1、氯沙坦鉀氫氯廛嗪片技術(shù)文件目的：明確氯沙坦鉀氫氯嚏嗪片生產(chǎn)技術(shù)文件，為該產(chǎn)品制定試主產(chǎn)工藝規(guī)程、質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)規(guī)程、SOP等生產(chǎn)驗(yàn)證提供依據(jù)。范圍：適用于氯沙坦鉀氫氯嚏嗪片的技術(shù)交接。引用文件：SOPC01013 “產(chǎn)品技術(shù)文件編修訂規(guī)定”、SOPR01001 “產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)管理程序”內(nèi)容：1產(chǎn)品名稱及概述：1 產(chǎn)品名稱：1.1.1通用名稱：氯沙坦鉀氫氯嚏嗪片1. 1. 2 英 文 名：Losailan Potassium and Hydrochlorothiazide Tablets1.1.3注冊(cè)商標(biāo)：安內(nèi)喜1.1.4化學(xué)名：氯沙坦鉀，其化學(xué)名稱為:2丁基4氯亠0（1H-四墜5-基）1,

2、聯(lián)苯基-4-基中基-lH-咪哇-5-屮醇單鉀鹽氫氯唾嗪，其化學(xué)名稱為：6-氯-3,4二氫-2H-1,2,4-苯并唾二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物1. 1.5結(jié)構(gòu)式:氯沙坦鉀結(jié)構(gòu)式:氫氯嚏嗪結(jié)構(gòu)式:1.1.6分子式及分子量：氯沙坦鉀：C2：H2：C1KN6O,分子量：461.01氫氯嚏嗪：CtHsCINsO.Sc,分子量：297. 731.2產(chǎn)品理化特性及MSDS數(shù)據(jù)、性狀、規(guī)格等氯沙坦鉀在水或屮醇中易溶，在乙膳中極微溶解，在0. lmol/L氫氧化鈉溶 液中易溶，在0. lmol/L鹽酸溶液中微溶。氯沙坦鉀在相對(duì)濕度92. 5%條件下5天的吸濕增重超過5%,但當(dāng)相對(duì)濕度降 為75%時(shí)，10天

3、的增重超過5%。對(duì)熱、光相對(duì)穩(wěn)定。氯沙坦鉀模擬上市包裝，經(jīng)40C、RH75%條件下6個(gè)月的加速試驗(yàn)，外觀仍 為類白色結(jié)晶性粉末；水分值增加0.2%： pH值未見明顯變化；有關(guān)物質(zhì)量略有 增加(0. 12%),單個(gè)最大雜質(zhì)無明顯變化；含量略有下降(0.3%)。氫氯嚏嗪為白色結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。在丙酮中溶解，在乙醇中微溶, 在水、氯仿或乙瞇中不溶；在氫氧化鈉溶液中溶解。在固態(tài)下對(duì)熱、濕及光相對(duì) 穩(wěn)定。氯沙坦鉀氫氯嚏嗪片為薄膜衣片，除去包衣后顯口色或類口色，規(guī)格為氯沙 坦鉀-氫氯唾嗪(50-12.5 mg)。本品含氯沙坦鉀(SHMlKNeO)和氫氯U塞嗪 (C7HC1N3O,SJ 均應(yīng)為標(biāo)示量

4、的 90. 0%110. 0%o雄性小鼠口服氯沙坦鉀其LDm為2248mg/Kg (6744mg/nr)(是推薦的成 人每天最大劑量的1124倍)，小鼠和大鼠口服氯沙坦鉀其顯著的最小致死量分 別為 1000mg/Kg (3000mg/nr)和 2000mg/Kg (11800 mg/nr),分別是推薦成 人每天最大劑量的500倍和1000倍；氫氯U塞嗪的小鼠與大鼠LD50均大于10000 mg/kgo以大鼠與狗進(jìn)行的為期6個(gè)月的長(zhǎng)期毒性研究顯示，氯沙坦鉀-氫氯嚏嗪在 治療水平下未見對(duì)人類具有必須停藥的毒性作用；通過對(duì)猴子進(jìn)行三個(gè)月，大鼠 和狗進(jìn)行一年的多次口服給藥的一系列毒性試驗(yàn)來評(píng)價(jià)氯沙坦鉀

5、的潛在毒性，未 發(fā)現(xiàn)會(huì)阻礙在治療劑量水平上服藥。氯沙坦鉀-氫氯II塞嗪無致突變作用。氯沙坦鉀在細(xì)菌突變?cè)囼?yàn)、V-79哺乳動(dòng) 物細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)、體外堿性洗提以及體外、體內(nèi)染色體異常分析中均獲得陰性結(jié) 果，其活性代謝產(chǎn)物在細(xì)菌突變?cè)囼?yàn)、體外堿性洗提以及體外染色體異常分析中 均未顯示具有致突變性。氯沙坦鉀-氫氯嚎嗪( 135-33.75 mg/kg)對(duì)雄性大鼠的生殖能力與生育力無 影響，但在10-2.5 mg/kg的劑量時(shí)導(dǎo)致雌性大鼠出現(xiàn)輕微但有顯著統(tǒng)訃學(xué)差異的 產(chǎn)卵能力與生育能力的降低，此時(shí)氯沙坦、活性代謝產(chǎn)物與氫氯嚏嗪分別相當(dāng)于 人體的15、4、5倍。雌性大鼠在妊娠前及整個(gè)妊娠過程中應(yīng)用氯沙坦鉀-

6、氫氯唾 嗪會(huì)導(dǎo)致F1代額外肋骨的出現(xiàn)，大鼠妊娠晚期與哺乳期應(yīng)用本品會(huì)出現(xiàn)胚胎與新 生兒毒性，包括體重降低與腎毒性。氯沙坦鉀以最大耐受劑量對(duì)大鼠與小鼠分別應(yīng)用105周與92周未見具有致癌 性，雌性大鼠應(yīng)用最高劑量(270 mg/kg/d)時(shí)胰腺泡癌的發(fā)生率有輕微的升高。 本品的最大耐受劑量(大鼠270 mg/kg/d,小鼠200 mg/kg/d)及其活性代謝產(chǎn)物 分別相當(dāng)于50公斤體重的人服ffll00mg/d劑量的(大鼠)160與90倍(小鼠)30 與15倍。氫氯唾嗪未見對(duì)小鼠與大鼠有致癌作用，但對(duì)雄性小鼠有不確定的致肝 癌作用。未見關(guān)于氯沙坦鉀與氫氯嚏嗪依賴性實(shí)驗(yàn)研究的報(bào)道。1.3產(chǎn)品包裝:

7、雙鋁包裝：規(guī)格為7片/板XI板/盒；7片/板X2板/盒；7片/板X4板/盒。1.4主要功能和適應(yīng)癥：本品用于治療高血壓。適用于聯(lián)合用藥治療的患者1.5產(chǎn)品貯存條件：密封，干燥處保存1.6有效期：暫定24個(gè)月。1.7歷史沿革氯沙坦鉀與氫氯嚏嗪的復(fù)方制劑由默克公司1995年開發(fā)。并以商品名 Hyzaar -TM上市，其劑型為片劑，規(guī)格氯沙坦鉀/氫氯唾嗪為50mg/12. 5mgo該 藥品于1996年12月25日在中國獲得的藥品行政保護(hù)，于1998年7月在我國正 式上市，根據(jù)行政保護(hù)法規(guī)，已于2004年6月25日期限屆滿。我公司從2004 年開始研究氯沙坦鉀/氫氯嚎嗪片劑，規(guī)格為每片含主藥氯沙坦鉀/

8、氫氯嚎嗪為 50mg/12. omgo于2008年1月獲得生產(chǎn)批件，批件號(hào)為：國藥準(zhǔn)字H。2.產(chǎn)品工藝技術(shù)及指標(biāo)1處方及工藝2. 1. 1處方片芯處方規(guī)格：氯沙坦鉀/氫氯嚏嗪為50mg/12. omg原輔料名稱投料量（g）氯沙坦鉀500.0氫氯嚎嗪125.0微晶纖維素700.0乳糖700.0甕丙基纖維素250.0交聯(lián)竣甲基纖維素鈉100.050%乙醇水溶液適量硬脂酸鎂25.0制成：10, 000 片包衣處方包衣液（10000片用量）重量（g）占百分比歐巴代(Y-l-7000 WHITE)95%乙醇純化水40.06. 7%442. 1114.974. 0%19. 3%2.1.2生產(chǎn)工藝流程圖:2

9、. 1. 3操作過程及關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)原輔料預(yù)處理：將氯沙坦鉀粉碎過100 LI篩，氫氯嚎嗪粉碎過100 LI篩。將微晶纖維素、乳 糖、疑丙基纖維素、交聯(lián)竣中基纖維素鈉分別過100口篩?？刂泣c(diǎn)：氯沙坦鉀粉碎根據(jù)其來源而定，因?yàn)椴煌瑏碓醇芭蔚闹魉幬锢硇?質(zhì)有可能不同，如在2004年研究申報(bào)時(shí)主藥來源為晶體，需要粉碎，而2007 年購買原料為小于100目粉末，就不需粉碎可以直接過100目篩。氫氯嚏嗪粉碎也根據(jù)其來源而定，因?yàn)椴煌瑏碓醇芭蔚闹魉幬锢硇再|(zhì)有可 能不同，如在2004年研究申報(bào)時(shí)主藥來源為小于100目粉末，不需要粉碎，而 2007年購買原料為晶體粉末，就需要粉碎后過100 口篩。配料：按

10、處方比例稱量上述預(yù)處理好的原料及輔料，復(fù)核后備用。制備潤濕劑：稱取95%乙醇用適量純水配制，制成50%乙醇溶液?？刂泣c(diǎn)：山于小試和中試在制粒設(shè)備、原理、方法及批量上的差別，潤濕劑 配制濃度和用量需要根據(jù)生產(chǎn)驗(yàn)證而進(jìn)行調(diào)整。理論用量約為250ml/萬50%乙 醇或500ml/萬95%乙醇濕法制粒：按處方量將氯沙坦鉀、氫氯囉嗪、乳糖、微晶纖維素、疑丙基纖維素、交聯(lián) 竣屮基纖維素鈉置于高速混合制粒機(jī)中，低速攪拌3分鐘，高速攪拌3分鐘， 攪拌時(shí)開制粒刀；攪拌時(shí)間到后，加入潤濕劑，低速攪拌23分鐘，高速攪拌 12分鐘，制成適宜的軟材，在搖擺式顆粒機(jī)上用22 U篩制粒，置于60C烘箱 中干燥，中間翻盤，注

11、意觀察干燥時(shí)顆粒情況，干燥水分控制在W2.5%,出料 在搖擺式顆粒機(jī)上用20 LI篩整粒?？刂泣c(diǎn)：由于小試和中試在制粒設(shè)備、原理、方法及批量上的差別，制粒時(shí) 間和制?？跀?shù)需要根據(jù)生產(chǎn)驗(yàn)證情況而進(jìn)行調(diào)整。終混：取處方量的硬脂酸鎂，與上述顆粒置混合機(jī)中，混合10分鐘，出料，裝入 襯有雙層塑料袋的不銹鋼桶中，抽樣，扎好袋口，加蓋，貼好標(biāo)簽，待壓片。壓片：根據(jù)顆粒含量確定標(biāo)準(zhǔn)片重：片重二標(biāo)示量/顆粒含量；模具：氯沙坦鉀氫氯唾嗪片用模具；控制點(diǎn)：1重量差異：W4.0%；崩解時(shí)限：W10分鐘；脆碎度：W0.8%。硬度：N70N以上指標(biāo)調(diào)試合格后，方可正式開機(jī)壓片。在壓片過程中，操作人員應(yīng)每15min檢查一

12、次片重，每30min記錄一次。 包衣：按處方稱取包衣溶劑于不銹鋼桶中，在攪拌條件下，緩緩加入包衣材料，充 分?jǐn)嚢杈鶆蚝?，包衣液過100訂不銹鋼篩網(wǎng)，包衣液在低速攪拌條件下備用。將片芯置高效包衣鍋中，開啟機(jī)器，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度，開啟熱風(fēng)和排風(fēng)，待片 床溫度升溫至近40C時(shí)，開始包衣，開始用較小噴量包衣，然后逐漸加至正常 噴量；包衣過程中，包衣鍋轉(zhuǎn)速應(yīng)視片床情況從低速逐漸提速至適當(dāng)轉(zhuǎn)速。操作 人員應(yīng)隨時(shí)注意包衣鍋進(jìn)出風(fēng)、片床溫度和噴量的變化及包衣片的質(zhì)量變化情 況，直至包衣結(jié)束?？刂泣c(diǎn)：包衣片床溫度應(yīng)保持在40C左右，注意噴量的變化，包衣鍋轉(zhuǎn)速。 內(nèi)包裝按生產(chǎn)指令領(lǐng)取相應(yīng)的PTP印字鋁箔及冷成型硬鋁，

13、按每板7片要求進(jìn)行 雙鋁試包裝；檢查試包裝品的打印、密封性、外觀等悄況，合格后方可正式開 始包裝，包裝過程中，操作人員隨時(shí)檢查批號(hào)打印、外觀等情況。2. 1.4驗(yàn)證要點(diǎn)原輔料預(yù)處理原輔料均過iooUo潤濕劑濃度與用量制粒制粒攪拌時(shí)間、L1數(shù)。顆粒干燥：烘箱溫度60C,干燥過程中30分鐘翻烘一次，每30分鐘取樣一次，取樣量 約盹，測(cè)定顆粒水分。干燥失重W2.5%時(shí)，出料，待整粒。整粒目數(shù)。整粒后的顆粒真空抽入V型高效混合機(jī)中，正反兩個(gè)方向各混合5分鐘。 在混合機(jī)左右兩個(gè)錐體的上、中、下分別取樣，各點(diǎn)取樣量約5g,測(cè)定其含量。 各取樣點(diǎn)含量RSD%應(yīng)W2.5%。壓片：顆粒含量符合規(guī)定后，壓片。每1

14、小時(shí)取樣一次，觀察片子外觀，檢查素片 硬度、脆碎度、片重差異、崩解時(shí)限及含量。應(yīng)符合氯沙坦鉀氫氯嚎嗪片中間控 制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。包衣：素片各項(xiàng)檢查合格后進(jìn)行包衣，包衣結(jié)束后取樣50片分別檢測(cè)包衣片外 觀、片重差異及溶出度。應(yīng)符合氯沙坦鉀氫氯嚏嗪片中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)包：核對(duì)內(nèi)包材料品名、規(guī)格與產(chǎn)品一致，批號(hào)應(yīng)正確清晰，板面平整無缺片， 無密封不良現(xiàn)象及其他殘次現(xiàn)象；檢查其密封性。內(nèi)包工序驗(yàn)證記錄見附表四。成品全檢：最終雙鋁包裝片按：“氯沙坦鉀氫氯嚏嗪片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行全檢。2.2原輔料、內(nèi)包材的來源、規(guī)格及標(biāo)準(zhǔn)2. 2. 1原料藥的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)雖:標(biāo)準(zhǔn)原輔料名稱氯沙坦鉀氫氯噬嗪本公司常州制藥廠有限

15、公司YBH中國藥典2005年版中試原料藥的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料名稱來 源質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)氯沙坦鉀浙江華海藥業(yè)有限公司YBH氫氯噬嗪常州制藥廠有限公司中國藥典2005年版2. 2.2輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)輔料名稱生產(chǎn)廠家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)乳糖新西蘭乳糖有限公司注冊(cè)證號(hào)H中國藥典2005年版微晶纖維素徳國瑞登梅爾父子公司注冊(cè)證號(hào)X中國藥典2005年版交聯(lián)撥甲基纖維素鈉徳國瑞登梅爾父子公司注冊(cè)申請(qǐng)受理號(hào)JXFS0500010國USP23耗丙基纖維素湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司中國藥典2005年版硬脂酸鎂湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司中國藥典2005年版歐巴代上?？房蛋录夹g(shù)有限公司滬Q/WS-1-2273-99質(zhì)量控制點(diǎn)：上述

16、輔料均無特殊要求，均按公司內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。2.3生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備及儀器2. 3. 1生產(chǎn)設(shè)備高速萬能粉碎機(jī)（或同類產(chǎn)品）、濕法混合顆粒機(jī)（或同類產(chǎn)品）、熱風(fēng)循 環(huán)烘箱（或同類產(chǎn)品）、搖擺式顆粒機(jī)（或同類產(chǎn)品）、高效混合機(jī)（或同類產(chǎn) 品）、旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（或同類產(chǎn)品）、高效包衣機(jī)（或同類產(chǎn)品）、鋁鋁泡罩包裝 機(jī)（或同類產(chǎn)品）。2. 3. 2檢驗(yàn)設(shè)備及儀器崩解儀、硬度儀、快速水分測(cè)定儀、高效液相色譜儀、溶出度測(cè)定儀、分析 天平。2.4中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及分析方法驗(yàn)證.穩(wěn)定性研究以及雜質(zhì)研究報(bào)告中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目指標(biāo)檢測(cè)方法原輔料細(xì)度取50g,原料過100目、輔料過100目篩目測(cè)制粒含量氯沙坦鉀：2

17、0.3%21.3% 氫氯噬嗪：5. 07%5. 34%RSD 值 W3%內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)干燥失重水分W2. 5%快速水分測(cè)定壓片夕卜觀白色或類白色片，片而光潔、無麻而、 無缺損中國藥典2005年版 附錄IA及兇藥標(biāo) 準(zhǔn) YBH00092008硬度270片重差異4.0% （20片均在此范圍內(nèi)）崩解時(shí)限W10分鐘脆碎度W0.8 %含晟均勻度A+1.8s15.0含量95.0% 105.0%溶出度氫氯噬嗪限度$80% 氯沙坦鉀限度工90%包衣外觀本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或 類白色。片重差異5. 0% （20片均在此范圍內(nèi)）含量95.0%-105.0%溶出度氫氯噬嗪限度$80% 氯沙坦鉀限度$90%內(nèi)包

18、裝夕卜觀內(nèi)包材料品名、規(guī)格應(yīng)與產(chǎn)品一致，批 號(hào)正確淸晰，每板7片，板而平整無缺 片、無密封不良及其他殘次現(xiàn)象。密封性100%密封2.4.2成品：氯沙坦鉀氫氯唾嗪片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，見表氯沙坦鉀氫氯唾嗪片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)序號(hào)檢驗(yàn)項(xiàng)目法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)1性狀本品為薄膜衣片，除去包衣 后顯白色或類白色。本品為薄膜衣片，除去包衣后 顯白色或類白色。2鑒別在含量測(cè)立項(xiàng)下記錄的色 譜圖中，供試品溶液主郵的 保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液 主穌的保留時(shí)間一致在含量測(cè)泄項(xiàng)下記錄的色譜 圖中，供試品溶液主蚯的保留 時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的 保留時(shí)間一致3含量測(cè)圧應(yīng)為標(biāo)示量的90. 0%-110. 0%應(yīng)為標(biāo)示量的95. 0%105. 0

19、%4含屋均勻度A+l8sW150A+l8sW1505溶岀度氫氯噬嗪限度工75% 氯沙坦鉀限度285%氫氯噬嗪限度280% 氯沙坦鉀限度290%6有關(guān)物質(zhì)最大雜質(zhì)應(yīng)1.0% 總雜質(zhì)應(yīng)W2. 0%最大雜質(zhì)應(yīng)1.0% 總雜質(zhì)應(yīng)W2.0%7微生物限度檢査細(xì)菌數(shù)1000個(gè)/ g霊菌、酵母菌W100個(gè)/ g 大腸桿菌不得檢出細(xì)菌數(shù)W800個(gè)/ g宙菌、酵母菌W80個(gè)/ g 大腸桿菌 不得檢出2.4. 3分析方法驗(yàn)證本試驗(yàn)依據(jù)中國藥典2000年版二部附錄制劑通則、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)_ 氯沙坦鉀片WS-(X-144)-2003Z標(biāo)準(zhǔn)，參考本公司申報(bào)的氯沙坦鉀質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草 案，對(duì)本公司研制開發(fā)的氯沙坦鉀氫氯U塞嗪片進(jìn)行

20、質(zhì)量研究，并根據(jù)中國藥 典2000年版二部附錄XIX A藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證的有關(guān)規(guī)定，對(duì) 溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定等有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行方法驗(yàn)證，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供 試驗(yàn)依據(jù)。另微生物限度請(qǐng)QA抽檢中試樣品，按中國藥典2005版微生物限 度檢查要求進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證及樣品檢查，除此項(xiàng)外，其它各項(xiàng)均按已批的注冊(cè)標(biāo) 準(zhǔn)執(zhí)行。性狀研制品和上市品均為薄膜衣片，除去包衣后均顯白色。鑒別化學(xué)法由于本品主藥成分氫氯嚏嗪有特征的化學(xué)鑒別反映，輔料和氯沙坦鉀對(duì)本品 的此鑒別無干擾，對(duì)三批供試品進(jìn)行了鑒別，結(jié)果均符合規(guī)定。HPLC 法根據(jù)本品兩種主藥與對(duì)照品HPLC保留時(shí)間的對(duì)比進(jìn)行鑒別項(xiàng)下方法的試驗(yàn) 研究，制定了

21、樣品與對(duì)照品保留時(shí)間的鑒別項(xiàng)訂。并對(duì)三批供試品進(jìn)行了鑒別， 結(jié)果均符合規(guī)定。鉀鹽的鑒別反應(yīng)由于本品主藥氯沙坦鉀中含有鉀離子，參照藥典檢測(cè)要求，對(duì)三批供試品 進(jìn)行了鑒別，結(jié)果均符合規(guī)定。檢查有關(guān)物質(zhì)根據(jù)氯沙坦鉀與氫氯嚎嗪的性質(zhì)，參照氯沙坦鉀片的有關(guān)物質(zhì)檢查方法， 對(duì)本品片劑有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法，進(jìn)行了專屬性、耐用性、檢測(cè)限試驗(yàn)。通過研究 確定采用高效液相色譜法，對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查。對(duì)連續(xù)三批供試品進(jìn)行檢查，結(jié)果顯示所選用的方法專屬性強(qiáng)、方法靈敬, 均符合規(guī)定。溶出度研究按照中國藥典2005年版二部溶出度測(cè)定法，對(duì)本公司研制品的溶出度進(jìn)行 了專屬性、回收率、測(cè)試溶液穩(wěn)定性、線性及檢測(cè)條件等的方法學(xué)研究

22、，結(jié)果顯 示本法專屬性強(qiáng)、線性范圍寬，結(jié)果可靠性好。制定了氯沙坦鉀氫氯嚏嗪片溶出 度測(cè)定方法，采用HPLC測(cè)定法（測(cè)定方法、色譜條件及系統(tǒng)適用性參照片劑標(biāo) 準(zhǔn)草案含量測(cè)定項(xiàng)下），對(duì)三批供試品進(jìn)行測(cè)試，均符合規(guī)定。照中國藥典2005年版二部附錄XI J微生物限度檢查法，對(duì)本品三批供試 品進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果均符合規(guī)定。含量測(cè)定的研究由于本品為復(fù)方制劑，根據(jù)氯沙坦鉀與氫氯U塞嗪原料的性質(zhì)，通過研究， 采用HPLC梯度洗脫測(cè)定法，進(jìn)行了專屬性、回收率、精密度、測(cè)試溶液穩(wěn)定性、 線性范圍的研究，結(jié)果顯示所選用的方法專屬性強(qiáng)、穩(wěn)定性好、精密度高、結(jié)果 可靠。對(duì)三批供試品進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果均符合規(guī)定。氯沙坦鉀氫氯嚏

23、嗪片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案起草總結(jié)：根據(jù)上述研究結(jié)果，制訂了氯沙坦鉀氫氯囈嗪片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，包括性狀、 鑒別和溶出度及有關(guān)物質(zhì)的檢查、含量測(cè)定。2.4.4穩(wěn)定性研究及雜質(zhì)研究報(bào)告影響因素試驗(yàn)對(duì)氯沙坦鉀氫氯唾嗪片研制品進(jìn)行高溫、高濕、光照影響因素10天試驗(yàn)。 結(jié)果表明，在高濕下本品容易吸潮、在光照情況下容易變色。因此，本品在生產(chǎn) 和貯存過程中，應(yīng)避免在高濕和光照環(huán)境中放置時(shí)間過長(zhǎng)。本品的包裝應(yīng)遮光、 密封保存。對(duì)氯沙坦鉀氫氯嚎嗪片研制品模擬市售包裝進(jìn)行（40C2C、相對(duì)濕度 75% 5% ）加速試驗(yàn)6個(gè)月的研究，結(jié)果表明，最大雜質(zhì)和總雜質(zhì)有所增加，其 它質(zhì)量指標(biāo)沒有明顯變化，所有考察項(xiàng)LI均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

24、規(guī)定。長(zhǎng)期試驗(yàn)對(duì)氯沙坦鉀氫氯嚏嗪片研制品模擬市售包裝進(jìn)行（25C2C、相對(duì)濕度 60%5%）長(zhǎng)期試驗(yàn)24個(gè)月的研究，結(jié)果與0天的數(shù)據(jù)結(jié)果對(duì)比，總雜質(zhì)量和 最大雜質(zhì)約略有增加，其它質(zhì)量指標(biāo)沒有明顯變化，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合規(guī)定。3產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境保護(hù)本產(chǎn)品屬于普通口服制劑，本品應(yīng)在符合國家頒布GMP及相關(guān)文件下組織生 產(chǎn)，在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢料等按普通口服制劑廢料處理。4產(chǎn)品生產(chǎn)安全健康防護(hù)本產(chǎn)品屬于普通口服制劑，本品應(yīng)在符合國家頒布GMP及相關(guān)文件下組織生 產(chǎn)。山于產(chǎn)品生產(chǎn)中涉及到使用工業(yè)乙醇，而乙醇對(duì)產(chǎn)品的生產(chǎn)和個(gè)人健康都存 在安全隱患，為此特附上乙醇的安全性數(shù)據(jù)以供警示：4. 1標(biāo)志中文名乙醇；酒

25、精英文名 ethyl alcohol； ethanol分子式CcHsO相對(duì)分子質(zhì)量46. 07CAS 號(hào)：64-17-5結(jié)構(gòu)式：CHsCHcOH危險(xiǎn)性類別第3. 2類 中閃點(diǎn)易燃液體化學(xué)類別醇4. 2主要組成與性狀主要成分純品外觀與形狀無色液體，有酒香。主要用途用于制酒工業(yè)，有機(jī)合成，消毒以及用作溶劑。4. 3健康危害侵入途徑 吸入，食入，經(jīng)皮吸收健康危害本品為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，首先引起興奮，隨后抑制。急性中毒:急性中毒多發(fā)生于口服，一般可分為興奮，催眠，麻醉，窒息四階段。 患者進(jìn)入笫三或第四階段，出現(xiàn)意識(shí)喪失，瞳孔擴(kuò)大，呼吸不規(guī)律，休克，心力 衰竭及呼吸停止。慢性影響:在主產(chǎn)中長(zhǎng)期接觸高濃

26、度本品可引起鼻，眼，粘膜刺激癥狀，以及頭 痛，頭暈，疲乏，易激動(dòng)，震顫，惡心等。長(zhǎng)期酗酒可引起多發(fā)性神經(jīng)病，慢性 胃炎，脂肪肝。肝硬化，心肌損害及器質(zhì)性精神病等。皮膚長(zhǎng)期接觸可引起干燥, 脫屑，皴裂和皮炎。4.4急救措施皮膚接觸脫去被污染的衣著，用流動(dòng)清水沖洗。眼睛接觸提起眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，就醫(yī)。吸入迅速脫離現(xiàn)場(chǎng)至空氣新鮮處，就醫(yī)。食入 飲足量溫水，催吐，就醫(yī)。4.5燃爆特性與消防燃燒性 易燃閃點(diǎn)(C) 12爆炸下限(%)3. 3爆炸上限(%) 19. 0引燃溫度(C) 363最大爆炸壓力(MPa) 0. 735危險(xiǎn)特性易燃，其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物。遇明火，高熱能引起燃燒

27、 爆炸。與氧化劑接觸發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或引起燃燒。在火場(chǎng)中，受熱的容器有爆炸危 險(xiǎn)。其蒸氣比空氣重，能在較低處擴(kuò)散到相當(dāng)遠(yuǎn)的地方，遇明火會(huì)引著回燃。滅火方法盡可能將容器從火場(chǎng)移至空曠處。噴水保持火場(chǎng)容器冷卻，直至滅火 結(jié)束。滅火劑：抗溶性泡沫，干粉，二氧化碳，砂土。4. 6泄漏應(yīng)急處理迅速撤離泄漏污染區(qū)人員至安全區(qū)，并進(jìn)行隔離，嚴(yán)格限制出入。切斷火源。 建議應(yīng)急處理人員戴自給正壓式呼吸器，穿消防防護(hù)服。盡可能切斷泄漏源，防 止進(jìn)入下水道，排洪溝等限制性空間。小量泄漏：用砂土或其他不燃性材料或吸 收。也可以用大量水沖洗，洗水稀釋后放入廢水系統(tǒng)。大量泄漏：構(gòu)筑圉堤或挖 坑收容；用泡沫覆蓋，降低蒸氣滅害。

28、用防爆泵轉(zhuǎn)移至槽車或?qū)Ｓ檬占鲀?nèi)，回 收或運(yùn)至廢物處理場(chǎng)所處置。4. 7儲(chǔ)運(yùn)注意事項(xiàng)儲(chǔ)存于陰涼，通風(fēng)倉間內(nèi)，遠(yuǎn)離火種，熱源。倉內(nèi)溫度不宜超過30Co防 止陽光直射。保持容器密封。應(yīng)與氧化劑分開存放。儲(chǔ)存間內(nèi)的照明，通風(fēng)等設(shè) 施應(yīng)采用防爆型，開關(guān)設(shè)在倉外。配備相應(yīng)品種和數(shù)量的消防器材。桶裝堆垛不 可過大，應(yīng)留墻距及必要的防火檢查走道。罐儲(chǔ)時(shí)要有防火防爆技術(shù)措施。露天 貯罐夏季要有降溫措施。禁止使用易產(chǎn)生火花的機(jī)械設(shè)備和工具。灌裝時(shí)應(yīng)注童 流速（不超過3m/s）,且有接地裝置，防止靜電積聚。4. 8防護(hù)措施檢測(cè)方法工程控制生產(chǎn)過程密閉，全面通風(fēng)。提供安全淋浴和洗眼設(shè)備。呼吸系統(tǒng)防護(hù)一般不需要特殊防

29、護(hù)，高濃度接觸時(shí)佩戴過濾式防毒面具。 眼睛防護(hù)一般不需特殊防護(hù)。身體防護(hù)穿防靜電工作服。手防護(hù)戴一般作業(yè)防護(hù)手套。其它工作現(xiàn)場(chǎng)嚴(yán)禁吸煙。4. 9理化性質(zhì)熔點(diǎn)（C） -114. 1沸點(diǎn)（C） 78.3相對(duì)密度（水=1） 0. 79相對(duì)密度（空氣=1） 1.59飽和蒸氣壓（kPa） 5. 33（19C）辛醇/水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值0. 32燃燒熱（kj/mol） 1365. 5臨界溫度（C） 243. 1臨界壓力（MPa） 6. 38折射率1.366溶解性 與水混溶，可混溶于離，氯仿，甘油等多數(shù)有機(jī)溶劑。4. 10穩(wěn)定性和反應(yīng)活性穩(wěn)定性穩(wěn)定聚合危害不聚合避免接觸的條件禁忌物強(qiáng)氧化劑，酸類，酸酊，堿金屬，胺類。燃燒（分解）產(chǎn)物 一氧化碳，二氧化碳。4