1、靶向給藥體系及其在眼科的應(yīng)用【摘要】通過(guò)檢索大量國(guó)表里文獻(xiàn)，從靶向給藥體系分類(lèi)、作用特點(diǎn)及其在眼科的應(yīng)用防范后發(fā)性白內(nèi)障、防治年事相干性黃斑變性、防治眼部腫瘤、抗炎治療、靶向性基因治療兩方面做探究，研究靶向給藥體系在眼科應(yīng)用的生長(zhǎng)近況，創(chuàng)造靶向給藥體系潛力宏大，具有較遼闊的開(kāi)拓及應(yīng)用遠(yuǎn)景。【關(guān)鍵詞】靶向給藥眼部靶向給藥體系targeteddrugdeliverysyste,TDDS，又稱(chēng)靶向制劑，是指將藥物通過(guò)局部或滿(mǎn)身血液循環(huán)而濃集定位于病變構(gòu)造、器官、細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)的新型給藥體系。TDDS可利用載體將藥物選擇性地聚攏于作用部位到達(dá)進(jìn)步藥物在作用部位的治療濃度而低落毒副作用的目的，尤其是細(xì)胞毒

2、素藥物，被以為是抗癌藥的相宜劑型。TDDS要求藥物作用于靶構(gòu)造、靶器官、靶細(xì)胞，乃至細(xì)胞內(nèi)的布局，并要求有必然濃度的藥物停頓相稱(chēng)長(zhǎng)的一段時(shí)間以便發(fā)揮治療作用，故抱負(fù)的TDDS應(yīng)具備3個(gè)要素：定位積蓄、操縱釋藥、可生物落解1。TDDS已在多種臨床疾病的防治中表現(xiàn)出上風(fēng)，如肝并胃結(jié)腸疾并皮膚、腦病及眼部疾病等。本文重要就靶向給藥的分類(lèi)、作用特點(diǎn)及其在眼科應(yīng)用的研究希望作一綜述。1TDDS的分類(lèi)與作用特點(diǎn)1.1分類(lèi)按照差異的尺度，TDDS如今有以下幾種分類(lèi)要領(lǐng)：1按載體的形態(tài)和范例可分為微球劑、毫微球劑、脂質(zhì)體、包合物、單克隆抗體偶聯(lián)物等；2按靶向源動(dòng)力可分為被動(dòng)靶向制劑、自動(dòng)靶向制劑、前體靶向制劑

3、等。被動(dòng)靶向制劑是如今應(yīng)用最多、最重要的一類(lèi)靶向制劑，此中最引人注目的是脂質(zhì)體、毫微膠囊、毫微粒和微球制劑；3按靶向部位的差異可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑等；4按給藥途徑的差異可分為口腔給藥體系、眼部給藥體系、直腸給藥體系、結(jié)腸給藥體系、鼻腔給藥體系及皮膚給藥體系等；5按靶向性機(jī)理可以分為物理靶向制劑、化學(xué)靶向制劑、免疫靶向制劑和雙重、多重靶向制劑等。1.2作用特點(diǎn)被動(dòng)靶向即天然靶向，藥物以微粒乳劑、脂質(zhì)體、微囊、微球等為載體通過(guò)正常的生理歷程運(yùn)送至肝、脾、肺等器官2。被動(dòng)靶向制劑的作用機(jī)制為：網(wǎng)狀內(nèi)皮體系具有富厚的吞噬細(xì)胞，可將必然巨細(xì)直徑27?的微粒作為異物攝取于肝、脾；較大直徑730?的

4、微粒不克不及濾過(guò)毛細(xì)血管床，被機(jī)器截留于肺部；而直徑小于50?n的微?？梢酝ㄟ^(guò)毛細(xì)血管末梢進(jìn)入骨髓。一樣平常的微粒給藥體系都具有被動(dòng)靶向給藥的性能。微粒給藥體系包羅脂質(zhì)體、納米球和納米囊、微球或微囊細(xì)胞和乳劑等藥物載體。脂質(zhì)體是指將藥物包封于類(lèi)脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中心所制成的超微型球狀體。因以磷脂、膽固醇等類(lèi)脂質(zhì)為膜材，具有類(lèi)細(xì)胞膜布局，故能作為藥物的載體，并能被單核吞噬細(xì)胞體系吞噬，增長(zhǎng)藥物對(duì)淋巴構(gòu)造的指向性和靶構(gòu)造的滯留性。比年來(lái)外洋有學(xué)者研制出更新范例的脂質(zhì)體空間不變脂質(zhì)體，它是外貌含有棕櫚酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的類(lèi)脂衍生物，其特點(diǎn)是在血液循環(huán)中存在時(shí)間更長(zhǎng)，故又被稱(chēng)為長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。納

5、米粒也被稱(chēng)為毫微粒，是作為一種固態(tài)膠體藥物開(kāi)釋體系，并將藥物溶解，夾嵌包裹或吸附于聚合質(zhì)料載體上制成的膠體固態(tài)顆粒。納米粒具有被動(dòng)靶向性，被動(dòng)靶向的真正靶標(biāo)是細(xì)胞內(nèi)的溶酶體系。載體包裹的藥物進(jìn)入循環(huán)體系后，并不被直接開(kāi)釋入滿(mǎn)身循環(huán)，而是被網(wǎng)狀體系攝取，6090漫衍在肝內(nèi)，通常納米粒能快速?gòu)难簰叱饧诟?，從而到達(dá)低落毒性進(jìn)步療效的目的3。自動(dòng)靶向是指外貌經(jīng)修飾后的藥物微粒不被單核吞噬體系識(shí)別，或其上毗連有特別的配體，使其可以或許與靶細(xì)胞的受體結(jié)合等。自動(dòng)靶向制劑的作用機(jī)制為：通過(guò)周到的生物識(shí)別方案，如抗體識(shí)別、受體識(shí)別、免疫識(shí)別等將藥物導(dǎo)向特異的識(shí)別靶。有人形象地將自動(dòng)靶向制劑稱(chēng)為“藥物導(dǎo)

6、彈?？贵w識(shí)別是利用抗體與抗原的特異性結(jié)合將藥物導(dǎo)向特定的構(gòu)造或器官。受體識(shí)別是由于體內(nèi)某些構(gòu)造和器官中存在一些特別的受體，能選擇性地識(shí)別具有特異性的配體，利用受體與配體的埋頭性結(jié)合，將藥物與配體共價(jià)結(jié)合制成共軛物，就可將藥物導(dǎo)向特定的靶構(gòu)造。TDDS最突出的特點(diǎn)就是能將治療藥物最大限度地運(yùn)送到靶區(qū)，使治療藥物在靶區(qū)的濃度凌駕傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍，同時(shí)由于藥物在正常構(gòu)造的漫衍量較傳統(tǒng)制劑少，藥物的毒副作用顯著減輕，從而到達(dá)高效低毒的結(jié)果。2TDDS在眼科臨床的應(yīng)用2.2防治年事相干性黃斑變性年事相干性黃斑變性(AD)是50歲以上人群的重要致瞎眼病，通常由于源自脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的新生血管形成而導(dǎo)

7、致嚴(yán)峻的視力喪失。如今，可用激光光凝、玻璃體手術(shù)、放療和PDT等治療，但是尚無(wú)一種治療方法對(duì)脈絡(luò)膜新生血管(NV)致盲完全有用。這些治療大概會(huì)加快血管形成或損傷正常的視網(wǎng)膜構(gòu)造，因此不克不及用于治療早期的視力尚好的AD患者。血管內(nèi)皮細(xì)胞在血管天生歷程中占據(jù)主導(dǎo)職位。血管抑素angistatin抗腫瘤血管天生研究已有大量報(bào)道，經(jīng)體內(nèi)、外實(shí)行證明能特異地按捺血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷徙，從而按捺新生血管形成。但是如今直策應(yīng)用血管抑素防范NV存在以下范圍性：1藥物無(wú)器官特異性；2體內(nèi)半衰期太短；3直策應(yīng)用具有副作用，由于血管形成angigenesis不但存在于NV局部，還見(jiàn)于創(chuàng)傷愈合及構(gòu)造發(fā)育歷程。假設(shè)

8、能使血管抑素作用具有靶向性，只對(duì)NV的血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮按捺作用，將進(jìn)步藥物的生物利用率，最大限度地發(fā)揮其作用并制止不良反響。藥物與水溶性聚合物如聚乙烯醇、聚乙二醇或葡聚糖相結(jié)合，可延伸這些藥物的循環(huán)時(shí)間，增長(zhǎng)藥物在腫瘤構(gòu)造的積累。這種被動(dòng)性的藥物靶向不但增長(zhǎng)了治療作用，而且淘汰了副作用，由于與大分子結(jié)合的物質(zhì)險(xiǎn)些不克不及通過(guò)正常的毛細(xì)血管滲漏到達(dá)其他構(gòu)造。眼部脈絡(luò)膜新生血管剖解特點(diǎn)雷同于腫瘤構(gòu)造。D單抗可保持的生物活性，當(dāng)通過(guò)抗原抗體反響、耽誤積累和開(kāi)釋而與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)適時(shí)會(huì)發(fā)揮作用。靶細(xì)胞的粉碎并非由抗原抗體作用直接介導(dǎo)而是在靶構(gòu)造的耽誤積累時(shí)藥物開(kāi)釋所介導(dǎo)。藥物修飾后顯著優(yōu)于自由藥物，與水溶

9、性聚合物結(jié)合后可改變藥物在體內(nèi)的漫衍，不但增長(zhǎng)療效而且低落副作用。Nguhi等發(fā)起葡聚糖與羧基結(jié)符合用于治療，由于其增長(zhǎng)了循環(huán)半衰期而且由于其含陰離子特性而被網(wǎng)狀內(nèi)皮體系攝取淘汰。血液中半衰期為8.6?in，分子量為70?000，而分子量為500?000的D血中半衰期為48?h。大分子易于在血管通透性高、淋巴體系不成熟的構(gòu)造積累，稱(chēng)為EPR效應(yīng)。鑒于此，可通過(guò)增長(zhǎng)分子巨細(xì)來(lái)增長(zhǎng)抗腫瘤制劑的被動(dòng)靶向性，Tlentin等報(bào)道分子量為70?000的葡聚糖可通過(guò)NV滲漏血管積累于視網(wǎng)膜下間隙達(dá)2.5周。我們創(chuàng)造復(fù)合物不但通過(guò)單抗的高親和力與新生血管結(jié)合，存在EPR效應(yīng)，而且由于淋巴管缺失，流出的藥物難

10、以回流?；谶@些特點(diǎn)，血管按捺劑可發(fā)揮療效而制止副作用。2.3防治眼部腫瘤眼部腫瘤是常見(jiàn)而又棘手的疾病，化療是緊張而常用的治療本領(lǐng)。腫瘤化療的最大限定是抗癌藥物對(duì)癌細(xì)胞和正常增殖的細(xì)胞均有毒性，通過(guò)中心載體如水溶性聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇或葡聚糖合成的免疫化合物就可以制止此限定。由于抗癌藥物與水溶性聚合物結(jié)合后，可延伸這些藥物的循環(huán)時(shí)間，增長(zhǎng)藥物在腫瘤構(gòu)造的積累。這種被動(dòng)性的藥物靶向不但增長(zhǎng)了治療作用，而且淘汰了副作用，由于與大分子結(jié)合的物質(zhì)險(xiǎn)些不克不及通過(guò)正常的毛細(xì)血管滲漏到達(dá)其他構(gòu)造。以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體KDR為靶舉行腫瘤的按捺血管治療比直接以腫瘤細(xì)胞為靶的治療具有以下長(zhǎng)處：治療藥物易

11、于到達(dá)作用部位，不會(huì)產(chǎn)生像腫瘤細(xì)胞的多重耐藥性，廣譜性和毒副作用小等。舉行這些靶向給藥研究的目的就是為了最大程度地進(jìn)步抗癌藥物對(duì)癌細(xì)胞的親和力而制止對(duì)正常細(xì)胞的交織反響。固然有研究18證明，玻璃體注射后可引起睫狀體部位的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，但由于其部位必定、療效確切、反響敏捷減輕，故玻璃體注射還是玻璃體給藥的重要方法。已有大量研究證明，納米?？善鸬骄忈屪饔?。Burges等23利用情況掃描電鏡、共聚焦顯微鏡、免疫組化等要領(lǐng)不雅察了包載燃料的聚乳酸納米粒在注入玻璃體后的去處，創(chuàng)造只管納米粒的巨細(xì)和電荷量差異，但在注入后均創(chuàng)造其從注射部位到內(nèi)界膜，再到節(jié)細(xì)胞層，在視網(wǎng)膜各層中游行，6?h后開(kāi)始出現(xiàn)于色素上

12、皮細(xì)胞層，24?h顯著聚攏于該層中，并在4個(gè)月后仍在神經(jīng)網(wǎng)膜層和色素上皮層不雅察到它的存在。該體系大概為眼后節(jié)、色素上皮細(xì)胞、視網(wǎng)膜提供一個(gè)新的靶向給藥途徑。2.5靶向性基因治療隨著醫(yī)學(xué)的生長(zhǎng)，基因防治正飾演著越來(lái)越緊張的腳色，在眼科也成為研究熱門(mén)。要將質(zhì)粒DNA漫衍于特定的細(xì)胞器、細(xì)胞核中，并插入特定的DNA位點(diǎn)，選擇符合的基因運(yùn)載體系是基因防治樂(lè)成的緊張環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)的病毒載體具有引起免疫反響、潛藏側(cè)重組病毒的傷害等缺點(diǎn)。邇來(lái)研究創(chuàng)造，直徑在100?n以下的納米微粒有很好的細(xì)胞攝入結(jié)果，故成為新型的基因載體。利用納米技能運(yùn)送核苷酸具有以下長(zhǎng)處：靶向性運(yùn)送起到定位作用，庇護(hù)核苷酸不被落解，進(jìn)步細(xì)胞轉(zhuǎn)染率等24,25。Reynlds等26實(shí)行創(chuàng)造，整合素靶向的納米粒能特異并高效地與小鼠體內(nèi)腫瘤新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡或壞死，從而按捺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，這給治療眼部新生血管帶來(lái)一種新要領(lǐng)。3結(jié)語(yǔ)靶向給藥由于生物利用度高、毒副作用小正在成為藥劑學(xué)及臨床研究的熱門(mén)，已在腫瘤治療方面表現(xiàn)出較強(qiáng)的上風(fēng)，在眼科的應(yīng)用也已經(jīng)獲得許多令人煽動(dòng)的結(jié)果，如藥物的靶向緩釋等。但靶向給藥的研究還面對(duì)許多本色性的題目。影響藥物漫衍和釋藥的因素許多，影響藥物開(kāi)釋的因素涉及到藥物自己的理化參數(shù)、載體的種類(lèi)、制備的工藝及體內(nèi)