1、精神分裂癥的藥物治療2內(nèi)容綱要概述抗精神病藥的分類和機(jī)制藥物治療原則抗精神病藥的選擇抗精神病藥的療程藥物的聯(lián)合治療抗精神病藥的安全性3引言精神分裂癥是一種病因復(fù)雜的常見精神病抗精神病藥物治療是主要手段藥物治療水平目前仍然處于對(duì)癥性/治標(biāo)經(jīng)驗(yàn)性5精神分裂癥的癥狀變遷（引自Csernansky, 2002） -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10診斷時(shí)間 (年)癥狀嚴(yán)重程度精神病性癥狀陰性癥狀認(rèn)知缺陷6精神分裂癥：系統(tǒng)治療控制行為 緩解陽性癥狀 改善陰性癥狀 預(yù)防復(fù)發(fā)如：激越 幻覺、妄想 改善認(rèn)知功能 輔助心理治療 沖動(dòng) 敵意 情緒和抑郁癥狀 和社會(huì)支持（16天） （730天） （26月） （

2、6月） 消除癥狀 恢復(fù)健康 回歸社會(huì)完全控制癥狀、全面恢復(fù)功能7藥物治療的目的：4個(gè)“R”Response 治療有效Relapse-prevention 預(yù)防復(fù)發(fā)Remission 達(dá)到緩解Recovery 恢復(fù)功能Kane JM. J Clin Psychiatry 2007; 68:278抗精神病藥的治療作用抗精神病作用對(duì)急慢性分裂癥的治療作用抗幻覺妄想作用(針對(duì)陽性癥狀)激活作用(針對(duì)陰性癥狀)改善認(rèn)知功能?鎮(zhèn)靜作用非特異性抗精神運(yùn)動(dòng)性興奮作用預(yù)防復(fù)發(fā)的作用1030s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00sECT氯丙嗪氟哌啶醇 氟奮乃靜硫利達(dá)嗪奮乃靜典型抗精神病藥阿立哌唑

3、非典型抗精神病藥氯氮平利培酮 奧氮平奎硫平抗精神病藥的開發(fā)11抗精神病藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)分類吩噻嗪類 氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、奮乃靜等硫雜蒽類 氯丙噻噸(泰爾登)等丁酰苯類 氟哌啶醇、五氟利多等苯甲酰胺類 舒必利等二苯二氮卓類 氯氮平等其他 利培酮等12化學(xué)結(jié)構(gòu)分類的意義新藥開發(fā)同一基本結(jié)構(gòu)的衍生物活性化學(xué)基團(tuán)的組合臨床應(yīng)用如某個(gè)抗精神病藥在足夠療程下效果不佳，則可以通過換用不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物來尋求療效14效價(jià)分類的意義有助于描述藥物副作用與劑量的關(guān)系臨床可以根據(jù)此特點(diǎn)選擇藥物15高、低效價(jià)類藥物的臨床應(yīng)用比較藥物臨床作用 低效價(jià)(高劑量)類高效價(jià)(低劑量)類抗精神病作用 較強(qiáng) 強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用 強(qiáng) 較弱對(duì)心血

4、管的副作用 較強(qiáng) 較弱對(duì)肝臟的副作用 較強(qiáng) 較弱致EPS的作用 較弱 較強(qiáng)有效量 較大 較小16怎樣理解效價(jià)效價(jià)是產(chǎn)生同量效應(yīng)所需劑量的大小，而不是判斷相同劑量所產(chǎn)生效應(yīng)的強(qiáng)弱抗精神病藥的效價(jià)是相對(duì)于氟哌啶醇而言，是指達(dá)到D2受體相同阻滯程度所需劑量大小效價(jià)（potency）和效能（efficacy）的區(qū)別效價(jià)可以用等效劑量來描述17精神分裂癥的多巴胺功能亢進(jìn)假說依據(jù)：促進(jìn)多巴胺釋放的苯丙胺等的致精神病作用阻斷多巴胺的藥物對(duì)精神分裂癥有治療作用典型藥的臨床療效與阻斷D2受體的效價(jià)成正比反證：典型藥對(duì)精神分裂癥的陰性癥狀不如陽性癥狀有效氯氮平療效好，但對(duì)D2受體阻斷作用小18多巴胺假說的修正原發(fā)

5、性前額葉DA功能降低引起陰性癥狀繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進(jìn)引起陽性癥狀20多巴胺通路21多巴胺通路與典型抗精神病藥黑質(zhì)紋狀體通路EPS中腦邊緣通路抗精神病作用中腦皮質(zhì)通路復(fù)雜的作用(陰性癥狀)結(jié)節(jié)漏斗通路催乳素分泌23典型抗精神病藥的藥理作用24典型抗精神病藥作用機(jī)制小結(jié)阻滯多巴胺受體(D2) 抗精神病作用(中腦邊緣投射)典型藥的臨床效價(jià)與D2受體阻滯程度相關(guān)主要改善精神分裂癥的陽性癥狀 藥源性陰性癥狀作用(中腦皮質(zhì)投射) 錐體外系副作用(黑質(zhì)紋狀體投射) 催乳素升高作用(結(jié)節(jié)漏斗投射)25典型抗精神病藥作用機(jī)制小結(jié)阻滯乙酰膽堿受體(M1)口干、便秘、視物模糊、思睡等副作用阻滯組

6、胺受體(H1)體重增加、思睡等副作用阻滯去甲腎上腺素受體(1)頭暈、體位性低血壓等副作用26典型抗精神病藥與TCA均具有H1、 M1和 1 受體阻斷作用。如果合用可以加重口干、便秘、視物模糊、頭暈、思睡、低血壓、體重增加等27精神分裂癥的5-HT假說1954年提出：致幻劑LSD等是5-HT2受體激動(dòng)劑，導(dǎo)致幻覺1988年修正為：5-HT功能亢進(jìn)與精神分裂癥的陰性及缺損癥狀有關(guān)285-HT2A受體5-HT2A是非典型抗精神病藥和抗抑郁藥的作用位點(diǎn)陰性癥狀與5-HT2A功能亢進(jìn)可能有關(guān)阻滯5-HT2A可以減少EPS致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合阻滯5-HT2A可以增高5-HT1A興奮性

7、，改善抑郁及焦慮30利培酮5-HT2A-D2受體阻斷作用(SDA)阻滯前額葉皮質(zhì)5-HT2A可以增加DA釋放，改善陰性癥狀阻滯基底節(jié)5-HT2A可以增加DA釋放，減少EPS中腦邊緣DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消該部位的DA受體阻滯31抗精神病藥的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)32氯氮平多受體阻斷作用33氯氮平多受體阻斷作用氯氮平阻滯D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和H1等 9 種受體（1995年）目前研究顯示氯氮平阻滯至少 14 種受體，除上述 9 種受體外，還有D3、5-HT1A、5-HT6、5-HT7、2 （2000年）34多巴胺受體與抗精神病藥的臨床效應(yīng)D1受體阻

8、滯對(duì)抗EPS、抑制TDD2受體阻滯抗陽性癥狀、止吐， 引起EPS、泌乳D3受體阻滯抗陽性癥狀D4受體阻滯抗陽性癥狀35與抗精神病藥EPS有關(guān)的受體導(dǎo)致EPS 黑質(zhì)紋狀體通路D2受體阻滯對(duì)抗EPS M1、D1、5-HT2A 阻斷作用36抗精神病藥受體結(jié)合抑制常數(shù) Ki (nmol)藥品D1D25HT2A M1 1H1 日量mg/d氟哌啶醇 25 1 781475 4636306-20利培酮7530.610000 21552-6奧氮平311141.9 1975-20氯氮平85125121.9 76200-600奎硫平455160220120 71150-750齊拉西酮3309.70.315000

9、125.36037PET研究受體占有率 典型藥 氯氮平 利培酮D25HT270-90%0-%30-60%85-90%50%60%38Kasper et al 200026266473737588020406080100D2 受體占有率 (%)n=4n=3n=5n=12n=6n=6n=6氯氮平 475 mg思瑞康 600 mg利培酮 3 mg佐替平 225 mg奧氮平 18 mg利培酮 8 mg氟哌啶醇 13 mgEPS抗精神病藥紋狀體 D2 受體的占有率39抗精神病藥劑量與受體結(jié)合率的關(guān)系D2受體的阻滯達(dá)到70%起治療作用達(dá)到80-90%則出現(xiàn)EPS氟哌啶醇單次劑量 5 mg時(shí)， D2受體的阻

10、滯可達(dá)到70%，故目前推薦的氟哌啶醇治療劑量為 6-10 mg/d40抗精神病藥受體阻滯作用與臨床效應(yīng) 受體 治療作用 副作用 D1 抑制TD D2 抗陽性癥狀、止吐 EPS、泌乳 D4 抗陽性癥狀 1 鎮(zhèn)靜 低血壓、性障礙 2 抗抑郁 性功能障礙 5HT1a 抗抑郁、抗焦慮 5HT1b 鎮(zhèn)靜、抗躁狂 5HT2 抗陰性癥狀、抗EPS 體重增加(5HT2c) 5HT3 改善認(rèn)知、抑制嘔吐 H1 鎮(zhèn)靜、抗焦慮 鎮(zhèn)靜、體重增加 M1 抗EPS 自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀41抗精神病藥的受體阻斷作用42抗精神病藥的受體作用特點(diǎn)小結(jié)典型抗精神病藥主要阻滯D2、M1、1和H1受體（DA阻滯劑）非典型抗精神病藥氯氮平

11、阻滯D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和H1等多個(gè)受體（多受體阻滯劑）利培酮主要阻滯D2 和 5-HT2A ( SDA)43抗精神病藥的藥理作用分類典型抗精神病藥物又稱傳統(tǒng)抗精神病藥物，或稱多巴胺受體阻滯劑其主要藥理作用為阻斷中樞多巴胺D2受體治療中可產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)和催乳素水平升高代表藥為吩噻嗪類和丁酰苯類藥物等44抗精神病藥的藥理作用分類非典型抗精神病藥物又稱非傳統(tǒng)抗精神病藥物其主要藥理作用多受體阻斷作用(SDA+NLP)，代表藥氯氮平5-HT2A-D2受體阻斷作用(SDA)，代表藥利培酮治療劑量不產(chǎn)生或很少產(chǎn)生錐體外系癥狀和催乳素水平升高45非典型抗精神

12、病藥的特點(diǎn)在傳統(tǒng)藥物D2受體阻滯作用基礎(chǔ)上增加了5-HT2A受體阻滯作用與傳統(tǒng)藥物相比，有較高效能、對(duì)陰性癥狀有效能改善認(rèn)知功能較低劑量下不產(chǎn)生EPS，長期使用少有TD催乳素水平升高不明顯或一過性46非典型的新解釋快速解離親和力=k(解離)/k(結(jié)合)抗精神病藥與D2受體的結(jié)合率基本相似，但它們與受體的解離速率是不同的氯氮平、奧氮平及奎硫平之所以與D2受體的親和力低，是由于這些藥物解離速度較快解離速度排序?yàn)椋?奎硫平氯氮平奧氮平利培酮47藥物與受體快速解離的結(jié)果快速解離使得大腦迅速對(duì)多巴胺的快速釋放作出反應(yīng)，因此EPS少見快速解離也能說明血漿催乳素只是短暫升高（氯氮平、奧氮平及思瑞康）48多巴

13、胺受體部分激動(dòng)的原理完全激動(dòng)劑 (多巴胺)拮抗劑 (氟哌啶醇)部分激動(dòng)劑 (阿立哌唑)受體完全激活無受體活性部分受體活性49多巴胺受體部分激動(dòng)劑陽性癥狀、EPS和催乳素EPS高催乳素血癥 改善陽性癥狀多巴胺信號(hào)穩(wěn)定50多巴胺部分激動(dòng)劑陰性癥狀改善陰性癥狀多巴胺信號(hào)穩(wěn)定51第一代 (傳統(tǒng))抗精神病藥，或多巴胺受體阻斷劑低效價(jià)/氯丙嗪，中效價(jià)/奮乃靜，高效價(jià)/氟哌啶醇第二代 (非傳統(tǒng))抗精神病藥5-羥色胺-多巴胺拮抗藥 (SDAs): 利培酮, 齊哌西酮多受體作用藥（MARTAs): 氯氮平, 奧氮平, 奎硫平, 佐替平選擇性 D2/D3 受體拮抗藥: 氨磺必利 (amisulpiride)多巴胺

14、受體部分激動(dòng)劑: 阿立哌唑 (aripiprazole) 抗精神病藥分類的新概念52分類和機(jī)制小結(jié)抗精神病藥的分類傳統(tǒng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和效價(jià)分類典型/非典型和第一代/第二代分類抗精神病藥的機(jī)制多巴胺D2受體阻斷作用5-HT2A-D2受體阻斷作用多受體阻斷作用多巴胺受體部分激動(dòng)作用未來藥物的開發(fā)立足于改善陰性癥狀和認(rèn)知功能53內(nèi)容綱要概述抗精神病藥的分類和機(jī)制藥物治療原則抗精神病藥的選擇抗精神病藥的療程藥物的聯(lián)合治療抗精神病藥的安全性54精神分裂癥藥物治療原則早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，降低未治率足量足程，提高治療依從性盡量單一用藥，提高用藥安全性以促進(jìn)患者回歸社會(huì)為治療最終目標(biāo)55治療時(shí)間（周）累積治療

15、有效率（%）100908070605040302010004812162024283236404448525660癥狀的病期10 周24 周 1 年 2 年既往病期與緩解時(shí)間J. A. Lieberman.56患者的治療依從性口服維持治療患者可高達(dá)70%依從性差長效注射治療患者仍有10-15%依從性差不遵醫(yī)囑的有關(guān)因素生活境況和社會(huì)支持癥狀及藥物副反應(yīng)治療方法及醫(yī)患關(guān)系57治療的失敗診斷是否正確癥狀是否是藥物的不良反應(yīng)治療劑量和時(shí)間是否充分合用藥物的藥代和藥效相互作用是否遵從醫(yī)囑58治療失敗的對(duì)策對(duì)不遵醫(yī)囑的病人使用液體制劑或長效制劑、隱藏方式或強(qiáng)制方式給藥藥物濃度監(jiān)測(cè)（有條件的地方）了解依從

16、性、濃度個(gè)體差異及藥物相互作用神經(jīng)系統(tǒng)副作用是不依從和復(fù)發(fā)的主要原因提高用藥水平或使用非經(jīng)典藥物排除治療失敗的上述因素后換不同類藥物或加用輔助藥物，超大劑量無資料支持59醫(yī)生在治療中存在的問題追求療效、忽視不良反應(yīng)追求療效、忽視耐受性頻繁換藥或重疊給藥60內(nèi)容綱要概述抗精神病藥的分類和機(jī)制藥物治療原則抗精神病藥的選擇抗精神病藥的療程藥物的聯(lián)合治療抗精神病藥的安全性61藥物選擇取決于既往是否有效或副作用差別既往患者及家族成員用藥史(依從性、療效、不良反應(yīng))患者本人對(duì)某個(gè)藥物的偏愛患者和醫(yī)生最渴望避免的副作用國外推薦選用新一代藥物，尤其是首發(fā)患者沒有證據(jù)表明某個(gè)新藥比另一個(gè)新藥更有效新一代藥物無效

17、可試用氯氮平抗精神病藥的選擇Kane JM & Marder SR. Comprehensive textbook of psychiatry, 8th. 2005:146962影響抗精神病藥選擇的因素因服藥所致心境不良或快感缺乏而對(duì)該藥不依從陰性和認(rèn)知癥狀可選SDA，難治患者可選氯氮平依從差或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高可選長效制劑EPS或TD可選氯氮平、奎硫平和其他SDAs催乳素升高可選除利培酮外的SDA體重增加、糖尿病、鎮(zhèn)靜副作用可選齊拉西酮或阿立哌唑孕期可選氟哌啶醇，支持其安全的資料最多Kane JM & Marder SR. Comprehensive textbook of psychiatry,

18、8th. 2005:146963氯氮平的應(yīng)用氯氮平比其他抗精神病藥更有效，國內(nèi)使用頻度占第一(39.2%)，但安全性問題突出至少2種非典型藥物無效時(shí)換用氯氮平對(duì)一個(gè)或多個(gè)傳統(tǒng)藥物及兩種非典型藥物無效時(shí)對(duì)一個(gè)或多個(gè)傳統(tǒng)藥物及所有非典型藥物均無效時(shí)氯氮平也適用于伴有自殺行為的患者 司天梅等. 中華精神科雜志. 2004, 37(3):152-155Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-10064伴有自殺行為患者的藥物選擇Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1

19、-10065氯氮平與分裂癥自殺分裂癥患者約50%企圖自殺分裂癥患者約10%自殺身亡氯氮平可以減少分裂癥患者的自殺行為氯氮平治療0.5-7年，無自殺率從53%增至88%氯氮平與奧氮平相比顯著減少自殺行為(風(fēng)險(xiǎn)比0.76，95%CI: 0.58-0.97，P=0.03)Meltzer HY, et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60:8291十種第二代抗精神病藥物的療效-0.30-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.600.70氯氮平氨磺必利利培酮奧氮平左替平舍吲哚阿立哌唑喹硫平齊拉西酮瑞莫必利療效 (d)p=2x10-8p=3x10-

20、7p=2x10-12p=3x10-9p=0.03p=NSp=NSp=NSp=NSp=0.08第二代藥物 傳統(tǒng)藥物Davis JM, et al. Arch Gen Psychiatry.2003;60:553-56467傳統(tǒng)藥物的劑量過高?Geddes J, et al. BMJ. 2000;321:1371-6 非典型藥與12mg氟哌啶醇或等效量的傳統(tǒng)藥的療效相似非典型藥較少EPS, 但總的耐受性與傳統(tǒng)藥相似傳統(tǒng)藥仍應(yīng)作為首選治療藥物68SGA同F(xiàn)GA比較的薈萃分析阿米舒必利阿立哌唑氯氮平奧氮平喹硫平利培酮舍吲哚齊拉西酮佐替平總體療效效應(yīng)值SGA好SGA差Leucht S, et al. T

21、he Lancet.2009;373:31-412009年與2003年的薈萃分析結(jié)果一致69奧氮平減緩腦灰質(zhì)萎縮Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:361-37070抗精神病藥的療效與副作用藥物療效EPS催乳素體重氯氮平+00+奧氮平+0+利培酮+喹硫平+00+阿立哌唑+0+氟哌啶醇+Davis JM. The choice of drugs for schizophrenia. N Engl J Med 2006; 254(5): 518-2071內(nèi)容綱要概述抗精神病藥的分類和機(jī)制藥物治療原則抗精神病藥的選擇抗精神病藥的療程藥物

22、的聯(lián)合治療抗精神病藥的安全性72抗精神病藥的療程急性期：急性治療, 2周內(nèi)達(dá)有效劑量, 直到癥狀 控制, 一般至少 4-8周恢復(fù)期：鞏固治療, 繼續(xù)有效劑量至少6月穩(wěn)定期：維持治療, 維持劑量通常比有效劑量低, 多數(shù)患者需要無限期或終身治療Kaplan & Sadocks Comprehensive Textbook of Psychiatry 8th ed. 2005734-8周6月 第二代抗精神病藥 （氯氮平 除外）傳統(tǒng)抗精神病藥藥量 急性期 恢復(fù)期 穩(wěn)定期抗精神病藥物療程示意圖74抗精神病藥：急性治療控制癥狀一般至少需要 4-8周急性期最大劑量不一定是最佳有效劑量在足量情況下，最短的治療

23、觀察至少4周如果療效不佳，換用不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物初次使用出現(xiàn)的不良反應(yīng)與將來療效差及依從性差有關(guān)不良體驗(yàn)包括：快感缺失、過度鎮(zhèn)靜、急性肌張力障礙早期出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，不足4周可換藥75奧氮平劑量效應(yīng)曲線起效率隨著奧氮平劑量的增加而線性增加奧氮平低劑量（平均 6 mg/日）大約為理想劑量的33%最小全效劑量可能16 mg/日Davis JM, Chen N, Glick ID. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(6):553-564 76抗精神病藥：鞏固治療鞏固治療(繼續(xù)治療)用于急性癥狀控制后恢復(fù)期采用原有效劑量繼續(xù)治療復(fù)發(fā)多在急性期治療后的6個(gè)月左右, 鞏固治療時(shí)間

24、應(yīng)盡量跨過這一階段，達(dá)到緩解目標(biāo)以往資料多提出6-8周或1-2月APA (1997, 2004) 治療指南至少6個(gè)月國內(nèi)治療指南建議至少3-6個(gè)月77復(fù)發(fā)高峰有關(guān)6個(gè)月隨訪的會(huì)萃分析表明藥物維持治療者20%復(fù)發(fā)安慰劑維持治療者50% 4-6月內(nèi)復(fù)發(fā)藥物維持6個(gè)月可以減少復(fù)發(fā)2.5-5倍Davis JM. J Clin Psychiatry 1985; 11:1878氯氮平維持治療的1年復(fù)發(fā)情況王傳躍等, 中華精神科雜志, 2001, 34:1381年的復(fù)發(fā)率32.4%(33/102)79精神分裂癥的緩解和痊愈緩解 remission精神癥狀的急性改善, 又稱臨床痊愈核心癥狀評(píng)分輕度或更低, 并

25、且持續(xù)至少6個(gè)月痊愈 recovery 多方面結(jié)局（如職業(yè)/受教育功能、人際關(guān)系、獨(dú)立生活能力）的持續(xù)性改善 Andreasen NC, et al. Am J Psychiatry. 2005;162(3):441-9Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-10080對(duì)于 全部8個(gè)癥狀項(xiàng)目P1 妄想P2 概念紊亂P3 幻覺行為G9 不尋常思維內(nèi)容G5 裝相和作態(tài)N1 情感遲鈍 N4 社交退縮N6 交談缺乏自發(fā)性和流暢性 精神分裂癥的緩解標(biāo)準(zhǔn)患者達(dá)到嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)無很輕輕度中度偏重重度 極重度1234567PANSS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

26、 中的 輕度或更輕 時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)：至少6個(gè)月81利培酮不同鞏固時(shí)間對(duì)復(fù)發(fā)的影響全國19個(gè)中心的隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究生存分析設(shè)計(jì)，隨訪時(shí)間至少1年終期分析，共443例A組：鞏固治療 1 月，151例，脫落24例，復(fù)發(fā)35例B組：鞏固治療 6 月，143例，脫落29例，復(fù)發(fā)24例C組：持續(xù)足量治療，149例，脫落37例，復(fù)發(fā)10例王傳躍等, CMA, 200682Kaplan-Meier生存曲線復(fù)發(fā)時(shí)間的中位值： A組420天 B組437天 C組504天非參數(shù)檢驗(yàn)： 三組比較，P=0.026 A-B, P0.05 A-C, P=0.013 B-C, P=0.027王傳躍等, CMA, 200683K

27、aplan-Meier復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)組別估計(jì)值(%)標(biāo)準(zhǔn)誤(%)95% C.I.(%)A：4周減量組31.56.119.5 43.4 B：26周減量組19.33.712.0 26.5 C：持續(xù)劑量組9.33.23.1 15.5 Log-Rank檢驗(yàn)三組比較： 2=15.97，P=0.0003Log-Rank檢驗(yàn)兩兩比較： A-B, 2 = 1.61, P=0.2047 A-C, 2 =16.20, P0.0001 B-C, 2 = 8.04, P=0.0046王傳躍等, CMA, 200684COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析風(fēng)險(xiǎn)比 95% C.I.2 p A-B1.40 0.832.351.590.206

28、9A-C3.851.917.7814.130.0002B-C2.761.325.767.250.0071王傳躍等, CMA, 200685研究期間PANSS評(píng)分的變化王傳躍等, CMA, 200686抗精神病藥：維持治療維持治療用于疾病穩(wěn)定期，也可包括恢復(fù)期維持劑量通常比有效劑量低精神分裂癥的5年內(nèi)復(fù)發(fā)率在75%以上維持治療時(shí)間尚無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)John Kane主張：(2001)首發(fā)患者5年，復(fù)發(fā)患者終身 (2005)分裂癥患者應(yīng)無限期治療Csernansky介紹：(2002)分裂癥患者應(yīng)終身治療87病情緩解后停藥的隨訪76%未權(quán)重的平均值100%12月6月16Wistedt 198180%18月

29、1-4年60Johnson 198162%18月3-5年30Cheung 198194%24月2年32Dencker等198053%6月1-2年23Johnson 197665%12月2-3年41Hegarty等 1976復(fù)發(fā)率停藥隨訪時(shí)間緩解時(shí)間例數(shù)研究Kinon BJ. J Clin Psychiatry 1998; 59(suppl 19):1888首發(fā)精神分裂癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)Robinson D, et al. Arch Gen Psychiatry 1999; 56 : 241-247 104例首發(fā)患者5年的1次累積復(fù)發(fā)率為81.9%，2次為78.0% 中斷抗精神病藥物治療使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加

30、近5倍(風(fēng)險(xiǎn)比為4.89)累積復(fù)發(fā)率( % )16.253.763.174.781.90204060801001年2年3年4年5年治療的選擇給患者中斷89精神分裂癥的轉(zhuǎn)歸國內(nèi)陳昌惠（1998）對(duì)流調(diào)的89例精神分裂癥患者12年隨訪的報(bào)道58例得到隨訪19%無任何癥狀，50%癥狀持續(xù)存在，其余有輕微缺陷癥狀以社會(huì)功能分類，48%的患者結(jié)局好或較好僅40%的患者接受常規(guī)治療陳昌惠等,中華精神科雜志,1998,31:8490服用維思通的時(shí)間%維思通的平均服用時(shí)間：7.5個(gè)月精神分裂癥患者家屬市場(chǎng)研究(2000.7)91精神分裂癥：停藥天數(shù)與再住院率隨著停藥天數(shù)的增加，再住院率隨之增高堅(jiān)持長期藥物治療

31、是很有必要的Weiden PJ, et al. Psychiatr Serv.2004;55:886-89192藥物維持治療時(shí)間：1981Ben等（1981）提出，維持治療的時(shí)間因人而異急性發(fā)病、癥狀持續(xù)時(shí)間短暫(不足三個(gè)月)、經(jīng)及時(shí)系統(tǒng)治療后癥狀迅速緩解無波動(dòng)者，6 12個(gè)月左右首次發(fā)病后應(yīng)維持 2 3 年第二次發(fā)病者應(yīng)維持 5 年3 次或 3 次以上者或經(jīng)各種治療癥狀始終不能完全消除者應(yīng)考慮終身維持治療93藥物維持治療時(shí)間：2000美國綜合精神病學(xué)教科書, 第7版的提法首次發(fā)作者藥物維持1-2年多次發(fā)作者藥物維持至少5年具有自殺、暴力或攻擊行為者藥物維持更長急性期后的頭3-6月更易于復(fù)發(fā)，

32、應(yīng)充分鞏固治療鞏固治療完成后的減量，應(yīng)采用每6個(gè)月減低大約20%劑量的方式，直到達(dá)到最低有效維持劑量Kaplan & Sadocks Comprehensive Textbook of Psychiatry 7th ed. 200094藥物維持治療時(shí)間：2005美國綜合精神病學(xué)教科書, 第8版的提法近年資料表明，首次發(fā)作者藥物維持1-2年是不充分的許多專家建議，多次發(fā)作者“無限期”藥物治療鞏固治療6個(gè)月后，多數(shù)專家建議逐漸減量；但幾乎沒有研究幫助確定新一代抗精神病藥的最低維持劑量Kaplan & Sadocks Comprehensive Textbook of Psychiatry 8th

33、ed. 200595藥物維持治療的劑量維持劑量通常比有效劑量低傳統(tǒng)藥物的維持劑量可逐漸減至有效劑量的1/2及以上 （最低有效劑量）新一代藥物（除氯氮平外）通常采用有效劑量或略低劑量維持（最高耐受劑量）96美國精神分裂癥結(jié)局研究組劑量建議利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮的維持治療劑量應(yīng)是急性期有效減輕陽性精神病性癥狀的劑量傳統(tǒng)抗精神病藥的維持治療劑量應(yīng)是300600mg氯丙嗪或512mg氟哌啶醇及其等效劑量PORT 200397維持劑量與復(fù)發(fā)Kane J, et al. Schiz Res 1993; 9:23998藥物預(yù)防復(fù)發(fā)：1年資料多個(gè)1年隨訪研究表明藥物維持治療者16-23%復(fù)

34、發(fā)未用藥者53-72%復(fù)發(fā)用藥復(fù)發(fā)者的病情較未用藥復(fù)發(fā)者輕停藥者更有可能出現(xiàn)危險(xiǎn)行為，更有可能需要強(qiáng)制住院Kaplan & Sadocks Comprehensive Textbook of Psychiatry 7th ed. 200099共識(shí)調(diào)查推薦的劑量（mg/d）Kane JM, et al. J Clin Psychiatry 2003; 64(suppl 12):1-100藥物首發(fā)患者復(fù)發(fā)患者急性治療維持治療急性治療維持治療阿立哌唑10-2010-2015-3015-20氯氮平300-500250-500400-600300-550奧氮平10-2010-2015-2512.5-22

35、.5利培酮2.5-5.02.0-4.54.0-6.53.5-5.5奎硫平350-700300-600500-800400-750氯丙嗪200-650150-600400-800250-750氟哌啶醇3.0-13.51.5-10.57.0-18.56.0-13.5奮乃靜8-386-3616-4812-42100連續(xù)或間斷給藥與復(fù)發(fā)間斷給藥的復(fù)發(fā)率和再住院率高，而陰性癥狀療效較好（藥源性減少）反復(fù)中斷給藥與TD的發(fā)生有關(guān)間斷給藥只適用于某些仔細(xì)選擇的病人，尤其是總的累計(jì)劑量較低的病人101長效藥物與復(fù)發(fā)與口服藥比較，能夠更有效地預(yù)防復(fù)發(fā)較少存在依從性問題神經(jīng)精神方面的副作用較突出EPS（包括TD）

36、、思睡、認(rèn)知損害等102新一代藥物與復(fù)發(fā)比傳統(tǒng)藥物及長效制劑有更好的預(yù)防復(fù)發(fā)作用副作用少、服藥方便、依從性好氯氮平、奧氮平有過度鎮(zhèn)靜、體重增加、誘發(fā)糖尿病利培酮有劑量依賴的EPS以及催乳素升高103新一代藥物的再住院率和再住院間隔時(shí)間*p=0.0008 癸酸鹽 (氟哌啶醇及奮乃靜) 氯氮平 利培酮 奧氮平 (n=58) (n=49) (n=156) (n=109) 平均劑量: 430.7 mg/d 4.8 mg/d 16.3 mg/d一年期間病患再住院比例(%)平均再住院間隔時(shí)間(天)504030201005010015020025034%*14%*12%*13%155160164243Lov

37、e et al. ACNP Puerto Rico, December 1998104慢性患者的利培酮預(yù)防復(fù)發(fā) 復(fù)發(fā)時(shí)間的中位數(shù) 復(fù)發(fā)率利培酮 364 天 25.4%氟哌啶醇 238 天 39.9% P = .00210090807060504030201000100200300400500600700800未復(fù)發(fā)概率研究時(shí)間利培酮(n = 177)氟哌啶醇(n = 188)Cscernansky J et al. New Eng J Med, 2002; 346(1)105首發(fā)患者的利培酮預(yù)防復(fù)發(fā)Schooler N et al. AJP, 2005; 162(5):947-953106鞏固

38、和維持治療觀念的發(fā)展急性期后更長時(shí)間的鞏固治療對(duì)多數(shù)患者是必要的，有可能大大降低復(fù)發(fā)率采用急性期最佳有效劑量1-2月 至少6個(gè)月 至少1年？穩(wěn)定期患者的維持治療有可能提高緩解率,促進(jìn)功能康復(fù)維持劑量通常比有效劑量低，并且劑量充分多數(shù)患者需要無限期或終身治療107內(nèi)容綱要概述抗精神病藥的分類和機(jī)制藥物治療原則抗精神病藥的選擇抗精神病藥的療程藥物的聯(lián)合治療抗精神病藥的安全性108精神病人的聯(lián)合用藥治療并發(fā)的其他精神疾病控制藥物副反應(yīng)增強(qiáng)另一藥物的治療效應(yīng) (尤其難治性患者)治療伴發(fā)的軀體疾病 (老年病人中更常見)109難治性精神分裂癥的藥物治療原有抗精神病藥、原有劑量的延長治療現(xiàn)用抗精神病藥的劑量

39、增加經(jīng)典抗精神病藥內(nèi)不同化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物間的換用，如丁酰苯類換用吩噻嗪類在原抗精神病藥基礎(chǔ)上加用輔助藥物，如碳酸鋰、卡馬西平、丙戊酸、苯二氮卓類等換用第二代抗精神病藥，如氯氮平、利培酮、奧氮平、奎硫平、齊哌西酮等110抗精神病藥 + 碳酸鋰適用于具有情感色彩、病情易于波動(dòng)患者有報(bào)道可以導(dǎo)致30-50%的改善增加神經(jīng)毒性的可能，如惡性征候群111抗精神病藥 + 抗癲癇藥適用于興奮、敵意、攻擊行為、易于波動(dòng)、伴有情感色彩、顳葉或非特異性EEG異常者卡馬西平可以通過誘導(dǎo)酶活性，降低抗精神病藥的血藥濃度大約50%，如氯氮平、氟哌啶醇有增加氯氮平發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的可能可發(fā)生剝脫性皮炎丙戊酸目前更受推崇，但肝功

40、能損害較常見112抗精神病藥 + 苯二氮卓類適用于疾病急性期的精神癥狀、驚恐或顯著焦慮、激越或遲滯性運(yùn)動(dòng)紊亂用法：地西泮20-50mg/d或等效劑量的其他藥使用2-3周，減量應(yīng)逐步進(jìn)行113抗精神病藥 + 利血平適用于經(jīng)典藥物無效、過度興奮、激越、暴行的患者初始劑量0.25mg/d，根據(jù)鎮(zhèn)靜、低血壓等副作用情況，每周增加0.25mg bid。劑量范圍0.5-6.0mg/d。安全性差，應(yīng)避免采用用藥早期由于DA釋放增加，癥狀可能惡化，隨后可有改善114不同抗精神病藥的合用沒有證據(jù)表明聯(lián)用比單用一種等效劑量藥物的療效更好可能的聯(lián)用如下氯氮平+舒必利氯氮平+利培酮氯氮平+氯丙嗪氯丙嗪等+三氟拉嗪急性

41、期合用氟哌啶醇等肌注短效+長效115內(nèi)容綱要概述抗精神病藥的分類和機(jī)制藥物治療原則抗精神病藥的選擇抗精神病藥的療程藥物的聯(lián)合治療抗精神病藥的安全性116藥物安全性的意義藥物應(yīng)用需要安全有效、權(quán)衡利弊首先是保障安全其次是追求有效副作用的差別是藥物選擇的主要依據(jù)既往患者及家族成員用藥史(依從性、療效、不良反應(yīng))患者本人對(duì)某個(gè)藥物的偏愛患者和醫(yī)生最渴望避免的副作用Kane JM & Marder SR. Comprehensive textbook of psychiatry, 8th. 2005:1469117第一和第二代抗精神病藥的副作用第一代抗精神病藥運(yùn)動(dòng)障礙 (EPS/TD)快感缺乏鎮(zhèn)靜中度

42、體重增加體溫調(diào)節(jié)障礙高催乳素血癥體位性低血壓曬斑QT間期延長, 致命性心律失常風(fēng)險(xiǎn) (硫利達(dá)嗪)第二代抗精神病藥體重增加 (奧氮平、氯氮平)糖尿病高膽固醇血癥鎮(zhèn)靜中度運(yùn)動(dòng)障礙 (EPS/TD) 低血壓高催乳素血癥 (利培酮)癲癇發(fā)作 (氯氮平)夜間流涎 (氯氮平)粒細(xì)胞缺乏 (氯氮平)心肌炎 (氯氮平)晶體混濁 (氯氮平)Freedman R. N Engl J Med, 2003, 349(18):1738-49118CATIE的副作用中止治療率Lieberman JA, et al. N Engl J Med 2005;353:1209-23無法耐受副作用合計(jì), P=0.04; 體重增加或

43、糖脂代謝異常, P0.001; EPS, P=0.002119CATIE的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)Practical Applications of Recent Antipsychotic Effectiveness Data. J Clin Psychiatry 2007 January , 68:1 相對(duì)于基線的平均變化血糖血紅蛋白膽固醇甘油三脂泌乳素 奧氮平 喹硫平 利培酮 齊拉西酮 奮乃靜 (N=336) (N=337) (N=341) (N=185) (N=261)120抗精神病藥開發(fā)所關(guān)注的安全性QT/QTc間期延長運(yùn)動(dòng)障礙（EPS/TD）和催乳素水平升高體重增加和糖尿?。ùx綜合征）121美

44、國1998-2005年所有上市藥物的死亡和嚴(yán)重非致死結(jié)局的前15位藥物中精神藥物藥 名排位/例數(shù)藥物分類死亡結(jié)局 氯氮平3/3277抗精神病藥 美沙酮6/1258阿片鎮(zhèn)痛藥 利培酮9/1093抗精神病藥 奧氮平13/1005抗精神病藥 帕羅西汀15/850抗抑郁藥致殘或其它嚴(yán)重結(jié)局 帕羅西汀5/8095抗抑郁藥 氯氮平12/4388抗精神病藥 文拉法辛15/3688抗抑郁藥Moore TJ, et al. Arch Intern Med. 2007, 167(16): 1752-1759122精神病住院患者的猝死1997-2001，北京市回龍觀醫(yī)院猝死65例伴軀體疾病58例（89%）男住院患者

45、43例（66%）心電圖異常38例（59%）氯氮平治療27例（42%）1991-2000，上海市精神衛(wèi)生中心分部猝死52例（0.7%）年齡（6115）歲合并軀體疾病96%男性88% 心電圖異常62%服氯氮平52%合用藥物較多楊甫德等. 中華精神科雜志, 2003謝帆等. 上海精神醫(yī)學(xué), 2002123FDA公告，要求對(duì)7種非典型抗精神病藥的說明書，添加黑框警告“不得用于老年癡呆癥的行為異常綜合征”根據(jù)17個(gè)RCT、三類、4種藥的臨床研究與分析，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，上述藥物可使死亡率增加1.61.7倍，主要是心臟病(心力衰竭與猝死)以及肺部感染FDA僅批準(zhǔn)用于精神分裂癥和和躁狂發(fā)作七種藥物是阿立哌唑

46、、奧氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齊拉西酮以及雙相作用藥Symbyax FDA, 2005-4-11第二代抗精神病藥與心臟毒性124老年患者應(yīng)用傳統(tǒng)藥的死亡風(fēng)險(xiǎn)Wang PS, et al. N Engl J Med 2005; 353(22):2335-4122890 新用藥的老年患者 傳統(tǒng)藥 9142例 新型藥 13748例COX風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI) 傳統(tǒng)藥 1.37 (1.271.49) 低劑量 1.14 (1.041.26) 高劑量 1.73 (1.571.90) 40天 1.56 (1.371.78) 4079 天 1.37 (1.191.59) 80180 天 1.27 (1.14

47、1.41)125癡呆門診患者藥物類型與1年死亡風(fēng)險(xiǎn)Kales HC, et al. Am J Psychiatry 2007; 164: 1568-1576126傳統(tǒng)抗精神病藥的黑框警告FDA警告: 傳統(tǒng)和非典型抗精神病藥增加癡呆相關(guān)精神病老年患者死亡風(fēng)險(xiǎn) 該警告與2005發(fā)布的類似2個(gè)研究顯示，在64,500老年患者中，傳統(tǒng)藥物死亡風(fēng)險(xiǎn)與非典型藥物相似或者更高抗精神病藥沒有治療癡呆相關(guān)精神病的適應(yīng)證 FDA, June 16, 2008127抗精神病藥物與心源性猝死166324名患者中478例發(fā)生，也就是年猝死發(fā)生率2.9 高劑量治療者的年猝死發(fā)生率3.3危險(xiǎn)度評(píng)估為“中度”或“低度”，而不

48、是“極少” Schneeweiss, et al. N Engl J Med 2009; 360:294-6 Ray, et al. N Engl J Med 2009; 360:225-35128氯氮平的致死性反應(yīng)粒細(xì)胞缺乏年發(fā)生率6.8，年致死率0.2（1993）年發(fā)生率3.9，年致死率0.13（2003）心肌炎、心肌病年發(fā)生率0.32，年致死率0.12（2003）Freedman R. N Engl J Med, 2003, 349(18):1738-49Alvir, et al. N Engl J Med 1993; 329:162-7 129基線校正. Data on file, P

49、fizer Inc.第二代抗精神病藥平均 QTc 間期變化 403020100-10 氟哌啶醇 齊拉西酮 喹硫平 利培酮 奧氮平 硫利達(dá)嗪 15 mg/d 160 mg/d 750 mg/d 6-8 mg/d 20 mg/d 300 mg/d (n = 27) (n = 31) (n = 27) (n = 25) (n = 24) (n = 30)(95% CI)平均QTc間期的變化 (ms)平均變化 95% CI在沒有代謝抑制劑并且達(dá)穩(wěn)態(tài)的Cmax時(shí)130正常與延長的QTc標(biāo)準(zhǔn)單位：毫秒（ms）男性女性正常值430450470張鳳琴,等. 中國新藥雜志. 2004, 13(3): 193-1

50、97131抗精神病藥與QT/QTc 間期延長QT/QTc間期延長是可能危及生命的副作用異常標(biāo)準(zhǔn)為QT/QTc間期延長達(dá)到男450毫秒、女470毫秒QT/QTc間期延長在原基礎(chǔ)上增加60毫秒是否嚴(yán)重QT/QTc間期延長是新藥準(zhǔn)入的關(guān)卡精神科醫(yī)生需養(yǎng)成關(guān)注QT/QTc間期的臨床習(xí)慣132如何面對(duì)心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)？心電圖監(jiān)測(cè)用藥之前抗精神病藥治療初期QT間期延長多見于在年長者平均40歲患者3%老年癡呆患者6%高劑量時(shí)一旦發(fā)現(xiàn)QT間期延長減量或停藥檢測(cè)是否存在藥物相互作用減少其他一些心源性猝死危險(xiǎn)因素隨訪心電圖Schneeweiss, et al. N Engl J Med 2009; 360:294

51、-6Lieberman, et al. N Engl J Med 2005; 353:1209-23Schneider, et al. N Engl J Med 2006; 355:1525-38133首發(fā)分裂癥治療期出現(xiàn)EPS的時(shí)間40200020406080100120140治療時(shí)間（天）累計(jì)發(fā)生率 (%)肌痙攣帕金森癥靜坐不能J. A. Lieberman.134成人患者TD發(fā)生率第一代藥物每年5.3%10年后60%第二代藥物每年0.5%10年后5%135帕金森癥和靜坐不能帕金森癥和靜坐不能損害患者生活質(zhì)量，并且直接或通過降低依從性導(dǎo)致復(fù)發(fā)帕金森癥的出現(xiàn)與劑量相關(guān)70%D2受體占據(jù)率產(chǎn)生

52、療效80%D2受體占據(jù)率產(chǎn)生帕金森癥靜坐不能也與高劑量、高濃度有關(guān)選擇較低劑量可以減輕副作用、增強(qiáng)療效136催乳素升高男性及未懷孕且無泌乳的女性一般催乳素血中濃度為：1.39-26.7 ng/mL1催乳素血濃度60ng/mL，一般可能會(huì)造成2閉經(jīng)(amenorrhea)溢乳(galactorrhea) 女樣男乳(gynecomastia)性功能障礙(sexual dysfunction)排卵停止(anovulation)骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)1. Canuso CM et al. Am J Psychiatry 1998;155:14582. Marken PA et al.

53、Clin Pharm 1992;11:851-6137利培酮單一治療6月的月經(jīng)紊亂患者催乳素、睪酮高于對(duì)照組，雌二醇、孕酮低于對(duì)照組* P0.01*于靖, 等. 中國神經(jīng)精神疾病雜志. 2003, 29(6): 445-447 *催乳素：ng/mL睪酮：g/mL雌二醇：pg/mL孕酮： ng/mL138利培酮治療5年隨訪催乳素水平逐漸降低2年內(nèi)降低比較迅速第3年起降低變得緩慢，但仍然持續(xù)降低Eberhard J, et al. Acta Psychiatr Scand 2007: 115: 268276.N59 , 觀察5年顯著線性趨勢(shì)(F(1, 58)= 74.8) P 0.05P=0.03

54、7140阿立哌唑治療女性利培酮所致高催乳素血癥紀(jì)菊英,等. 中華精神科雜志, 2008; 41(3):169-1715mg/1-2-3安慰劑嗎林酮齊拉西酮氟奮乃靜氟哌啶醇利培酮氯丙嗪硫利達(dá)嗪/甲砜達(dá)嗪奧氮平氯氮平體重變化的95%可信區(qū)間 抗精神病藥引起體重增加的薈萃分析Allison et al. Am J Psychiatry 1999;156:1686-1696喹硫平體重 (kg)151050-5體重 (Ib)142體重增加的特點(diǎn)氯氮平最明顯與年齡相關(guān)：年輕中老年前3個(gè)月明顯，以后處于平臺(tái)期與治療時(shí)間有關(guān)，與劑量無關(guān)具有藥物易感性：新型藥物重于傳統(tǒng)藥物重：氯氮平、奧氮平中：利培酮、喹硫平輕：齊拉西酮、阿立哌唑143多種受體可能與非典型抗精神病藥增加體重及2型糖尿病患病率相關(guān)阻斷受體對(duì)體重或血糖的影響H1受體*體重和脂肪組織增加從而導(dǎo)致胰島素抵抗5-HT2c受體*體重和脂肪組織增加從而導(dǎo)致胰島素抵抗5-HT1a直接降低胰島素分泌1受體直接升高血糖mAch受體間接作用：口干導(dǎo)致攝入高熱量飲料，導(dǎo)致體重增加通過阻斷M3受體* ，顯著并選擇性的破壞了膽堿能刺激的胰島素分泌，增加了高