1、驗(yàn)證的定義 證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物 料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有 文件證明的一系列活動(dòng)，它涉及到 GMP的 各個(gè)要素。 通過(guò)驗(yàn)證要證明在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管 理中與其有關(guān)的機(jī)構(gòu)與人員、廠(chǎng)房與設(shè)施、 設(shè)備、物料、衛(wèi)生、文件、生產(chǎn)工藝、質(zhì) 量控制方法等是否達(dá)到了預(yù)期的目的。第1頁(yè)，共77頁(yè)。驗(yàn)證的目的 保證藥品的生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量管理以 正確的方式進(jìn)行，并證明這一生產(chǎn)過(guò)程 是準(zhǔn)確和可靠的，且具有重現(xiàn)性，能保 證最終得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。第2頁(yè)，共77頁(yè)。藥品生產(chǎn)過(guò)程驗(yàn)證 指在完成廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備的鑒定和 質(zhì)控、計(jì)量部門(mén)的驗(yàn)證后，對(duì)生產(chǎn)線(xiàn)所在 生產(chǎn)環(huán)境、工藝裝備的局部或整體功能、 質(zhì)量控

2、制方法及工藝條件的驗(yàn)證，確證該 生產(chǎn)過(guò)程是有效的，且有重現(xiàn)性。第3頁(yè)，共77頁(yè)。驗(yàn)證內(nèi)容 1、空氣凈化系統(tǒng)； 2、工藝用水系統(tǒng)； 3、生產(chǎn)工藝及其變更； 4、設(shè)備清洗； 5、主要原輔材料變更。 無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程驗(yàn)證內(nèi)容增加： 1、滅菌設(shè)備； 2、藥液濾過(guò)及灌封（分裝）系統(tǒng)。第4頁(yè)，共77頁(yè)。設(shè)備的驗(yàn)證 1、制藥設(shè)備的作用 藥品生產(chǎn)工藝是以制藥設(shè)備為支撐 的，制藥設(shè)備是制藥企業(yè)實(shí)施 GMP 的硬 件的重要部分，直接影響 GMP 的貫徹實(shí) 施。 第5頁(yè)，共77頁(yè)。設(shè)備的驗(yàn)證 2、設(shè)備驗(yàn)證的作用 驗(yàn)證是用文字證明一臺(tái)設(shè)備或一項(xiàng) 工藝，能高度可靠并始終如一地生產(chǎn)出 具有某種預(yù)定質(zhì)量的產(chǎn)品。 制藥設(shè)備的

3、驗(yàn)證，提供了工藝能高 度可靠地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品的 保證。第6頁(yè)，共77頁(yè)。設(shè)備的驗(yàn)證 3、制藥設(shè)備（又稱(chēng)制藥裝備），包括： * 原料藥機(jī)械及設(shè)備； * 制藥機(jī)械及設(shè)備（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、 大輸液劑、水針劑、粉針劑、軟膠囊劑、液 劑、霜?jiǎng)?、栓劑、滴眼劑、中藥制丸機(jī)等）； * 制藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)備； * 藥品檢驗(yàn)設(shè)備； * 藥用包裝機(jī)械設(shè)備； * 與制藥設(shè)備連用的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)； 等等。 第7頁(yè)，共77頁(yè)。設(shè)備的驗(yàn)證 4、什么是關(guān)鍵設(shè)備? 在制藥生產(chǎn)工藝中，與藥物直接接觸 的設(shè)備，應(yīng)視為關(guān)鍵設(shè)備； 制藥工藝用水設(shè)備是制藥工藝的重要 組成部分及必要的技術(shù)支撐，也應(yīng)視為關(guān) 鍵設(shè)備。第8頁(yè)，共

4、77頁(yè)。設(shè)備的驗(yàn)證 5、新設(shè)備在投產(chǎn)前須進(jìn)行： 設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)。 對(duì)于所有已經(jīng)確定的操作參數(shù)，能 明確和準(zhǔn)確地由在線(xiàn)檢查和成品化驗(yàn)加 以鑒定，保證設(shè)備能在正常運(yùn)轉(zhuǎn)范圍內(nèi) 達(dá)到規(guī)定的要求。第9頁(yè)，共77頁(yè)。設(shè)備的驗(yàn)證 6、設(shè)備驗(yàn)證應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題： （1）設(shè)備驗(yàn)證應(yīng)納入制藥企業(yè)整個(gè)驗(yàn)證計(jì)劃中； （2）對(duì)不同設(shè)備應(yīng)詳細(xì)地制定不同階段的驗(yàn) 證方案； （3）根據(jù)設(shè)備的特性，制定再驗(yàn)證周期； （4）設(shè)備大修后，對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵部 位進(jìn)行再驗(yàn)證。 （5）驗(yàn)證文件及記錄作為驗(yàn)證檔案，歸檔保存。第10頁(yè)，共77頁(yè)。示例 設(shè)備清洗驗(yàn)證 1、根據(jù)規(guī)范要求，更換品種時(shí)，要認(rèn) 真按清潔規(guī)程對(duì)設(shè)備

5、、容器等進(jìn)行清潔 和消毒。生產(chǎn)設(shè)備清潔是從設(shè)備表面 （尤其是直接接觸藥品的內(nèi)表面及各部 件）去除可見(jiàn)和不可見(jiàn)物質(zhì)（活性成 分、輔料、清潔劑、潤(rùn)滑劑、微生物及 環(huán)境污染物等）的過(guò)程。為評(píng)價(jià)設(shè)備清 潔規(guī)程的效果，要進(jìn)行清潔驗(yàn)證。第11頁(yè)，共77頁(yè)。示例 設(shè)備清洗驗(yàn)證 2、驗(yàn)證目的： 采用化學(xué)分析和微生物檢測(cè)方法檢查 按清潔規(guī)程清潔后，設(shè)備上殘留的污染物 量是否符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)，避免更換品 種時(shí)，因設(shè)備清洗不徹底殘留物對(duì)下一個(gè) 生產(chǎn)藥品造成污染，從而有效地保證藥品 質(zhì)量。第12頁(yè)，共77頁(yè)。示例 設(shè)備清洗驗(yàn)證 3、設(shè)備清潔規(guī)程（見(jiàn) SOP 相關(guān)內(nèi)容）。 4、驗(yàn)證指標(biāo)： （1）化學(xué)指標(biāo)：前一品種殘留

6、量少于其日 劑量的 0.001 。一般污染不超過(guò) 110-5 （即 10 ppm）可見(jiàn)的殘留量痕跡。 （2）微生物指標(biāo)：菌落數(shù)50個(gè)/棉簽 （300，000級(jí)潔凈區(qū)）。第13頁(yè)，共77頁(yè)。示例 設(shè)備清洗驗(yàn)證 5、取樣部位： 接觸物料最多的部位及最不易清潔的 部位（如高速混合制粒機(jī)：內(nèi)側(cè)壁、頂蓋 內(nèi)壁、攪拌槳、制粒刀等）。第14頁(yè)，共77頁(yè)。示例 設(shè)備清洗驗(yàn)證 6、取樣及樣品處理 用棉簽擦拭法取樣。 用含有乙醇（水、生理鹽水）的脫脂棉簽 擦拭 25cm2 區(qū)域 面積，做微生物檢查應(yīng)先 將鑷子、棉簽消毒滅菌，用鑷子取 棉簽沾 無(wú)菌生理鹽水，用 4 個(gè)棉簽共擦拭取樣 100cm2 ；做化學(xué)檢查在每個(gè)

7、部位取 3 個(gè)樣， 計(jì)算平均值。 第15頁(yè)，共77頁(yè)。示例 設(shè)備清洗驗(yàn)證 6、取樣及樣品處理 微生物檢測(cè)：將取樣的 4 個(gè)棉簽放于 20ml 無(wú)菌生理鹽水中，用超聲波洗滌 2 分鐘，取洗滌水進(jìn)行微生物限度檢查。 化學(xué)檢測(cè)：將棉簽用乙醇（水）稀釋溶 解、過(guò)濾，配制定量濃度后用紫外分光光 度計(jì)測(cè)定吸收度，但同時(shí)要做空白試驗(yàn)校 正。第16頁(yè)，共77頁(yè)。示例 設(shè)備清洗驗(yàn)證 7、對(duì)不同產(chǎn)品制定不同的分析方法 （1）尋找該產(chǎn)品的最大紫外吸收波長(zhǎng)； （2）作直線(xiàn)，進(jìn)行回歸分析：配置一系 列不同濃度溶液，分別測(cè)定吸收度（以濃 度為橫坐標(biāo)，以吸收度為縱坐標(biāo)）。（相 關(guān)系數(shù)0.99）。 （3）重復(fù)操作檢驗(yàn)方法回歸

8、率試驗(yàn)。第17頁(yè)，共77頁(yè)。示例 設(shè)備清洗驗(yàn)證 8、驗(yàn)證實(shí)施 產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，按該設(shè)備清潔規(guī)程 清洗后，按取樣部位及方法的要求取樣 檢測(cè)。 9、驗(yàn)證結(jié)果 微生物項(xiàng)目50CFU/棉簽； 化學(xué)項(xiàng)目100g/25cm2。 第18頁(yè)，共77頁(yè)。示例 設(shè)備清洗驗(yàn)證 10、結(jié)論 符合限度指標(biāo)。 該設(shè)備清潔后，可避免前一產(chǎn)品對(duì)后 一產(chǎn)品的污染，可保證藥品質(zhì)量，予以確 認(rèn)。 驗(yàn)證小組成員簽字。第19頁(yè)，共77頁(yè)。示例 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證 1、驗(yàn)證項(xiàng)目名稱(chēng)： 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)設(shè)備驗(yàn)證。 2、驗(yàn)證目的： 通過(guò)對(duì)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)設(shè)備的安裝、 性能的確認(rèn)，作出該設(shè)備能適應(yīng)工藝 的評(píng)估。第20頁(yè)，共77頁(yè)。示例 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證

9、 3、設(shè)備驗(yàn)證 （1）予確認(rèn)：對(duì)照設(shè)備說(shuō)明書(shū)，考查 該設(shè)備的主要性能參數(shù)是否適合生產(chǎn)工 藝、維修及清洗等要求。 予確認(rèn)的主要考慮因素： 設(shè)備性能如速度、裝量范圍等； 符合 GMP 要求的材 質(zhì)；便于清洗的結(jié)構(gòu)； 設(shè)備零件、計(jì)量?jī)x表的通用性和 標(biāo)準(zhǔn)化程度； 合格的供應(yīng)商。 第21頁(yè)，共77頁(yè)。示例 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證 （1）予確認(rèn)：設(shè)備驗(yàn)證的確認(rèn)內(nèi)容： 裝配質(zhì)量、整機(jī)裝配情況、產(chǎn)品包裝、 包裝箱及箱內(nèi)物品。 （2）安裝確認(rèn)：包括計(jì)量和性能參數(shù)的確 認(rèn)，確定該設(shè)備在規(guī)定的限度和承受能力 下能正常持續(xù)運(yùn)行。第22頁(yè)，共77頁(yè)。示例 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證 安裝確認(rèn)的主要考慮因素： 設(shè)備的規(guī)程是否符合設(shè)計(jì)要求

10、； 設(shè)計(jì)上計(jì)量?jī)x表的準(zhǔn) 確性和精確度； 設(shè)備安裝的地點(diǎn)； 設(shè)備與提供的工程服 務(wù)系統(tǒng)是否匹配。 安裝確認(rèn)的內(nèi)容： 機(jī)器安裝情況；環(huán)境情況；空氣潔凈度；輔助設(shè)施配 套情況；機(jī)器調(diào)試情況；物料流量、壓力、充填、片厚、 速度調(diào)節(jié)裝置；機(jī)器空運(yùn)轉(zhuǎn)試驗(yàn)；空運(yùn)轉(zhuǎn)狀況；儀器儀表工作狀況。 第23頁(yè)，共77頁(yè)。示例 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證 (3)運(yùn)行確認(rèn):在完成設(shè)備安裝確認(rèn)后, 根據(jù)草擬的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)設(shè)備的每一部 分及整體進(jìn)行足夠的空載試驗(yàn),來(lái)確保該設(shè) 備能在要求范圍內(nèi)準(zhǔn)確運(yùn)行并達(dá)到規(guī)定的 技術(shù)指標(biāo)。 運(yùn)行確認(rèn)的主要考慮因素： 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程草案的適用性；設(shè)備運(yùn)行參數(shù)的波動(dòng)性； 儀表的可靠性（確認(rèn)前后各進(jìn)行一次校驗(yàn)

11、）；設(shè)備運(yùn)行的 穩(wěn)定性。第24頁(yè)，共77頁(yè)。示例 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證 運(yùn)行確認(rèn)的主要內(nèi)容： 性能指標(biāo)；最大工作壓片力；最大壓片直徑、產(chǎn)量；最大片劑厚度；最高轉(zhuǎn)速不低于額定轉(zhuǎn)速的 95% ；軸承 在傳動(dòng)中的升溫；空載噪音；液壓系統(tǒng)；片劑成品指標(biāo)、 外觀(guān)、厚度、硬度；片重差異；電器安全指標(biāo)；電器系統(tǒng) 絕緣電阻、耐壓試驗(yàn)、接地電阻；調(diào)節(jié)裝置的性能；物料 流量調(diào)節(jié)裝置；壓力、充填、片厚、速度調(diào)節(jié)裝置；安全 保護(hù)裝置性能；壓力、電流過(guò)載保護(hù)裝置；故障報(bào)警裝 置；壓片工作室狀況；技術(shù)、工藝文件；技術(shù)圖紙等。第25頁(yè)，共77頁(yè)。示例 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證 （4）性能確認(rèn)：在運(yùn)行試驗(yàn)穩(wěn)定的情況下，對(duì)資料匯總、分析后

12、，報(bào)請(qǐng)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)審批同意，進(jìn)行性能確認(rèn)。用空白顆粒模擬實(shí)際生產(chǎn)情況進(jìn)行試車(chē)。 性能確認(rèn)的主要考慮因素： 進(jìn)一步確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)過(guò)程中考慮的因素； 對(duì)產(chǎn)品物理外觀(guān)質(zhì)量的影響，如片面、重量差異、顏色均勻度等； 對(duì)產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的影響，如溶出度（或釋放速率）、含量、含量均勻 度等。第26頁(yè)，共77頁(yè)。示例 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證 性能確認(rèn)的主要內(nèi)容： 片劑質(zhì)量、外觀(guān)、厚度、硬度；片重差異； 運(yùn)行質(zhì)量；吸粉質(zhì)量；充填質(zhì)量；運(yùn)轉(zhuǎn)質(zhì)量； 操作質(zhì)量；維護(hù)保養(yǎng)情況；清洗情況；裝拆情 況；保養(yǎng)情況。第27頁(yè)，共77頁(yè)。示例小容量注射劑的設(shè)備驗(yàn)證 注射劑是注解注入人體的一種制劑，對(duì) 質(zhì)量有特殊要求，除應(yīng)具有制劑的一般要 求外，

13、還必須符合如下要求： 1、無(wú)菌； 2、無(wú)熱原； 3、澄明度； 4、安全性； 5、滲透性；6、pH值； 7、穩(wěn)定性。第28頁(yè)，共77頁(yè)。示例小容量注射劑的設(shè)備驗(yàn)證 小容量注射劑設(shè)備驗(yàn)證： 對(duì)于新設(shè)備要從訂購(gòu)到正式使用與其 他劑型的設(shè)備一樣分為予確認(rèn)、安裝確認(rèn)、 運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)四個(gè)階段。 對(duì)于原有設(shè)備的再驗(yàn)證或經(jīng)過(guò)檢修更 換部件后的僅需運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)，其 重點(diǎn)是性能確認(rèn)。第29頁(yè)，共77頁(yè)。示例小容量注射劑的設(shè)備驗(yàn)證 小容量注射劑 常用的主要設(shè)備有： 洗瓶機(jī)、過(guò)濾器、灌封機(jī)和滅菌設(shè)備。 在進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗(yàn)證前，必須首先進(jìn) 行設(shè)備驗(yàn)證，以保證生產(chǎn)正常進(jìn)行，從 而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。第30頁(yè)，共77

14、頁(yè)。示例小容量注射劑的設(shè)備驗(yàn)證 1、洗瓶系統(tǒng)驗(yàn)證的主要內(nèi)容： （1）洗瓶水的澄明度（微粒檢查）是否符合注射 用水的澄明度的要求； （2）壓縮空氣的塵埃微粒及潤(rùn)滑油是否符合100 級(jí)潔凈級(jí)別的要求； （3）干燥箱或隧道式烘箱空載、負(fù)載熱分布及熱 穿透試驗(yàn)是否達(dá)到生產(chǎn)要求； （4）安瓿玻璃瓶灌封注射用水振搖后得到的水 樣，檢查澄明度及無(wú)菌情況是否符合要求。第31頁(yè)，共77頁(yè)。示例小容量注射劑的設(shè)備驗(yàn)證 2、過(guò)濾器驗(yàn)證的主要內(nèi)容： （1）濾棒孔徑大小及濾速； （2）垂熔玻璃濾器孔徑大?。?（3）微孔薄膜濾器的發(fā)泡點(diǎn)（壓力保持 試驗(yàn)）及微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)（生物指 示劑試驗(yàn)）。第32頁(yè)，共77頁(yè)。示例小容量

15、注射劑的設(shè)備驗(yàn)證 3、灌封機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證的主要內(nèi)容： （1）灌封機(jī)藥液灌裝量差異是否符合要 求？灌裝速度應(yīng)符合生產(chǎn)要求，且 無(wú)濺壁現(xiàn)象； （2）惰性氣體純度在99.9%以上； （3）安瓿空間充惰性氣體后，殘氧量應(yīng) 達(dá)到設(shè)計(jì)要求。 第33頁(yè)，共77頁(yè)。示例小容量注射劑的設(shè)備驗(yàn)證 4、滅菌設(shè)備驗(yàn)證的主要內(nèi)容： （1）予確認(rèn)：裝量多少、滅菌過(guò)程中腔 室不同位置的升溫情況、溫度記錄 系統(tǒng)的靈敏度和可靠性。 第34頁(yè)，共77頁(yè)。示例小容量注射劑的設(shè)備驗(yàn)證 4、滅菌設(shè)備驗(yàn)證的主要內(nèi)容： （2）安裝確認(rèn)：安裝條件是否符合生產(chǎn)廠(chǎng)商的 要求；環(huán)境是否符合GMP的要求；電源、真 空系統(tǒng)、壓縮空氣檢漏系統(tǒng)是否與設(shè)備匹

16、配；各種附件和備品的規(guī)格型號(hào)是否核對(duì) 登記并符合使用要求；計(jì)量?jī)x表是否經(jīng)過(guò) 校驗(yàn)（測(cè)溫元件及記錄儀必須校驗(yàn)）；非 關(guān)鍵儀表是否有適當(dāng)說(shuō)明；使用說(shuō)明和維 修說(shuō)明書(shū)是否按規(guī)定歸檔。第35頁(yè)，共77頁(yè)。示例小容量注射劑的設(shè)備驗(yàn)證 4、滅菌設(shè)備驗(yàn)證的主要內(nèi)容： （3）運(yùn)行確認(rèn)：按操作規(guī)程操作時(shí)運(yùn)行 正常；真空系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)是 否存在跑冒滴漏現(xiàn)象；飽和蒸汽通 道管路、排氣管應(yīng)暢通去阻；滅菌 柜運(yùn)行所需的各種操作規(guī)程已制定 或已有草案。第36頁(yè)，共77頁(yè)。示例小容量注射劑的設(shè)備驗(yàn)證 4、滅菌設(shè)備驗(yàn)證的主要內(nèi)容： （4）性能確認(rèn)：熱分布試驗(yàn)； 熱穿透試驗(yàn)。 5、驗(yàn)證報(bào)告：上述各項(xiàng)工作結(jié)束后， 將得到的數(shù)

17、據(jù)和記錄進(jìn)行整理，對(duì) 確認(rèn)的內(nèi)容進(jìn)行評(píng)價(jià)，得出驗(yàn)證結(jié) 論。第37頁(yè)，共77頁(yè)。工藝驗(yàn)證 1、 工藝驗(yàn)證的定義： 工藝驗(yàn)證又稱(chēng)過(guò)程驗(yàn)證，是指與藥品 生產(chǎn)有關(guān)的工藝過(guò)程的驗(yàn)證。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年 修訂）附錄一中強(qiáng)調(diào)了“生產(chǎn)工藝及其變更” 是藥品生產(chǎn)過(guò)程驗(yàn)證的必須包括的內(nèi)容。第38頁(yè)，共77頁(yè)。工藝驗(yàn)證 2、常見(jiàn)的驗(yàn)證方式： 根據(jù)產(chǎn)品工藝的要求以及原輔料變更、 設(shè)備工藝變更等均需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的規(guī)定，可 以分為四種類(lèi)型： （1）前驗(yàn)證：正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動(dòng)， 是指在該工藝正式投入使用前必須完成并 達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證；第39頁(yè)，共77頁(yè)。工藝驗(yàn)證 2、常見(jiàn)的驗(yàn)證方式 （2）同步驗(yàn)證：生產(chǎn)中在

18、某項(xiàng)工藝運(yùn)行 的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。從工藝實(shí)際運(yùn)行過(guò)程 中獲得的數(shù)據(jù)來(lái)確立文件的依據(jù)，以證明 某項(xiàng)工藝達(dá)到了預(yù)定要求的活動(dòng)； （3）回顧性驗(yàn)證：用歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分 析為基礎(chǔ)，證實(shí)正式生產(chǎn)工藝條件使用性 的驗(yàn)證。第40頁(yè)，共77頁(yè)。工藝驗(yàn)證 2、常見(jiàn)的驗(yàn)證方式 （4）再驗(yàn)證：一項(xiàng)工藝、一個(gè)過(guò)程、一 個(gè)系統(tǒng)、一個(gè)設(shè)備或一種材料經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并 在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的驗(yàn)證，證實(shí)已 驗(yàn)證的狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生飄移。 關(guān)鍵工序需要定期進(jìn)行再驗(yàn)證。第41頁(yè)，共77頁(yè)。工藝驗(yàn)證 3、影響藥品質(zhì)量的因素： 符合規(guī)范要求的生產(chǎn)條件（包括廠(chǎng) 房和設(shè)備； 合理的工藝處方； 嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)確的檢驗(yàn)方法； 而生產(chǎn)過(guò)程的工藝驗(yàn)證卻是

19、保證工藝重 現(xiàn)性與穩(wěn)定性的有效手段。第42頁(yè)，共77頁(yè)。工藝驗(yàn)證 4、工藝驗(yàn)證項(xiàng)目的確定： 根據(jù)具體產(chǎn)品的劑型及工藝要求來(lái)確定，采用 科學(xué)、切合實(shí)際的驗(yàn)證方法，制定合理的驗(yàn)證標(biāo) 準(zhǔn)。 如：對(duì)無(wú)菌藥品類(lèi)，產(chǎn)品的滅菌、除菌過(guò)濾、 設(shè)備的在線(xiàn)清洗和滅菌、內(nèi)包裝材料清洗和滅 菌、無(wú)菌灌封等的可靠性和與有效性是工藝驗(yàn)證 的必選項(xiàng)目；而非無(wú)菌藥品類(lèi)（特別是固體制 劑），設(shè)備的清洗工藝驗(yàn)證是防止更換品種時(shí)發(fā) 生交叉污染，保證產(chǎn)品質(zhì)量的主要驗(yàn)證內(nèi)容。第43頁(yè)，共77頁(yè)。工藝驗(yàn)證 5、工藝驗(yàn)證研究中考慮的因素： 分析化驗(yàn)規(guī)程、儀器校準(zhǔn)、重要的 支持系統(tǒng)、操作人員的資格（素質(zhì)）、 原輔料和包裝材料、設(shè)備、設(shè)施、生

20、產(chǎn) 場(chǎng)所（環(huán)境）及產(chǎn)品實(shí)際等。第44頁(yè)，共77頁(yè)。工藝驗(yàn)證 6、工藝驗(yàn)證的側(cè)重點(diǎn)： 在無(wú)菌藥品的各個(gè)劑型的工藝驗(yàn)證中，滅菌 工藝的驗(yàn)證是重要的工作部分，而滅菌工藝又依 托于滅菌設(shè)備，因此，滅菌設(shè)備的驗(yàn)證又是滅菌 工藝驗(yàn)證的另一個(gè)重要的工作內(nèi)容。 對(duì)非無(wú)菌藥品，設(shè)備清洗的工藝驗(yàn)證，是保 證更換品種時(shí)不發(fā)生交叉污染，保證產(chǎn)品質(zhì)量的 重要工作部分。第45頁(yè)，共77頁(yè)。工藝驗(yàn)證 7、小結(jié)工藝驗(yàn)證的內(nèi)容： 在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，以下各方面需要進(jìn)行工藝驗(yàn)證，并在檔案中有記錄： （1）一些主要的生產(chǎn)與步驟，即對(duì)中間體產(chǎn) 品或成品的質(zhì)量要求及特性能造成差異的生產(chǎn) 工序、設(shè)備、分析方法等。要用數(shù)據(jù)控制生產(chǎn) 工序，使

21、其處于正常狀態(tài)，使產(chǎn)品符合設(shè)計(jì)要 求。第46頁(yè)，共77頁(yè)。工藝驗(yàn)證 7、小結(jié)工藝驗(yàn)證的內(nèi)容： （2）對(duì)一切新的工藝處方和方法或者改 動(dòng)老工藝時(shí)，應(yīng)連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、檢查， 證明該工藝符合原要求，進(jìn)行再驗(yàn)證。 （3）驗(yàn)證工作要按照已確定的方法進(jìn)行 并有詳細(xì)記錄。對(duì)所有劑型的產(chǎn)品都要 收集足夠的數(shù)據(jù)，保證驗(yàn)證工作的準(zhǔn)確 性。第47頁(yè)，共77頁(yè)。工藝驗(yàn)證 7、小結(jié)工藝驗(yàn)證的內(nèi)容： （4）對(duì)新引進(jìn)的設(shè)備及儀器啟用前， 要驗(yàn)證其是否達(dá)到原設(shè)計(jì)的技術(shù)參數(shù)。 （5）在同時(shí)使用數(shù)臺(tái)設(shè)備生產(chǎn)同一 批號(hào)的同一產(chǎn)品時(shí)，要驗(yàn)證幾臺(tái)設(shè)備 是否具有同一性能。第48頁(yè)，共77頁(yè)。工藝驗(yàn)證 7、小結(jié)工藝驗(yàn)證的內(nèi)容： （6）要經(jīng)常

22、檢查各級(jí)人員是否能遵守規(guī)定的 生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗(yàn)規(guī)程，對(duì)操作人員要驗(yàn)證其操作 的正確性。 （7）主要原材料供應(yīng)渠道發(fā)生變化時(shí)，要重點(diǎn) 驗(yàn)證是否符合原制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 （8）稱(chēng)量、測(cè)量、化驗(yàn)和記錄設(shè)備應(yīng)按照規(guī)定 的方法定時(shí)校正，并保持校正記錄。第49頁(yè)，共77頁(yè)。示例片劑工藝驗(yàn)證 1、粉碎工序： （1）驗(yàn)證項(xiàng)目：速度、型號(hào)、篩目、條件 （2）評(píng)估項(xiàng)目：松密度、時(shí)間 2、予混合工序： （1）驗(yàn)證項(xiàng)目：轉(zhuǎn)速、混合時(shí)間 （2）評(píng)估項(xiàng)目：水分、含量第50頁(yè)，共77頁(yè)。工藝驗(yàn)證 3、制粒工序： （1）驗(yàn)證項(xiàng)目：攪拌條件及時(shí)間、干燥溫 度及時(shí)間、粘合劑濃度及 用量 （2）評(píng)估項(xiàng)目：水分、篩目分析、松密度第51頁(yè)

23、，共77頁(yè)。工藝驗(yàn)證 4、總混合工序： （1）驗(yàn)證項(xiàng)目：時(shí)間及不同取樣點(diǎn) （2）評(píng)估項(xiàng)目：含量均勻度、水分、粒度分布、松密 度、色澤均勻度 5、壓片工序： （1）驗(yàn)證項(xiàng)目：轉(zhuǎn)速、壓力、壓片時(shí)間、每15 分鐘取 樣一次共 5 小時(shí) （2）評(píng)估項(xiàng)目：外觀(guān)、片重差異、厚度、硬度、溶出 度、含量、脆碎度 第52頁(yè)，共77頁(yè)。工藝驗(yàn)證 6、包衣工序： （1）驗(yàn)證項(xiàng)目：鍋速、溫度、噴射速率、包衣 液濃度及用量、手工加料量加料間隔 （2）評(píng)估項(xiàng)目：片面、片重差異、溶出度 7、包裝工序： （1）驗(yàn)證項(xiàng)目：裝瓶、轉(zhuǎn)速、時(shí)間、溫度、濕 度 （2）評(píng)估項(xiàng)目：外觀(guān)、裝量差異、含量、溶出 度（或釋放速率）第53頁(yè)，共7

24、7頁(yè)。示例注射劑工藝驗(yàn)證 1、洗瓶工序： （1）驗(yàn)證項(xiàng)目：洗瓶水澄明度;壓縮空氣（微 粒、潤(rùn)滑油）;干燥箱或隧道式 干燥器;安瓿或玻瓶 （2）評(píng)估項(xiàng)目：微粒檢查符合注射用水要求; 100級(jí)潔凈級(jí)別要求;按設(shè)備驗(yàn) 證要求;澄明度、微粒、無(wú)菌檢 查（染菌率0.1%）第54頁(yè)，共77頁(yè)。示例注射劑工藝驗(yàn)證 2、配液及過(guò)濾工序： （1）驗(yàn)證項(xiàng)目：藥液;過(guò)濾器;滅菌過(guò)濾前藥液 （不能滅菌查品）;滅菌前藥液; 管道清洗液 （2）評(píng)估項(xiàng)目：澄明度、pH值、含量浸出性 （無(wú)異物浸出）、起泡點(diǎn)試驗(yàn) （孔徑、完整性）;微生物挑 戰(zhàn)性試驗(yàn)（用于不能滅菌產(chǎn)品）; 帶菌量（根據(jù)產(chǎn)品自定限度）、 細(xì)菌內(nèi)毒素0.25-1E

25、U/ml;澄明度第55頁(yè)，共77頁(yè)。示例注射劑工藝驗(yàn)證 3、灌裝工序： （1）驗(yàn)證項(xiàng)目：灌封機(jī)；灌裝半成品； 惰性氣體；無(wú)菌灌裝 （不能滅菌產(chǎn)品） （2）評(píng)估項(xiàng)目：裝置、速度、封口質(zhì) 量；澄明度、裝置、 封口質(zhì)量、殘氧量； 純度99.9%以上、澄明度； 污染度0.1%第56頁(yè)，共77頁(yè)。示例注射劑工藝驗(yàn)證 4、滅菌工序： （1）驗(yàn)證項(xiàng)目：蒸汽滅菌柜；蒸汽滅菌熱穿透 試驗(yàn)；挑戰(zhàn)性試驗(yàn)；滅菌物冷 卻水質(zhì)量 （2）評(píng)估項(xiàng)目：熱分布試驗(yàn)最冷點(diǎn)與平均溫度 差2.5;無(wú)菌保證值大于 6 ;生物指示劑試驗(yàn);大腸桿菌 1CFU/500ml第57頁(yè)，共77頁(yè)。 國(guó)健醫(yī)藥人才網(wǎng)祝大家在 GMP 認(rèn)證工作中取得優(yōu)異

26、的成績(jī) 第58頁(yè)，共77頁(yè)。旅游審美文化第59頁(yè)，共77頁(yè)。 第60頁(yè)，共77頁(yè)。第61頁(yè)，共77頁(yè)。第62頁(yè)，共77頁(yè)。第63頁(yè)，共77頁(yè)。第64頁(yè)，共77頁(yè)。第65頁(yè)，共77頁(yè)。第66頁(yè)，共77頁(yè)。7陸游；沈園 城上斜陽(yáng)畫(huà)角哀，沈園非復(fù)舊池臺(tái)。 傷心橋下春波綠，曾是驚鴻照影來(lái)。 柴埠溪；情人巖 第67頁(yè)，共77頁(yè)。第68頁(yè)，共77頁(yè)。第69頁(yè)，共77頁(yè)。第70頁(yè)，共77頁(yè)。第71頁(yè)，共77頁(yè)。, 如笛卡兒所說(shuō) :“同一件事情可以使這批人高興的要跳舞 ,卻使另一批人傷心的要流淚?！?如菊花 中國(guó)與西方山水審美觀(guān)的差異是十分明顯的。在人與自然的關(guān)系方面，中國(guó)哲學(xué)主張“天人合一”，“物我一體”，

27、而西方哲學(xué)則主張?zhí)烊藢?duì)立，物我對(duì)立。這種哲學(xué)觀(guān)念的差異，必然導(dǎo)致山水審美觀(guān)的分岐。一）、中國(guó)人特別關(guān)注山水景觀(guān)所附載的人文美 ;而西方則關(guān)注山水景觀(guān)本身的自然美 滕王閣序 “落霞與孤鶩齊飛 ,秋水共長(zhǎng)天一色?！?“ 關(guān)關(guān)睢鳩，在河之洲，窈窕淑女，君子好逑”， 車(chē)爾尼雪夫斯基這樣來(lái)描寫(xiě)水 :“水由于它的形狀而顯現(xiàn)出美 ,遼闊的、一平如鏡的寧?kù)o的水在我們的心理產(chǎn)生宏偉的形象。奔騰的瀑布 ,它的氣勢(shì)是令人震驚的 ,它的奇怪特殊的形象也是令人神往的。水 ,由于它的燦爛透明 ,它的淡青色光輝而令人迷戀 ,水把四周的一切如畫(huà)地反映出來(lái) ,把這一切屈曲地?fù)u曳著 ,我們看到的水是第一流的寫(xiě)生畫(huà)家?！?第72頁(yè)，共77頁(yè)。第73頁(yè)，共77頁(yè)。二）、中國(guó)人的旅游審美集中于抒情的印象重現(xiàn) ;西方人的旅游審美則集中于風(fēng)景的對(duì)象描寫(xiě)藝術(shù)家林風(fēng)眠先生提出 :東西風(fēng)景畫(huà)表現(xiàn)方法的不同