1、2022兒科抗真菌藥物的合理使用（最全版）近20年來，隨著廣譜抗菌藥物、免疫抑制劑、激素、抗腫瘤藥物和靶 向生物制劑的廣泛應(yīng)用以及真菌檢測(cè)方法的不斷改進(jìn)，兒童侵襲性真 菌病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，侵襲性真菌病成為免疫低下兒童的主 要死亡原因之一。除了原發(fā)性免疫缺陷、腫瘤、造血干細(xì)胞移植、實(shí) 體器官移植及獲得性免疫缺陷綜合征病毒（HIV ）感染等，嬰幼兒本身 也是真菌感染的高危因素。因此早期診斷、及時(shí)應(yīng)用有效抗真菌藥是 挽救患兒生命的重要措施。兒童作為特殊人群，抗真菌藥物的選擇和 劑量與成人不同，該文主要探討如何選擇合適的抗真菌藥物來預(yù)防和 治療兒童真菌病。近20年來，兒童侵襲性真菌病的發(fā)病率逐

2、年上升，成為免疫低下兒童的 主要死亡原因之一。早期診斷、及時(shí)應(yīng)用有效抗真菌藥是挽救患兒生命的 重要措施。兒童作為特殊人群，抗真菌藥物的選擇和劑量與成人不同，本 文對(duì)如何選擇合適的抗真菌藥來預(yù)防和治療兒童真菌病進(jìn)行探討。1抗真菌藥物分類要選擇最為合適的抗真菌藥，必須掌握各種抗真菌 藥物的作用機(jī)制、抗菌譜、抗菌活性、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床療效及平安 性等特點(diǎn)。目前抗真菌藥主要包括多烯類、嚶類、棘白素類及其他類 型。L1多烯類多烯類主要機(jī)制是不可逆地與細(xì)胞膜上的麥角固醇 結(jié)合，增加細(xì)胞膜通透性，導(dǎo)致胞內(nèi)物質(zhì)泄漏，抑制真菌代謝生長(zhǎng)， 直至死亡1 o多烯類抗真菌譜廣，臨床應(yīng)用60余年，少有耐藥菌 株報(bào)告。主要

3、包括兩性霉素B脫氧膽酸（amphotericin B deoxycholate , AmBD ） , AmB 脂質(zhì)體復(fù)合物（amphotericin B lipid 個(gè)月。對(duì)于HIV患兒且接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，目前研究較少， 不推薦此維持方案，建議個(gè)體化治療25 。隱球菌性肺炎需根據(jù)臨 床病癥、中樞累及和免疫狀態(tài)而定。無臨床表現(xiàn)、無中樞累及且免疫 正?；純?，僅痰或肺泡灌洗液隱球菌培養(yǎng)陽(yáng)性的可暫時(shí)觀察，但需密 切隨訪，也可口服氟康嚶3 6個(gè)月；有輕到中度病癥、無肺部彌漫性 浸潤(rùn)及無其他系統(tǒng)累及的，口服氟康理，療程6 12個(gè)月；重度隱球 菌肺炎按照中樞感染治療22 ,獨(dú)立單個(gè)隱球菌球，首選高劑

4、量氟 康嚶6 12mg/( kg-d )治療6 12個(gè)月，對(duì)于非常大或多個(gè)隱 球菌瘤需考慮兩性霉素B聯(lián)合氟胞嗜咤4 6周，序貫以氟康理治療 618個(gè)月，如果重要的組織結(jié)構(gòu)受到壓迫、治療4周后隱球菌瘤無 縮小或不再生長(zhǎng)，那么需考慮手術(shù)治療25 - 26 。皮膚隱球菌感染確 診后需立即進(jìn)行其他臟器評(píng)估，單純皮膚感染推薦口服氟康嚶12個(gè) 月，假設(shè)為HIV陽(yáng)性兒童誘導(dǎo)和鞏固治療方案同非中樞感染播散性隱球 菌病24。2.4耶氏肺泡子菌病 耶氏肺泡子菌的主要靶器官是肺， TMP/SMX是治療耶氏肺抱子菌肺炎(PJP , pneumocystis jiroveci pneumonia )的一線藥物, 2月齡

5、兒童推薦高劑量TMP15 20mg/ (kg-d ) SMX 75 - 10Omg/ ( kg-d )，分 34 次，療程 21d。假設(shè) 無法使用TMP/SMX ,次選方案包括：(1 )氨苯颯(2mg/kg ,最大 100mg,每日1次口服)聯(lián)合TMP; (2)克林霉素(10mg/kg,每 6h 1次；靜脈最大量600mg , 口服最大量450mg )聯(lián)合伯氨瞳0.3mg/ ( kg-d ) ; ( 3 )阿托伐醍 3月齡或 24月齡30 40mg kg-d )每日 1 次;324 月齡 45mg/ kg-d )最大 750mg ;(4 )卡泊芬凈(表1 ),方案(1 ) ( 4 )療程均為2

6、1d ; ( 5 )戊 烷瞇(4mg/kg )靜脈療程21 d ,聯(lián)合氨苯颯或TMP 口服7 10d27-28 。2.5其他真菌感染性疾病 近年來，毛霉菌、組織胞漿 菌等比例逐年上升，兒童尤其嬰兒是侵襲性毛霉病的獨(dú)立高危因素， 發(fā)病率不高，但進(jìn)展快、病情重、未及時(shí)治療病死率100%。推薦抗 真菌聯(lián)合手術(shù)治療，聯(lián)合治療較單純抗真菌治療病死率顯著下降(18.5% vs. 57.8% ) 29 ,與成人相同,推薦大劑量ABLC或L-AmB治療, 3 10mg/( kg-d )均有推薦，中位劑量4.92mg/ ( kg-d ),假設(shè)合并 中樞感染推薦10mg/( kg-d ),療程至少6個(gè)月至3年，可

7、聯(lián)合應(yīng)用 伯沙康嚶、伏立康嚶或艾莎康理，但療效及平安性尚不明確30 。 播散性組織胞漿菌病主要累及全身單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(肝、脾、淋巴 結(jié)等)并導(dǎo)致多器官功能衰竭，美國(guó)西部、拉丁美洲、非洲為高發(fā)地 區(qū)近年來中國(guó)病例逐漸增加，多為散發(fā)，主要集中在長(zhǎng)江流域31-32 青壯年及嬰兒屬于高危人群，但兒童暴露后主要表現(xiàn)為無病癥感染， 免疫正常人群具有自限性，多數(shù)無需治療33 ,兒童推薦方案首選 AmBD 1mg/( kg-d )治療4 6周或者AmBD 24周，序貫伊 曲康喋(5 10mg/( kg-d )至少3個(gè)月，假設(shè)免疫低下狀態(tài)不能緩解, 建議伊曲康嚶35mg/( kg d )終身維持治療32 ,

8、34 。3侵襲性真菌病高危人群的預(yù)防用藥有侵襲性真菌病高危因素者建議預(yù)防用藥。中性粒細(xì)胞缺乏的化療患 兒推薦泊沙康嚶、氟康喋、伊曲康嚶或伏立康嚶。異基因造血干細(xì)胞 移植與血液病化療患兒推薦用藥略有差異，13歲以上患兒首選泊沙康 喋，13歲以下患兒首選米卡芬凈和卡泊芬凈，也可選擇氟康理、伊曲 康嚶和伏立康理35 - 36 實(shí)體臟器移植的真菌預(yù)防用藥差異較大。 對(duì)肝移植受者，首選米卡芬凈、卡泊芬凈及L-AmB 旦胰腺、腸道移 植受者，推薦氟康喋，次選卡泊芬凈、米卡芬凈及L-AmB ;心臟移植 受者首選伊曲康嚶，肺和心肺聯(lián)合移植受者首選L-AmB霧化預(yù)防37-38 。預(yù)防PJP推薦TMP-SMX ,

9、不同高危因素推薦療程不同， 造血干細(xì)胞移植至少預(yù)防至移植后3個(gè)月，實(shí)體器官移植至少至移植 后6個(gè)月39 另外成人風(fēng)濕疾病患者當(dāng)激素用量大于60mg/d時(shí)， 推薦治療同時(shí)予TMP-SMX預(yù)防PJP 40 ,但兒童激素應(yīng)用患兒PJP 發(fā)病率低，預(yù)防組和未預(yù)防組年發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且過敏反 應(yīng)、骨髓抑制等不良反響多，因此不推薦預(yù)防用藥41 。還有局部 兒童抗真菌治療和預(yù)防藥物劑量及選擇推薦42-45 見表1。4結(jié)語(yǔ)侵襲性真菌感染多發(fā)生于免疫缺陷病、腫瘤、造血干細(xì)胞移植、實(shí)體 器官移植等特殊人群，病情危重復(fù)雜，治療時(shí)機(jī)多變且難以把握。選擇抗 真菌藥物時(shí)，需掌握抗真菌藥物的作用機(jī)制、抗菌譜、抗菌活

10、性、藥代動(dòng) 力學(xué)、臨床療效及平安性等相關(guān)理論知識(shí)，還需考慮宿主免疫狀態(tài)、感染 部位、菌株種類及耐藥程度；早期、積極、合理選擇恰當(dāng)?shù)目拐婢幬锸?改善患兒預(yù)后及挽救生命的關(guān)鍵。complex ,ABLC )、單雙層脂微粒 AmB( liposomal amphotericin B , L-AmB )及 AmB 膠質(zhì)分散體(amphotericin B colloidal dispersion , ABCD )等2 。兩性霉素是結(jié)節(jié)鏈霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物，包含A、B兩 種成分，僅B成分發(fā)揮抗菌活性。AmB不溶于水，且脂溶性差，臨床 上使用的實(shí)際是AmBD。AmBD不良反響多，而脂質(zhì)體劑型不良反響 如畏冷

11、、寒戰(zhàn)及腎毒性小。L-AmB的是最早的脂質(zhì)體劑型，代表產(chǎn)品 AmBisome ,主要脂化成分為卵磷脂、膽固醇、甘油磷脂，分子質(zhì) 量小，血藥濃度高，肝、脾組織濃度最高，腎、肺內(nèi)濃度較低；ABLC 是AmB磷脂復(fù)合物，代表產(chǎn)品Abelcet , AmB和肺內(nèi)藥物濃度明顯高于其他制劑，但血藥濃度最低;ABCD是AmB硫酸膽固醇復(fù)合物, 代表產(chǎn)品Amphocil和Amphotec ,與AmBD血藥濃度及組織濃度相似，且有毒性劑量相關(guān)性，給藥劑量一般不超過34mgkg d )2-3 。兒童推薦劑量及主要不良反響見表1。兒布俞川抗r(赭何榭及擔(dān)柞副址分類適應(yīng)年前給用途役信谷曷H不應(yīng)反響名始類藥物AmHD念

12、珠薄*0”給 脈IN外:“為收的劇1*.旬HOJ-Q(發(fā)烙.竄撤.岬崎才耕狀.場(chǎng)悟ABLC新生3t網(wǎng) 毛禽俯上珠帚而用樹M大墻加至1X(3 d) .累計(jì)總M 15班 國(guó)內(nèi)：0.02-0.12“ 為趙始Kit.日NIH 0.1- 0.2曄/“小加.巾加丁X即4W停.最大不曲 過 1.02( “1 JIW 外脈 增持劇 11tsy(“AKWACM 舞1 0球倒加速度取決于患兒耐受忸猊0櫛脈 維持劑M3-2(U d).從12k起始,逐東靖加他懺毒性少處.而肝專ttltt道L-AmB加速僮取扶，患兒耐受情況l JIM 舲脈從1，2(“11)&的.&11m11”6”(“，1)至雄外周履&沿竹S3球曲”黑

13、炎：H本H衣或人禽5-1/( d).II前角無a充w實(shí)兒*需要加mKiW作孰3-iawkHHW2M：3k（4d）i尸收要Qd州受I2（0-d）.M 人*XI/dlV3M：負(fù)荷曷“251 1IW（“S*修,食管會(huì)n編瑜：誘與常MM次 -q1大 21n附刑*3*（1/）（第大 IOOmi/dl：以發(fā)MS儲(chǔ)幅；6I2 24xd.*l大200400/，八 OUAMW炎的/片所：（“J） ,收火22人 0初總緋篇炎：11本牌和嗯人霹送X 1電*。1 .篁 鋁tn不明11內(nèi)JC究修次兒拿*要加時(shí)皮修.WMifllt狀”備性.fttt伊偷串”nta 此所念n面 近平帚叫 得電tWG *WA無兒OH nV6月

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18、015年已停產(chǎn)。氟康喋對(duì)肝腎功能的影 響相對(duì)較小，是目前臨床最常用的抗真菌藥。氟康嚶用于多數(shù)念珠菌 病及新型隱球菌腦膜炎的預(yù)防與治療，對(duì)光滑念珠菌呈劑量依賴型， 但對(duì)克柔念珠菌、曲霉菌、毛霉菌無效。伊曲康嚶是第一代三嚶類抗 真菌藥，有靜脈和口服2種劑型，臨床中口服劑型應(yīng)用較為廣泛，對(duì) 皮膚癬菌、念珠菌屬、新生隱球菌、曲霉菌屬均有效,在肺、腎、骨、 皮膚軟組織濃度高，但血藥濃度低，無法透過血腦屏障，無兒童推薦 劑量，已有研究證實(shí)6月齡以上使用3 10mg/ ( kg d )相對(duì)平安， 但平安性研究數(shù)據(jù)少4-5 。伏立康嗖抗真菌作用比氟康喋廣,對(duì) 曲霉菌、賽多抱菌屬和鐮泡霉屬等均有殺菌作用，對(duì)念珠

19、菌包括氟康 嚶耐藥的克柔念珠菌、光滑念珠菌等均具有抗菌活性。其口服生物利 用度96% ,可序貫口服劑型治療6 。泊沙康理對(duì)接合菌(如毛霉 屬、根霉屬等)效果較好,生物利用度高于98% 7 z 口服需配合 高脂飲食提高生物利用度，肝、腎、肺、心、腦內(nèi)組織濃度較高，13 歲及以上兒童可用，建議根據(jù)血藥濃度調(diào)整用量，預(yù)防用藥谷濃度維 持在0.7mg/L以上 治療用藥需維持在1.00 - 1.25mg/L以上8-9 艾莎康嚶是最新的嚶類抗真菌藥，對(duì)曲霉菌、毛霉菌抗菌活性佳，尚 無兒童推薦劑量近期平安性研究證實(shí)1歲以上兒童按10mg( kg d ) 口服是平安的10 o嚶類藥物可抑制肝P450酶活性，會(huì)

20、影響多種 藥物代謝，藥物合用時(shí)，需考慮藥物相互作用，監(jiān)測(cè)藥物濃度，及時(shí) 調(diào)整劑量11。1.3棘白素類 棘白素主要作用是通過抑制B-1、3 葡聚糖合成酶，阻止真菌細(xì)胞壁合成，抑制真菌生長(zhǎng)，對(duì)念珠菌、曲 霉菌均有殺菌作用，但對(duì)隱球菌、毛霉菌屬無效。因分子質(zhì)量大且生 物利用度低，目前僅有靜脈劑型。與嚶類相比，肝腎毒性以及藥物相 互作用的可能性較低，是現(xiàn)有抗真菌藥中耐受性最好的一類。雖然在 兒童平安性研究較少，但已有的研究已證實(shí)兒童應(yīng)用是平安的。棘白 素類抗真菌藥有卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈3種12 。阿尼芬 凈2017年在中國(guó)開始臨床試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)尚未上市。3種藥物的藥代動(dòng)力 學(xué)及分布相似，對(duì)大多數(shù)組

21、織感染有效，但泌尿道濃度達(dá)峰慢，眼部 及中樞濃度較低。雖然中樞濃度低，但仍有成功治療曲霉菌腦膜炎和 念珠菌腦膜炎的病例報(bào)道。因卡泊芬凈和米卡芬凈經(jīng)肝臟代謝，用于 中度肝功能不全患者需減少劑量，而阿尼芬凈以原型經(jīng)腎臟排出，肝 功能不全者無需調(diào)整劑量5 。1.4其他抗真菌藥5-氟胞口密咤是 一種抑菌劑，高濃度時(shí)具有殺菌作用，對(duì)新型隱球菌、白色念珠菌及 非白色念珠菌均有良好的抗菌作用，但該藥單獨(dú)使用易產(chǎn)生耐藥，建 議與兩性霉素B合用。特比蔡芬為烯丙胺類抗真菌藥，是一種殺菌劑， 通過抑制麥角苗醇合成過程中的鯊烯環(huán)氧化酶，使鯊烯在細(xì)胞中蓄積 而起殺菌作用，在皮膚、指甲組織濃度高，主要用于嚴(yán)重頭癬、甲癬

22、的口服治療口3 ?；尹S霉素也是一種殺菌劑，在真菌分裂時(shí)導(dǎo)致紡 錘結(jié)構(gòu)斷裂，抑制真菌有絲分裂；在皮膚及毛發(fā)的前體細(xì)胞中濃度高， 對(duì)表皮癬菌屬、小胞子菌屬和毛癬菌屬引起的皮膚感染有效，對(duì)其他 真菌感染包括念珠菌屬無效；該藥不良反響少，耐受性佳，但目前兒 童用藥的研究較少5。1.5新型抗真菌藥 近年來抗真菌藥取得 重大突破，多種新型抗真菌藥已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。rezafungin是一種新 型長(zhǎng)效棘白素類抗真菌藥，與阿尼芬凈結(jié)構(gòu)相似，曲霉菌病、念珠菌 病、肺囊蟲病的治療已進(jìn)入HI期臨床試驗(yàn)。encochleated AmB是口 服劑型多烯類抗真菌藥，抗菌譜同AmB ,且不良反響少，平安性高， 正在進(jìn)行的臨

23、床試驗(yàn)有反復(fù)難治性黏膜真菌?。℉a期）、新型隱球菌 腦膜炎（I及H期）。oteseconazole是第二代三嚶類抗真菌藥，抗菌 活性與伏立康嚶類似，目前在進(jìn)行反復(fù)難治性真菌陰道炎DI期臨床試 驗(yàn)。Ibrexafungerp是首個(gè)全新三菇類結(jié)構(gòu)的1 , 3-3D-糖原合成酶抑 制劑，是一種全新作用機(jī)制的抗真菌類藥物，已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督 管理局（FDA ）批準(zhǔn)用于反復(fù)難治性真菌性陰道炎的治療，國(guó)內(nèi)也已 進(jìn)入m期臨床試驗(yàn)。fosmanogepix是首個(gè)糖基磷-磷脂酰肌醇制劑， 通過抑制真菌酶Gwt1 ,影響真菌壁的合成，抗菌譜廣，已進(jìn)入曲霉及 罕見真菌、侵襲性耳念珠菌及念珠菌血癥的H期臨床試驗(yàn)。o

24、lorofim 可選擇性靶向抑制真菌二氫乳清酸脫氫酶，F(xiàn)DA及歐洲臨床微生物與 感染性疾病學(xué)會(huì)（ESCMID ） 歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)盟（ECMM ）已授予 孤兒藥資格，用于治療侵襲性曲霉病和抱子蟲病，已進(jìn)入侵襲性念珠 菌病、曲霉病和對(duì)現(xiàn)有抗真菌感染藥物治療反響不佳的難治型真菌病 的n期臨床試驗(yàn)14 e2兒童抗真菌藥物合理選擇念珠菌病念珠菌血癥念珠菌血癥是侵襲性念珠菌病中 最常見的臨床類型15 ,首選棘白素類。非中性粒細(xì)胞減少患兒待 病情控制血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后，假設(shè)菌株對(duì)氟康理敏感，可在57d內(nèi)逐步替 換為氟康嚶靜脈治療6mg/( kg-d ),假設(shè)為光滑念珠菌,序貫治療 建議使用高劑量的氟康嚶12mg

25、/( kg-d )或伏立康理，假設(shè)為克柔 念珠菌需選擇伏立康理序貫治療，療程至血培養(yǎng)陰性后2周。對(duì)棘白 素類耐藥者或療效欠佳者，可用AmB或其脂質(zhì)體挽救治療；假設(shè)持續(xù)中 性粒細(xì)胞減少者病情好轉(zhuǎn)后是否降級(jí)治療需謹(jǐn)慎評(píng)估。新生兒期的念 珠菌血癥首選AmBD ,脂質(zhì)體劑型備選，因療效及平安性尚不明確, 慎選棘白素類16-17 e其他臟器的念珠菌病 口咽部及外 陰輕中度感染推薦局部用藥，不推薦全身用藥，但對(duì)口咽部、外陰重 度感染或食管念珠菌病推薦口服氟康理，氟康嚶耐藥者可選伊曲康理 或泊沙康嚶。無論上尿路還是下尿路念珠菌病均首選氟康嚶口服2周， 對(duì)于耐藥的光滑念珠菌，可單用氟胞口密咤口服2周，其他耐藥

26、菌推薦 AmB治療1 7d ,單用或聯(lián)合氟胞嚓咤。無病癥念珠菌尿癥不推薦抗 真菌治療，假設(shè)合并持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少患者、出生體重 1.5kg或 需行泌尿系手術(shù)患兒，可口服氟康嚶。侵襲性念珠菌感染強(qiáng)調(diào)早期、足療程、系統(tǒng)性抗真菌治療。念珠菌 心內(nèi)膜炎、中樞感染誘導(dǎo)治療首選AmB脂質(zhì)體單用或聯(lián)合氟胞口密碇, 關(guān)節(jié)炎或骨髓炎首選氟康嚶或棘白素類誘導(dǎo)治療至少2周。對(duì)于敏感 菌，病情控制好轉(zhuǎn)者，可降級(jí)氟康嚶序貫治療，假設(shè)氟康嚶耐藥，可選 擇伏立康嚶或伯沙康喋降級(jí)治療。中樞感染也可進(jìn)行AmBD鞘內(nèi)注射。 玻璃體眼內(nèi)炎敏感菌株首選氟康喋或伏立康理口服，對(duì)喋類耐藥菌株, 可選AmB脂質(zhì)體單用或聯(lián)合氟胞喀咤；假設(shè)

27、累及黃斑或玻璃體，推薦同 時(shí)玻璃體內(nèi)注射AmBD或伏立康嚶16 e曲霉菌病 兒童曲霉菌感染比例明顯高于成人，曲霉菌是兒童侵 襲性真菌感染第二大病原體18 ,主要靶器官是肺。對(duì)過敏性曲霉 菌病不推薦常規(guī)使用抗真菌藥物，抗真菌治療僅用于對(duì)激素依賴、激 素治療后復(fù)發(fā)的患者，首選伊曲康喋口服，療程4 6個(gè)月；對(duì)于伊曲 康嚶無效者，可選伏立康理用藥期間需監(jiān)測(cè)藥物濃度及肝功能19 慢性肺曲霉菌病假設(shè)無肺部病癥、體重減輕、明顯疲勞感及肺功能進(jìn)行 性減退等臨床表現(xiàn)，可暫不抗真菌治療，間隔3 6個(gè)月隨訪，假設(shè)全身 或肺部病癥、肺功能減退及影像學(xué)有進(jìn)展時(shí)，那么需治療，療程至少6 個(gè)月，首選口服伊曲康理或伏立康嗖，假設(shè)無法耐受或治療失敗，可選 泊沙康喋。單病灶肺曲霉球病及真菌性鼻竇炎可予手術(shù)切除以縮短抗 真菌治療時(shí)間。侵襲性曲霉菌病首選伏立康嚶，兩性霉素B及其脂質(zhì) 體可作為次選方案，棘白素類可作為誘導(dǎo)治療失敗后的補(bǔ)救治療，目 前尚缺少足夠的臨床數(shù)據(jù)支持。療程取決于免疫狀態(tài)、病灶部位及感 染嚴(yán)重程度