1、抗栓藥物血管壁的損傷 機(jī)械因素、感染、化學(xué)、免疫血液成分改變 血小板數(shù)增多或功能亢進(jìn)、凝血因子濃度先天性或獲得性增高、抗凝血機(jī)能減低和纖維蛋白溶解活性減低血流異常 血液粘滯度增高及(或)血流改變促血栓的形成因素 抗血小板藥 抗凝血藥 纖維蛋白溶解藥 溶解血栓抗血栓藥物：抗血栓形成主要作用機(jī)理： 增加血小板內(nèi)cAMP 影響花生四烯酸代謝或其代謝產(chǎn)物 抑制凝血酶、血小板受體阻滯藥物: 抑制血小板粘附、聚集和釋放等功能，因而可抑制血小板血栓的形成。乙酰水楊酸，經(jīng)典解熱鎮(zhèn)痛藥物，50年代發(fā)現(xiàn)可延長出血時間，60年代發(fā)現(xiàn)抑制血小板功能。70年代報道其機(jī)制與抑制前列腺素的合成有關(guān)。 阿斯匹林【藥理作用】體

2、內(nèi)外均有明顯的抗血小板作用。抑制血小板聚集、釋放： 膠原 誘導(dǎo)的ADP、ATP、5-HT及血小板第4因子的釋放而抑制血小板聚集， ADP或腎上腺素誘導(dǎo)的血小板第一相聚集無影響，而對其第二相聚集有抑制作用。 低濃度凝血酶、抗原-抗體復(fù)合物、某些細(xì)菌、病毒 機(jī)制 1. 使血小板內(nèi)環(huán)氧化酶（COX）活性部位乙?；Щ?，減少了TXA2的生成。 COX-1 參與調(diào)和和維持機(jī)體細(xì)胞的功能，正常情況下所有細(xì)胞都有表達(dá) COX-2 經(jīng)刺激后才表達(dá)，血小板無 阿斯匹林對COX-1的抑制作用較強(qiáng)，因血小板不能合成新的環(huán)氧化酶，阿斯匹林的作用的恢復(fù)需要等待新生血小板進(jìn)入血循環(huán)。但由于只需更新10%的血小板即可使血

3、小板功能低下狀態(tài)恢復(fù)，故仍需每日服用才能維持療效。PGI2問題： 抑制PGI2的產(chǎn)生, 從而對血栓的形成有促進(jìn)作用。 與劑量有關(guān) 與酶再生有關(guān)。 低劑量控制持續(xù)釋放的制劑 2. 通過NO/cGMP機(jī)制加強(qiáng)白細(xì)胞抑制血小板的激活 凝血酶誘導(dǎo)血小板聚集并使Ca2+i增加，PMN對此無明顯影響，ASP可加強(qiáng)PMN對該作用的抑制作用。 ASP可促進(jìn)PMN生成cGMP L-NMMA反轉(zhuǎn)ASP對PMN的作用（包括血小板cGMP的生成）。 以上提示ASP加強(qiáng)PMN的作用是通過NO/cGMP系統(tǒng)介導(dǎo)。 【臨床藥理】 吸收：胃內(nèi)不易解離，易于吸收。大部分仍腸道吸收。生物利用度為68 影響因素：胃排空促進(jìn)吸收。

4、晶粉細(xì)微程度。 結(jié)合：8090%，與血漿白蛋白結(jié)合后可改變白蛋白的抗原性，可能與阿司匹林的過敏反應(yīng)有關(guān)。 代謝：胃腸道粘膜、血漿、紅細(xì)胞及肝中的酯酶水解為水楊酸、龍膽酸、水楊尿酸等。 排泄：腎排泄，原形僅占1.4。【治療應(yīng)用】 可用于預(yù)防心血管疾病、瓣膜修補(bǔ)術(shù)后血栓栓塞癥、冠狀動脈搭橋術(shù)后閉塞、分流閉塞等； 用于冠狀血管或腦血管疾病，包括穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、一過性腦缺血發(fā)作等。 阿司匹林抵抗 使用治療劑量的阿司匹林 ,仍有部分心血管患者發(fā)生冠脈血栓事件 ,加大治療劑量 ,不僅未能達(dá)到治療及預(yù)防目的 ,而且不良反應(yīng)增加 ,這種現(xiàn)象稱為阿司匹林抵抗 (AR). 人群中發(fā)生率在 8%4

5、0 %。 同樣應(yīng)用阿司匹林的患者中 ,其TXA2合成被抑制的程度是不完全一致的 : 服用常規(guī)劑量 (75325mg/d)患者尿液中TXB2代謝產(chǎn)物的含量各不相同 ,含量較高的患者發(fā)生心肌梗死的危險性較低水平者高 2倍. 用量是否合適 個體COX-1對阿司匹林敏感性 機(jī)制 可能與機(jī)體內(nèi)COX有關(guān) COX-2 COX-1在血小板中保持恒定水平 ,能被阿司匹林不可逆抑制 ,而COX-2存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞 ,并且可被內(nèi)皮細(xì)胞中的激酶所誘導(dǎo)恢復(fù)合成 ,COX-2的誘導(dǎo)為PGH2的產(chǎn)生提供了一個替代通道 ,PGH2經(jīng)TXA2 合成酶催化產(chǎn)生TXA2 ,刺激血小板聚集。巨噬細(xì)胞合成的TXA2也有直接激活血小

6、板的作用。 COX-1的單核苷酸多肽性 影響COX-1蛋白結(jié)構(gòu)或構(gòu)象 ,使其對阿司匹林產(chǎn)生的抑制效果的敏感性極不均一。 凝血機(jī)制的活化與其抑制間的平衡也很重要 ,凝血酶除了在冠脈血栓的形成這一最初過程中具有重要作用外 ,它還是一個重要的血小板活化劑。阿司匹林不能抑制其引起的血小板活化。預(yù)測選用其他安全有效適用于長期服用的抗血小板及抗凝制劑 ,并實施個體化應(yīng)用 。抑制凝血酶和防止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白 可將阿司匹林和其他抗血小板藥物 (噻氯匹定、氯吡格雷 )與抗凝劑 (如肝素、低分子肝素、水蛭素、華法令等 )聯(lián)合使用 ,通過合理組合形成最佳抗血栓方法。 【臨床藥理】 口服易吸收，生物利用度為9

7、0%100%，12小時達(dá)峰， 血漿蛋白結(jié)合率98%99%，表觀分布容積0.15L/kg。 排泄 腎臟，原形占25%40%，葡萄糖醛酸結(jié)合物占25%，其余為代謝物，代謝物仍有抗血小板活性。 【治療應(yīng)用】 可用于心肌梗塞患者，可減少再梗死的死亡率。800mg/d，分4次服用。也可與阿司匹林同服。 主要不良反應(yīng)為消化道癥狀，偶見潰瘍，有報道血小板、粒細(xì)胞減少。腎功能不全慎用。機(jī)制 抑制磷酸二酯酶，使血小板內(nèi)cAMP的降解減少； 增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2活性； 抑制腺苷被內(nèi)皮或紅細(xì)胞攝取，提高腺苷濃度。 腺苷可激活腺苷酸環(huán)化酶，提高cAMP的含量； 輕度抑制血小板環(huán)氧化酶，使TXA2生成減少。 2. 阻抑動

8、脈粥樣硬化早期病理過程 對于高濃度高半胱氨酸造成的動脈損傷、內(nèi)皮脫落、血小板粘附、聚集、釋放血小板生長因子并產(chǎn)生內(nèi)膜平滑肌增殖有明顯的抑制作用。 噻氯匹定又名抵克力得，為1974年合成的強(qiáng)效抗血小板藥。 【藥理作用】 1. 較強(qiáng)的抗血小板作用 藥后2448小時出現(xiàn)作用，35天后作用達(dá)高峰，停藥后作用仍可持續(xù)72小時，410天后血小板功能恢復(fù)至正常。 噻氯匹定抑制血小板聚集：對ADP誘導(dǎo)的第一相和第二相聚集均有抑制作用，呈劑量依賴性，而且還有一定的解聚作用。 抑制血小板的釋放反應(yīng) 部分地抑制膠原、凝血酶及腎上腺素誘導(dǎo)的丙二醛生成、血漿TXB2含量降低、增強(qiáng)PGl2的作用。在缺血性心臟病、腦血管病

9、的患者，也呈現(xiàn)良好的抗血小板作用。它可延長出血時間25倍，亦呈劑量及時間依賴性?？寡“鍣C(jī)制：尚不清楚 抑制血小板膜與纖維蛋白原、因子或ADP結(jié)合的親和力; 激活腺苷酸環(huán)化酶使血小板內(nèi)cAMP含量增高。【臨床藥理】 口服后吸收率為80%90%，13小時后達(dá)血漿峰濃度。每次口服250mg，1日2次，連服21日，其血漿濃度為0.9mg/L。 在體內(nèi)迅速而大量地被代謝，僅有2%呈原形。已分離出四種代謝物，其2-酮代謝物(PCR3787)的抗血小板作用比母體強(qiáng)510倍。 【治療應(yīng)用】 試用于以血小板功能為主導(dǎo)的一些疾病。 動脈粥樣硬化和間歇性跋行，因病例不多且結(jié)果不完全一致，仍在進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗

10、。 慢性血栓閉塞性脈管炎及閉塞性動脈硬化患者，可使癥狀改善。 不穩(wěn)定型心絞痛患者每次口服250mg，每日兩次，共6個月，可降低死亡率50%。 冠狀動脈形成術(shù)患者每日服用500750mg可明顯降低血栓性阻塞及缺血性并發(fā)癥，但不能降低術(shù)后的再阻塞率。 冠狀動脈旁路移植術(shù)，在術(shù)后第二天服用，每次250mg，每日兩次，共一年，其第10天、180天及360天的阻塞率均有明顯降低。 近期發(fā)作的一過性腦缺血發(fā)作，經(jīng)大規(guī)模臨床研究，其效果稍優(yōu)于阿司匹林或雙嘧達(dá)莫。對血栓性腦卒中者可降低其發(fā)作率及死亡率。試用于糖尿病患者以減少視網(wǎng)膜、腎、神經(jīng)及心血管合并征的發(fā)生，試用于體外循環(huán)、鐮狀細(xì)胞病等，均待作出確切療效。

11、 【不良反應(yīng)】 消化道癥狀及皮疹，如惡心、腹部不適及腹瀉，發(fā)生率約10%，飯后服可減少其發(fā)生。由于延長出血時間，對外科手術(shù)患者不利，應(yīng)禁用。偶有粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞、血小板減少，紅白血病等。也可增高血漿總膽固醇水平。 藥理作用、應(yīng)用指征與噻氯匹定相類似 ,優(yōu)點為副作用相對輕。氯吡格雷 (clopigrel) 1. 前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)及其同系物： PGI2：抗血栓形成作用：抑制血小板聚集和釋放，且具有解聚作用。對自發(fā)性血小板聚集性增高的患者，可使之恢復(fù)正常。對多種實驗性血栓模型均有抗血栓形成的作用。 較強(qiáng)的血管舒張作用，人靜脈注射后可使血壓下降。 機(jī)制：活化腺苷酸環(huán)化酶

12、，促進(jìn)cAMP生成，血小板內(nèi) cAMP含量增高可抑制磷脂酶及環(huán)氧化酶并促進(jìn)Ca2+貯庫攝取Ca2+，使血小板被抑制；血管組織 cAMP含量增加則導(dǎo)致其舒張。 其他藥物應(yīng)用：可用于體外循環(huán)以防止血小板減少、微血栓形成及出血傾向。 亦有報道對外周性閉塞性血管病、雷諾氏病和不穩(wěn)定型心絞痛有一定療效。常見的不良反應(yīng) 血壓下降。劑量超過每分鐘10ng/kg時可出現(xiàn)頭痛、腹部不適、高血糖等；超過每分鐘20ng/kg時，可出現(xiàn)血壓下降、頭痛、心率減慢，甚至?xí)炟?。合成的PGI2碳環(huán)同系物碳前列環(huán)素(carbacyclin)，抗血小板聚集作用為 PGI2的 l/10，可靜脈注射也可口服。靜脈注射后作用持續(xù)時間1

13、0分鐘。不良反應(yīng)同 PGI2。除碳前列環(huán)素外，其他藥物尚在臨床研究中。 2. TXA2合成酶抑制劑 達(dá)唑氧苯(dazoxiben，UK37248)可選擇性地抑制TXA2合成酶，其作用較咪唑強(qiáng)l萬多倍，對PGI2合成酶的抑制作用較弱。 人口服后，血小板的花生四烯酸代謝明顯被抑制，血小板丙二醛生成減少，血漿TXB2降低，但血小板聚集和釋放反應(yīng)無明顯變化。 達(dá)唑氧苯口服可吸收?？诜?00mg后血漿中濃度約2mg/ml?？诜?00mg或200mg后TXA2生成抑制率可達(dá)90以上，6小時后仍為50。原藥和代謝物由腎排泄。 可用于外周血管病及雷諾氏病，每日口服400800mg。對心絞痛的療效尚未肯定。其不

14、良反應(yīng)偶見心率加快、惡心和頭痛等。 3. TXA2受體阻滯劑： 關(guān)于這方面的藥物研究得很多，但至今尚無有效者?；乔?sulotroban)抑制TXA2所致血管收縮，在臨床曾試用于冠脈旁路移植術(shù)，有降低移植阻塞發(fā)生率的效果；但對穩(wěn)定型心絞痛或冠脈形成術(shù)方面的療效，報道不一。4. 兼具阻滯 TXA2受體和抑制 TXA2合成的藥物： 該類藥物比較理想。利多格爾(ridogrel)可降低血漿TXA2水平，但尚需進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗。 5. 影響血小板膜磷脂的藥物： -3脂肪酸。 進(jìn)食富含-3脂肪酸的食物可以防止或延長動脈粥樣硬化的發(fā)生和血栓形成。它們可滲入血小板膜而降低血小板的聚集反應(yīng)。 EPA可

15、形成TXA3和PGI3 動物實驗證明魚油可以抑制TXA2的產(chǎn)生并加速溶栓。 -3脂肪酸還可干擾血小板其他代謝途徑的活性，如白三烯 B4(LTB4)、PDGF、IL-1、TNF等； 還可以降低血液粘度、血壓、甘油三酯和極低密度脂蛋白水平及增強(qiáng)EDRF的作用。但在人的情況如何尚待進(jìn)一步研究確證。 -3脂肪酸應(yīng)用于冠脈形成術(shù)的療效評價不一。大劑量時似乎有效，但其胃腸道反應(yīng)較大而妨礙了應(yīng)用。盡管進(jìn)食魚類食物可以降低冠心病的發(fā)病率，但服用藥理劑量的魚油作為藥物以防止動脈粥樣硬化，尚缺乏足以證實其有效性的臨床報道，況且它尚伴有一定的不良反應(yīng)，如增加出血傾向和降低抗炎和免疫反應(yīng)等。 6. 5-HT阻滯劑：

16、血小板致密顆粒中所含的5-HT，在血小板收縮時被釋放而引起其他血小板聚集和血管收縮，這與冠狀血管疾病和缺血癥狀有一定關(guān)系。 動物試驗證明，酮色林具有較好的抗血小板聚集及舒張血管作用。少量臨床觀察結(jié)果表明，它在動脈粥樣硬化患者可以防止給予5-HT所致的血管收縮反應(yīng)。但大量的用于外周性血管疾病的臨床試驗結(jié)果表明，雖然它可使某些癥狀或指標(biāo)改善，但在死亡率、卒中等方面并不優(yōu)于安慰劑。它在冠脈形成術(shù)方面的應(yīng)用尚在研究中。 7. 血小板膜糖蛋白受體阻滯劑： 自蛇毒衍生的含有RGD（精甘門冬）序列的多肽也具有抑制血小板b/a受體的作用。在動物試驗中，它具有增加溶栓的作用；可以防止冠脈重阻塞及抑制血小板聚集；

17、它也可使出血時間延長，但與劑量有關(guān)，且是可逆的。亦尚待臨床研究。 Repro，單克隆抗體 c7E3 、integrelin，tirofiban、lamifiban，非多肽。 1988年 Repro首先被 FDA批準(zhǔn)用于臨床 ,隨繼integrelin和 tirofiban也被用于臨床。 口服制劑：xemilofiban、sibrafiban和 orbofiban 對心肌缺血無效8. 凝血酶抑制劑： 肝素和水蛭素 水蛭素(hirudin)由醫(yī)用水蛭的睡腺提取，是含65個氨基酸的多肽，分子量約7000Da，現(xiàn)已能用基因重組方法制備。 hirudin抑制凝血酶作用強(qiáng)， 不需要AT和肝素輔助因子。低濃

18、度時對凝血酶有高度親合力，形成的水蛭素-凝血酶復(fù)合物可阻斷一切蛋白降解功能，因此，水蛭素不僅阻斷纖維蛋白的形成，而且還可以阻斷凝血酶所催化的止血反應(yīng)，如活化因子、 、及血小板等反應(yīng)。 9. 硝酸酯類和血管擴(kuò)張劑： 體外實驗證實硝酸甘油和硝酸異山梨酯在高于臨床用藥所能達(dá)到的濃度下可抑制膠原、花生四烯酸和腎上腺素等誘導(dǎo)的血小板聚集。可使人大隱靜脈合成PGI2增加，臨床用藥的血藥濃度(10ng/ml)使PGI2生成增加63，且有劑量依賴關(guān)系。 硝普鈉在臨床用藥所達(dá)到的濃度可抑制血小板粘附和聚集； 哌唑嗪、肼曲嗪在高濃度時也能抑制血小板聚集。 10. -阻斷劑： 普萘洛爾對正常人血小板聚集性增高者有抗

19、血小板作用，對正常聚集性者無效。 口服后在冠狀動脈疾病患者能降低其主動脈及冠狀塞血液血小板的聚集，減弱由心動過速應(yīng)激所致的血小板敏感性增加，并使其血小板的丙二醛和TXA2生成減少。它也可使離體際鼠心臟標(biāo)本釋放PGI2。其他-阻滯劑如噻嗎洛爾也有類似用。 11. 鈣拮抗劑： 地爾硫草、維拉帕米、硝苯地平、桂利嗪等均可抑制由腎上腺素、ADP、膠原和花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集和釋放。 缺血性心臟病患者和正常人應(yīng)用維拉帕米都能抑制血小板聚集和循環(huán)中血小板聚集，在較高濃度(lmmol)時可抑制人血小板TXA2的生成。鈣拮抗劑的這種抗血小板作用有助于它們的抗缺血作用。 體內(nèi)凝血過程是一個復(fù)雜的生理、生化、

20、病理過程，它包括血管、血小板及凝血系統(tǒng)三方面的功能。另外，還有纖維蛋白溶解系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)密切相關(guān)。 抗凝血藥可通過影響凝血過程中的不同環(huán)節(jié)以阻滯血液凝固，而用于防治血栓形成。常用的有肝素及口服抗凝劑。二、抗凝血藥【藥理作用】 抗凝作用 體內(nèi)和體外，迅速、強(qiáng)大 降低血漿TG 機(jī)理 AT-活性增加。 AT-是一種2-球蛋白，是凝血酶的抑制物，對a、激肽釋放酶、a、a、a、和 a均有抑制作用。 持續(xù)應(yīng)用肝素AT-消耗增多，停藥后到AT-尚未恢復(fù)正常期間，病人可能有血栓形成的危險性，故停用肝素后宜繼續(xù)應(yīng)用口服抗凝劑。肝素【臨床藥理】 口服不吸收。 肌內(nèi)注射后可形成大血腫，故僅能深部皮下注射(小劑量)或

21、靜脈給藥。 在肝臟中被肝素酶所代謝，少量由腎排泄。肝腎功能不全者其t1/2延長。 【治療應(yīng)用】 l. 預(yù)防深部靜脈血栓形成，如胸、腹部和骨科手術(shù);風(fēng)濕性心臟病、冠心病、肺心病或腦血管意外患者。 2. 深部靜脈血栓形成 在癥狀持續(xù)且有發(fā)生栓子脫落、并發(fā)肺梗塞的危險時，需用抗凝劑治療。 3. 急性肺梗塞 。 4. 彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC) 早期肝素靜點抗凝。在 DIC低凝期小劑量肝素DIC繼續(xù)發(fā)展?！静涣挤磻?yīng)】 出血傾向，如血尿、創(chuàng)傷血腫、關(guān)節(jié)出血、胃腸道出血等。用藥過程中宜進(jìn)行凝血功能監(jiān)測。出血嚴(yán)重用魚精蛋白中和。 偶見過敏反應(yīng)、脫發(fā)和骨質(zhì)疏松。在過敏體質(zhì)患者應(yīng)慎用。 肝素禁用于對其過敏的患者

22、、活動性出血者、或有血友病、紫癜癥、血小板減少癥、顱內(nèi)出血、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、活動性結(jié)核病、毛細(xì)血管通透性增加、胃腸道潰瘍、嚴(yán)重高血壓等。在腦、眼和脊髓手術(shù)期間及手術(shù)后不應(yīng)用肝素。 HIT :發(fā)生率為 2 % 5%。 非免疫性：一過性 ,不致引起嚴(yán)重后果 免疫性：可引起血栓形成綜合征 ,死亡率25%。 發(fā)生機(jī)制 肝素與PF4結(jié)合 ,導(dǎo)致Ig G抗體產(chǎn)生。此種抗體可激活血小板而聚集 ,隨即發(fā)生血小板破壞和內(nèi)皮細(xì)胞損害 ;并可能通過組織因子暴露 ,使血小板進(jìn)一步聚集而形成血栓。 血栓形成可發(fā)生于身體各個部位 ,靜脈系統(tǒng)多于動脈系統(tǒng) ,常可引起深部靜脈血栓形成、肺栓塞 ,也可引起急性心肌梗死、腦血栓和

23、腸系膜血管血栓形成HIT的診斷 : 常被延誤診斷。使用肝素過程中 ,應(yīng)高度警惕 HIT的發(fā)生。血小板計數(shù)：使用前、使用過程中每 2 d測定一次血小板計數(shù)。一旦出現(xiàn)血小板減少 ,應(yīng)鑒別其為免疫性或非免疫性。血小板聚集試驗和既往用肝素的情況 (包括極小劑量的肝素 ,例如用肝素沖洗導(dǎo)管 ) 。血栓形成 如患者有新的動、靜脈血栓形成 ,則診斷可以確定。 低分子量肝素（LMWH） 分子量為 40 0 0 6 0 0 0 D,其主要作用是通過與 AT- 相結(jié)合 ,抑制因子 Xa,對 VWF和血小板作用不明顯 ,對 APTT無明顯影響。LMWH的抗血栓作用與 UFH相似 ,但其抗凝作用僅為 UFH的 1 /

24、 6。LMWH具有以下優(yōu)點 1 副作用比較輕微 ,出血、血小板減少和骨質(zhì)疏松比較少見 ; 2 生物活性和劑量 -反應(yīng)較易預(yù)測 較少與血漿蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合。 3 生物利用率高 ,皮下注射吸收率 90 %; 4 使用方便 ,可在院外皮下注射 ,根據(jù)體重調(diào)整劑量 ,無需實驗室監(jiān)測 ; 5 生物半衰期長 ,每日皮下注射 1 2次即可 LMWHUFH平均分子量 生物利用率劑量-反應(yīng) 抗a/抗a活性 抑制血小板功能 增加血管通透性 抑制與血小板結(jié)合的 Xa 40 0 0 650 0 D 高 ,皮下注射吸收率 90 % 好 2 1 4 1 - + 12000 15000 D低 ,皮下注射吸收率 3 0 %

25、 差 1 1 + -用于 預(yù)防：普外、心肺外科、骨科手術(shù)，預(yù)防血栓形成。如深部靜脈血栓、心肺轉(zhuǎn)流術(shù)、心壁血栓。預(yù)防血透引起的管道內(nèi)凝血，溶栓療法后再閉塞、血管成形術(shù)、心導(dǎo)管、房顫、肺栓塞等。 治療 深部靜脈血栓形成急性期、急性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、DIC等?？鼓?（AT- ）T 60-90h用于 先天或獲得性AT- 缺乏 外科手術(shù)、分娩：防止血栓形成 口服抗凝血藥有兩類：香豆素類和茚二酮類。屬于前一類的有雙香豆素(dicoumarol)、雙香豆乙酯(ethyl biscoumacetate)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、華法林(war

26、farin)；屬于后一類的有苯茚二酮(phenindone)、茴茚二酮(anisindone)、二苯茚酮(diphenadione)。它們的抗凝血作用相同，僅有量的差異、藥代動力學(xué)和毒性的不同。在毒性方面茚二酮類者比香豆素類大，故少用。常用的藥物為雙香豆乙酯和華法林。口服抗凝血藥【藥理作用】 體內(nèi)有效。 起效慢，作用久 作用機(jī)制 阻斷維生素K環(huán)氧化物還原成維生素K及KH2。干擾肝臟合成依賴于維生素K的凝血因子、，從而抑制血液凝固?！九R床藥理】 口服吸收良好，血漿蛋白結(jié)合率高。被肝微粒體酶水解為無活性的代謝產(chǎn)物后由腎排出，藥物的t1/2較長，且與劑量有關(guān)。 【藥物相互作用】 高血漿蛋白結(jié)合率藥物

27、，合用后作用增強(qiáng)，出現(xiàn)出血傾向。 肝藥酶抑制或誘導(dǎo)劑。 抑制凝血因子合成的藥物(如阿司匹林、高血糖素、奎尼丁等)或促進(jìn)凝血因子代謝的藥物(如甲狀腺激素等)合用，則其抗凝作用增強(qiáng)；反之，如與增加凝血因子合成的藥物(如維生素K、口服避孕藥等)或影響維生素K吸收的藥物(如新霉素、考來烯胺等)合用，則其抗凝作用減弱?！局委煈?yīng)用】 防治血栓栓塞疾病，同肝素?？煽诜嘈Ь徛?，故治療開始時常與肝素合用?！静涣挤磻?yīng)】 出血，最常發(fā)生于皮膚、粘膜、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)，如血尿、瘀斑、鼻出血、齒齲出血、咯血等。用藥期間宜定期測定凝血酶原時間以調(diào)整用量和避免出血。如凝血酶原時間過低時將發(fā)生出血合并癥，即應(yīng)停藥，

28、并用大劑量維生素 K對抗。大出血時應(yīng)立即輸血以迅速控制。其禁忌證同肝素。 正常情況下，體內(nèi)的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)保持平衡以維持血液的流動狀態(tài)、防止血栓形成。 纖維蛋白溶解(簡稱纖溶)系統(tǒng)是抗凝血系統(tǒng)的重要組成部分，它能使體內(nèi)產(chǎn)生的局部的纖維蛋白凝塊隨時得到清除。在病理狀態(tài)下，血液處于高凝狀態(tài)，容易形成纖維蛋白，可發(fā)展成血栓性疾病，若增強(qiáng)纖溶酶活性則可促使血栓溶解。 常用的藥物有鏈激酶、尿激酶等。此外還有組織型纖溶酶原激活劑、乙醚化鏈激酶-纖溶酶、前尿激酶、茴香酰纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑復(fù)合物以及來自蛇毒、蚯蚓等的溶血栓成分等。多用于處理急性血栓栓塞性疾病，如心肌梗死等。三、纖維蛋白溶解藥和血

29、栓溶解藥 從C族-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液制取、具有抗原性的蛋白質(zhì)。分子量約4700050000Da，含有414個氨基酸。1943年發(fā)現(xiàn)溶栓作用，1955年用于臨床。 作用：鏈激酶與纖溶酶原前激活劑形成復(fù)合物（1：1），產(chǎn)生構(gòu)象變化，暴露出纖溶酶原的活性部位，然后催化纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓中的纖維蛋白。 溶解纖維蛋白原和因子、，故應(yīng)用鏈激酶后，創(chuàng)傷皮膚部位和傷口出血機(jī)會增加，因此，應(yīng)用鏈激酶(尿激酶亦然)時應(yīng)避免同時應(yīng)用抗凝藥或抗血小板聚集藥物。鏈激酶(streptokinase)應(yīng)用： 急性肺動脈栓塞和深部靜脈血栓形成。 急性心肌梗死 靜點或冠狀動脈內(nèi)注射 在血管再通后再持續(xù)滴注1小時，停

30、用鏈激酶后再用抗凝治療或抗血小板藥物(如阿司匹林)治療。 首次劑量要大 應(yīng)用鏈激酶治療數(shù)日后，其抗鏈激酶滴度可迅速比給藥前增高50100倍，并持續(xù)46個月， 該期限內(nèi)不能再度應(yīng)用鏈激酶作為溶栓劑。 【不良反應(yīng)】 出血、發(fā)熱和過敏反應(yīng)、血壓下降、心動過緩，發(fā)生率可高達(dá)10。 血壓下降及心動過緩是由于釋放的組胺和緩激肽所致。血壓下降的發(fā)生與靜滴速度成正比，故一般應(yīng)控制在每分鐘1000U/kg之內(nèi)。 冠脈注射時，再灌注性心律失常(冠脈再通的標(biāo)志)發(fā)生率可高達(dá)80，最常見的是快速性室性自主心律及頻繁室性早搏。 禁用于外科手術(shù)、產(chǎn)褥期(10天以內(nèi))、潰瘍或癌性出血、新近腦內(nèi)出血、明顯的出血素質(zhì)等。 從人尿液分離或