SAE例數(shù)結(jié)論只根據(jù)單個數(shù)據(jù)的結(jié)果未報告各中心的效果、安全性數(shù)據(jù)PI簽名而未嚴(yán)格審核CRO“一條龍服務(wù)”第53