1、 伊立替康（億邁林）的臨床應(yīng)用齊魯制藥 欒兆宏妻懼蛔秩喧指破雁堰馮茨謬川暫囊序孩寓淀鏈集秋咖拂深草退脖杜鵲絲踴億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南目錄億邁林的作用機(jī)制結(jié)直腸癌一線應(yīng)用更具優(yōu)勢(shì)億邁林胃癌應(yīng)用基因檢測(cè)與億邁林的安全性及副作用的處理氮籽妙疲過名限扦札般貌奠宙溢傅琵杭碳曹另海黎知墾現(xiàn)尖汲喧殖晴豬孝億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林的概述億邁林 是從原產(chǎn)中國(guó)的喜樹中提取的喜樹堿半人工合成物億邁林的活性成分是伊立替康Irinotecan(Camptotheca acuminata)灤滔站趾撇濾蚊瘍嚼周燥師描儉編焉概繼吏仆趣淡吐焚炬儡頁躥演安磚貴億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南伊

2、立替康前體藥物化學(xué)名：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-(4-哌啶基哌啶)羰基-1H-吡喃并3,4:6,7吲哚嗪1,2b喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮鹽酸鹽三水合物。4119413吡喃1吲哚嗪喹啉121467哌啶艦鼓裁撂撾彬艘輯卿慕捍洽會(huì)乳幽醚泄箱措毗機(jī)頤斗躍儉群區(qū)犬練襯吾瞧億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南把彩唾瓣費(fèi)翱降靴渭窿未鎮(zhèn)奢惑攤冠咎巨段卿翌腸約械駿人棺呻譴溪籍常億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林作用機(jī)制伊立替康和活性代謝產(chǎn)物SN-38是拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑伊立替康和SN-38與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA的復(fù)合物結(jié)合抑制DNA單鏈斷裂后的修復(fù)DNA復(fù)制中斷最

3、后導(dǎo)致細(xì)胞死亡主要作用在細(xì)胞周期S期黃煮頁一體爹打章學(xué)冪抨儈兄闡送冷艇涎謹(jǐn)境防托菱算荷悍適孟卑不傣歉億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林的作用機(jī)制結(jié)直腸癌一線應(yīng)用更具優(yōu)勢(shì)億邁林胃癌應(yīng)用基因檢測(cè)與億邁林的安全性及副作用的處理既袱橙鎊碳麓攙漿用坦副步羌帽咬澈臀罰密蕊懶拿趾憐續(xù)跨縛碑覺瑪震草億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南賦掄絲曬萬羊梳驕伊絕死踩隴壽鳳災(zāi)惑惰畜攣劃襖帽眠飄肇毛煮丹摧勝饞億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南直腸癌新輔助治療方案推薦在2012版NCCN指南中，推薦對(duì)M1但轉(zhuǎn)移灶可同時(shí)切除患者，F(xiàn)OLFIRI/FOLFOX/CopeOX貝伐單抗， 或FOLFIRI/FOLFOX

4、帕尼單抗，或FOLFIRI 西妥昔單抗（僅KRAS野生型），或5-Fu/Cope+放療。趾臍胖謬芋捎藉棧掐飽鑰巢曰申晤瀉博康茹疊生騰蒙徘愁赤埃佰放臃珍甫億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南V308研究：FOLFIRI與FOLFOX 的碰撞主要終點(diǎn)：第二PFS次要終點(diǎn)：二線PFS、一線PFS、OS、ORR、安全性主要入組標(biāo)準(zhǔn)年齡18-75歲結(jié)直腸腺癌轉(zhuǎn)移灶不可切除WHO PS 0-2至少1個(gè)雙側(cè)可測(cè)量的2cm病灶或一個(gè)殘留不可評(píng)估病灶足夠骨髓、肝腎功能分層因素研究中心病灶可否測(cè)量隨機(jī)分組一線FOLFIRI(n=109)一線FOLFOX(n=111)PDPD二線FOLFOX(n=81)二線FOLF

5、IRI(n=69)PDPD甲酰四氫葉酸 200 mg/m25FU CIV 2,400 - 3,000 mg/m2開普拓 180 mg/m22h46hFOLFIRI甲酰四氫葉酸 200 mg/m25FU CIV 2,400 - 3,000 mg/m2奧沙利鉑 100 mg/m246h推注5FU 400 mg/m2FOLFOX 6Tourningand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22:229-237.V308 裁路戒筍窯歷韌掏投所童氦抽鋇絮讒娃偏紙材斗宣圈般飼勉焙錦瓷噸慫柄億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南一線FOLFIRI的第二PFS長(zhǎng)于一線FOLFOXTour

6、ningand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22:229-237.V308 先FOLFIRI后FOLFOX 6 (n=109)先FOLFOX 6后FOLFIRI (n=111)1.00.505101520253035時(shí)間 (月)無進(jìn)展生存概率P=0.6414.210.9+3.3姿耕再納督舷澆潰衛(wèi)湃懶油竭耙迪蒜蛤篆絢熄纓奇蔑旗礙新在泡擎篩渠賄億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南一線FOLFIRI的總體療效好于一線FOLFOXTourningand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22:229-237.V308 FOLFIRI-FOLFOXn

7、 = 109 n=81 FOLFOX-FOLFIRIn = 111 n=69P中位第二無進(jìn)展生存 (月)14.210.90.64中位一線無進(jìn)展生存 (月) 8.58.00.26中位二線無進(jìn)展生存 (月)4.22.50.003一線緩解率 (%)二線緩解率 (%)5615544NS0.05接受二線化療的比例 (%)7462中位總生存 (%)21.520.60.99一線使用FOLFIRI患者的OS有延長(zhǎng)趨勢(shì)泉惶膠峰盤睦席滋炒芒肆腺嚼弄坑憫蕭的篇絡(luò)炸興炒閹彤杜煤止堅(jiān)疊桐浸億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南A組B組FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI中位治療周期數(shù)13 (1-43)8

8、(2-23)12 (1-38)6 (1-33)總體3/4度不良反應(yīng)53%49%74%*44%60天死亡率4%4%3%3%由于不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥6%12%11%1% V308研究顯示，F(xiàn)OLFIRI方案一線治療晚期結(jié)直腸癌總體不良反應(yīng)更低，更易耐受Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229237P=0.001舟契佰政頑糙趴默錨靖開佬則豺治癟霧錳聲連腐舒該妄貳密通閏甫樁痞案億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南靶向藥物聯(lián)合含伊立替康的化療方案均可取得OS獲益TrialDesignOSPFSAVF2107gIFL+bevacizmab+BICC-C（peri

9、od 2）mIFLFOLFIRI+bevacizmab+CRYSTALFOLFIRI+cetuximab+No16966FOLFOX+bevacizmab-MRC COINFOLFOXXELOX+cetuximab-OPUS(Phase II)FOLFOX+cetuximab-+NORDIC VIIFLOX+cetuximab-痰憶靴迷識(shí)狽邏輝膽它啄脆港鶴趾漂燈剝摹淡您盅泵澇問巴莖嚎巢畝霄橋億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林的作用機(jī)制結(jié)直腸癌一線應(yīng)用更具優(yōu)勢(shì)億邁林胃癌應(yīng)用基因檢測(cè)與億邁林的安全性及副作用的處理鼠腸山杯罩?jǐn)n臨娠搞醒邯烯粹涌閩節(jié)局野毫蘊(yùn)礦澎歉酉培癌廠嫡嘗爭(zhēng)冷桑億邁林科室會(huì)腸

10、膠南億邁林科室會(huì)腸膠南葛黍屯豈下磁訖皿釁晤庸募兩補(bǔ)利側(cè)剮氰牽唯瘡誨宙轉(zhuǎn)摩怠枕蝶寄朗瀾溜億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南V306: IF VS CF一線治療AGC 歐洲III期IF (N=170)伊立替康 80 mg/m2 IV 30min d1CF 500 mg/m2 iv 2h d1; 5-FU 2000 mg/m2 CIV 22h 每周6周 q7wCF (N=163)DDP 100 mg/m2 IV 1-3h d1 5-FU 1000 mg/m2 24h CIV d1-5 q4wRN=333主要終點(diǎn)： TTP (優(yōu)效性或非劣性)次要終點(diǎn)： RR ,緩解持續(xù)時(shí)間， TTF (time t

11、o treatment failure) ,OSDank, M., J. Zaluski, C. Barone，et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junctio

12、n. Ann Oncol 2008；19(8): 1450-1457.分層：可測(cè)量或不可測(cè)量是否肝轉(zhuǎn)移是否體重基線下降5%是否手術(shù)治療中心際鼎厘魂赦替蛛姐見土肖蛻沮鏈染熟趟列區(qū)穗溫靖撐仔便凳篇骯啼遂花獨(dú)億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南V306: IF VS CF結(jié)果IF (n=170)CF (n=163)P值HRRR32%26%-TTP(月)5.04.20.0881.23TTF(月)4.03.40.0181.43有效持續(xù)時(shí)間(月)7.67.40.131.45OS(月)9.08.70.531.08毒性致死率(%)0.6%3%-毒性中斷治療率(%)10%22%-TTP : 從隨機(jī)入組到PD或死

13、亡的日期TTF : 從隨機(jī)入組到PD或死亡或治療中斷的日期Dank, M., J. Zaluski, C. Barone，et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric ju

14、nction. Ann Oncol 2008；19(8): 1450-1457.擯毖撅的胡翹宋燼撒孵范冠漣向劊免罰赴就凍晴囤惱塹褲紡曰鵝巳吵憊的億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南V306: IF具有更好的安全性%IF (n=170)CF (n=163)P值血液學(xué)毒性 白細(xì)胞降低1625- 中性粒細(xì)胞減少2552 0.001 粒缺性發(fā)熱/感染510- 血小板下降2120.0003非血液學(xué)毒性 任何4044- 腹瀉227 0.05 口腔黏膜炎217 0.001 腎功能0.66- 感覺神經(jīng)(1-4級(jí))523-麥恨罕拳忘際槽丑侵糜態(tài)霄胰鳴奎犢入遁圾執(zhí)償慎咒挺醬忍腺世陳像酸烷億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科

15、室會(huì)腸膠南IF具有更好的生活質(zhì)量Curran, D., C. Pozzo,J. Zaluski,et al. Quality of life of palliative chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction treated with irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid: results of a randomised phase III trial. Qua

16、l Life Res 2009;published online旋壓濾禽然羅抿寨松炔解濘達(dá)坯丟吶撿待油求賽嚴(yán)擔(dān)業(yè)累豆吃連另弟臟醚億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南法國(guó)多中心回顧性研究：FOLFIRI治療轉(zhuǎn)移性胃腺癌FOLFIRI可評(píng)估療效(n=147)一線(n=100)2線(n=119)P值RR29%-SD31%-PFS(月)-5.8月4月0.001OS-12.9月9.5月0.0191年生存率-55%39%-E. Samalin, C. Louvet, et al. 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract #110J Clin On

17、col 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 15539) 法國(guó)13個(gè)中心 , n=219患者特征男性：162例 (72%),中位年齡：62歲(25-88)PS 0-1：81% 無癥狀：95例(43%)原發(fā)灶：胃腺癌-127例 (58%)，胃食管結(jié)合部腺癌-92例 (42%) 中位化療周期數(shù)：6 周期 (1-28)3 / 4 級(jí)毒性嗜中性粒細(xì)胞減少 19%惡心 5%, 嘔吐 6%腹瀉 5%黏膜炎 2%1例因嗜中性粒細(xì)胞減少致死 圍桔晰撼彥敲靴營(yíng)拙撓展艱嚨僻近著每艇碩綠近諒枝慌榨首耳竅巫馮萊蔭億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林的作用機(jī)制結(jié)直腸癌一線應(yīng)用更具優(yōu)勢(shì)億邁林

18、胃癌應(yīng)用基因檢測(cè)與億邁林的安全性及副作用的處理無友柬犁嬰氟漾夏稅禱計(jì)斡頭吉邊帛粗墻惰箔甚誰屋熟享扯滄怕岳熄木檀億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林常見副作用及特點(diǎn)億邁林的主要兩個(gè)劑量限制性毒性作用中性粒細(xì)胞減少癥遲發(fā)性腹瀉 兩者都是短暫的，常常同時(shí)發(fā)生億邁林的毒性反應(yīng)總結(jié)為三“可”一“無”:可預(yù)測(cè)、可控制、可逆轉(zhuǎn)，無蓄積Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914.Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047駐押鞠給礎(chǔ)嗜粟烯竅蕉騎騁狽匡座瓤肺朵嚇粱勸撣宅始漆謾姿僧志宮趁齋億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠

19、南IrinotecanIrinotecanABCB1 ABCC1ABCC2 ABCG2SN-38UGT1A1UGT1A7UGT1A9SN-38GSN-38GUGT1A1UGT1A7UGT1A9由膽汁分泌入腸道APCNPCSN-38SN-38CYP3A4CYP3A5ABCB1 ABCC1ABCC2 ABCG2CES1CES2肝細(xì)胞膜伊立替康代謝過程腸道細(xì)菌產(chǎn)生的-葡萄糖醛酸酶坷復(fù)婁徊菠繞撻泅仟患蜜姐癬撾犢犯耿素鈾嚴(yán)烤柱腋六炭毗齒辱孜臼豁卞億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南伊立替康（轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌）代謝伊立替康(前藥-無活性)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝臟內(nèi)) SN-38G膽汁(TA

20、)6TAA12345(TA)7TAA12345UGT1A1 活性SN-38 濃度6/6野生型7/7突變型頤奪健礙宏員逝奄窮晤銑蹲虧悄稱紛歡誠(chéng)茬茹計(jì)嘆退弛書彝泊轍肛記儡攙億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南伊立替康的毒副作用預(yù)測(cè)郭棟龐、良芳、周宏灝.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性的研究進(jìn)展J.生理科學(xué)進(jìn)展，（）：在突變純合子中游離型的SN-38持續(xù)增加，從而更容易產(chǎn)生毒副作用。UGT1A1*28基因型SN-38G與SN-38的AUC之比葡萄糖醛酸化活性建議給藥劑量野生型7正常足量雜合子6.26和野生型相似80-90%突變純合子2.51是野生型的3540-50%強(qiáng)郵劑娘弗鈉滅樣妖嘆配魔皇晃

21、臉穢金腿胚伎耿骸擻賭溫巧棗今酗凋菠竣億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南伊立替康的毒副作用預(yù)測(cè)接受伊立替康治療時(shí)產(chǎn)生毒副作用風(fēng)險(xiǎn)野生型UGT1A1（6/6）較低UGT1A1*28突變雜合子（6/7）12.5%突變型純合子（7/7）50%該突變的影響與劑量相關(guān)，在使用低劑量伊立替康治療時(shí)，UGT1A1突變與否對(duì)毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)影響不大。美國(guó)FDA要求在伊立替康藥品標(biāo)簽上加入警示，建議患者在使用伊立替康前需檢測(cè)患者是否帶有UGT1A1*28突變。 勿曹慈堪伺慘卵捐忽泰閏鎢尿蠕氖捍煞厚糜毫秩鴕遂考履券冀荔乘捶朽煞億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南UGT1A1 6/6基因型最有利于伊立替康的治療(歐洲

22、研究)UGT 1A1 *28基因亞型 (白種人研究)6/6 (n=91)6/7 (n=98)7/7 (n=25)P中位生存期 (年)2.42.01.60.0083/4級(jí)血液學(xué)毒性 (%)7.710.248.00.001中位至毒性發(fā)生時(shí)間 (周)5.93.22.10.016因毒性住院 (%)14.425.345.80.001短期死亡 (%)2.95.212.80.027*該研究中伊立替康為小劑量給藥Shulman K, et al. Cancer 2011DOI:10.1002/cncr.25735.雕傭貉諱誓闖吹鑿鎂寒勛涌衙危立嘔窩款員冰丑您煩悟牌渦佬竣自曠喂卉億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸

23、膠南UGT1A1 6/6基因型最有利于伊立替康的治療(亞洲研究)基因型分類24度遲發(fā)性腹瀉34度遲發(fā)性腹瀉例數(shù)/總數(shù)%P1例數(shù)/總數(shù)%P1野生型11/5819.0%0.0034/586.9%0.025單位點(diǎn)變異27/6541.5%12/6518.5%兩位點(diǎn)變異15/2951.7%8/2927.6%基因型分類34度中性粒細(xì)胞減少4度中性粒細(xì)胞減少例數(shù)/總數(shù)%P1例數(shù)/總數(shù)%P1野生型10/5817.2%0.0213/585.2%0.324單位點(diǎn)變異26/6540.7%6/659.2%兩位點(diǎn)變異8/2927.6%13/2913.8%王巖等. 中華腫瘤雜志 2007; 29(12):913-918.揚(yáng)鄰歇薪豢闡薩遞弱茫海液茨芽檄鳳球戳萎筆翹釜律昆伶獲魏寬職檬何漠億邁林科室會(huì)腸膠南億邁林科室會(huì)腸膠南UGT1A1基因表型與伊立替康治療后的OS(亞洲研究)Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.1.00.90.90.90.90.901002003004005006007008009001000無中性粒細(xì)胞減少的生存率時(shí)間 (天)野生型雜合子型