1、目錄1、新冠疫情持續(xù)肆虐，急需“特效藥”救黎民于水火 .- 4 -1.1、全球新冠肺炎疫情現(xiàn)狀.- 4 -1.2、新冠肺炎是近代流行病史上規(guī)模最大的流行病之一.- 5 -2、新冠病毒病原學(xué)與現(xiàn)有治療方案.- 6 -2.1、病原學(xué)特征與 SARS-CoV 同屬 -冠狀病毒，但傳染性更強(qiáng).- 6 -2.2、新冠病毒S 蛋白是疫苗和抗體藥物研發(fā)的主要靶點(diǎn).- 7 -2.3、新冠肺炎現(xiàn)有治療方案.- 9 -3、什么是中和抗體？為什么要用中和抗體？.- 10 -3.1、什么是中和抗體？ .- 10 -3.2、為什么要用中和抗體？ . - 11 -4、中和抗體的開發(fā)策略.- 14 -4.1、中和抗體的臨床

2、前研發(fā).- 14 -4.2、中和抗體的臨床實(shí)驗(yàn).- 19 -4.3、中和抗體的研發(fā)與生產(chǎn).- 20 -5、中和抗體的市場空間.- 21 -5.1、新冠疫情持續(xù)發(fā)酵，確診人數(shù)持續(xù)飆升.- 21 -5.2、中和抗體兼具預(yù)防與治療作用.- 21 -5.3、從需求端與成本端看中和抗體定價(jià).- 22 -5.4、百億美元級市場，空間廣闊.- 22 -6、海內(nèi)外研發(fā)新冠肺炎中和抗體的重點(diǎn)公司.- 24 -6.1、再生元：中和抗體雞尾酒療法鼻祖，已有埃博拉抗體成功先例.- 24 -6.2、禮來：通過合作開發(fā)尋新冠病毒中和抗體突破.- 33 -6.3、Vir Biotechnology：與 GSK 合作開發(fā)新冠

3、病毒單克隆中和抗體.- 37 -6.4、君實(shí)生物：JS016 國內(nèi)領(lǐng)跑，與禮來達(dá)成合作協(xié)議.- 42 -6.5、神州細(xì)胞：國內(nèi)第四個(gè)進(jìn)入臨床的中和抗體.- 47 -6.6、騰盛博藥：與清華、深圳三院合作開發(fā)新冠病毒中和抗體.- 48 -風(fēng)險(xiǎn)提示.- 50 -圖 1、全球疫情持續(xù)發(fā)酵.- 4 -圖 2、全球新冠肺炎累計(jì)確診人數(shù)及每日新增人數(shù)（截至 2020-09-19） .- 5 -圖 3、主要國家新冠肺炎累計(jì)確診人數(shù)及死亡率（截至 2020-09-19） .- 5 -圖 4、20 世紀(jì)以來大流行性疾病歷史及規(guī)模梳理（截至 2020-09-19） .- 6 -圖 5、新冠病毒SARS-CoV-2

4、 掃描電鏡圖.- 7 -圖 6、新冠病毒SARS-CoV-2 立體模型圖.- 7 -圖 7、新冠病毒SARS-CoV-2 的 S 蛋白結(jié)構(gòu).- 8 -圖 8、冠狀病毒S 蛋白受體結(jié)合域（RBD）與人體的 ACE2 蛋白形成復(fù)合物.- 8 -圖 9、部分臨床在研的COVID-19 治療藥物及疫苗.- 10 -圖 10、中和抗體與結(jié)合抗體的區(qū)別.- 11 -圖 11、傳統(tǒng)疫苗開發(fā)與使用大流行期間疫苗開發(fā)范式的區(qū)別.- 12 -圖 12、血漿治療后患者體內(nèi) RBD 特異性 lgG、RBD 特異性 lgM 和中和抗體濃度均有增加.- 13 -圖 13、部分 SARS-CoV-2 中和抗體的結(jié)合表位與親

5、和力.- 16 -圖 14、單克隆中和抗體篩選平臺.- 17 -圖 15、JS016 和S309 分別對 Fc 段進(jìn)行不同改造.- 19 -圖 16、再生元公司發(fā)展歷程.- 25 -圖 17、再生元核心技術(shù)平臺VELOCISUITE.- 26 -圖 18、再生元在開發(fā)傳染病中和抗體藥物方面具有豐富經(jīng)驗(yàn).- 26 -圖 19、“PALM”臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果 .- 28 -圖 20、再生元新冠抗體藥物研發(fā)預(yù)計(jì)進(jìn)度.- 29 -圖 21、單抗 REGN10933 和 REGN10987 分別結(jié)合病毒 RBD 的不同區(qū)域并阻斷其與人體受體 ACE2 的結(jié)合.- 29 -圖 22、REGN-COV2 可

6、以降低病毒通過突變逃避單抗治療的可能性.- 30 -圖 23、再生元公司營業(yè)收入及增速.- 32 -圖 24、再生元公司凈利潤及增速.- 32 -圖 25、再生元公司研發(fā)投入.- 32 -圖 26、再生元公司股價(jià).- 32 -圖 27、禮來在新冠肺炎中和抗體領(lǐng)域的布局.- 34 -圖 28、禮來公司營業(yè)收入及增速.- 37 -圖 29、禮來公司凈利潤及增速.- 37 -圖 30、禮來公司研發(fā)投入.- 37 -圖 31、禮來公司股價(jià).- 37 -圖 32、Vir Biotechnology 公司發(fā)展歷程.- 38 -圖 33、Vir Biotechnology 公司四大技術(shù)平臺.- 38 -圖

7、34、S309 抗體中和機(jī)理.- 40 -圖 35、Vir technology 公司營業(yè)收入及增速.- 41 -圖 36、Vir technology 公司凈利潤.- 41 -圖 37、Vir technology 公司研發(fā)及管理費(fèi)用.- 41 -圖 38、Vir technology 公司股價(jià).- 41 -圖 39、君實(shí)生物發(fā)展歷程.- 42 -圖 40、君實(shí)生物新冠中和抗體研發(fā)時(shí)間線.- 44 -圖 41、恒河猴動物實(shí)驗(yàn)，感染后對照組、治療組及預(yù)防組咽拭子病毒滴度變化. - 45 -圖 42、君實(shí)生物營業(yè)收入及增速.- 47 -圖 43、君實(shí)生物凈利潤.- 47 -圖 44、君實(shí)生物三項(xiàng)

8、費(fèi)用.- 47 -圖 45、重點(diǎn)公司單克隆中和抗體臨床試驗(yàn)進(jìn)度.- 50 -表 1、新冠肺炎藥物治療方案.- 9 -表 2、部分研發(fā)進(jìn)度較快、關(guān)注度較高的 SARS-CoV-2 中和抗體項(xiàng)目.- 14 -表 3、SARS-CoV-2 中和抗體開展的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目匯總（截至 2020-09-15） .- 20 -表 4、中和抗體全球市場規(guī)模預(yù)測.- 24 -表 5、埃博拉潛在藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì).- 27 -表 6、再生元雞尾酒抗體REGN-COV2 預(yù)防試驗(yàn)的 III 期臨床研究.- 31 -表 7、再生元雞尾酒抗體REGN-COV2 治療試驗(yàn)的臨床研究.- 31 -表 8、禮來 LY-CoV555

9、 對住院患者的 I 期臨床研究.- 36 -表 9、禮來 LY-CoV555 對輕至中度患者的 II 期臨床研究.- 36 -表 10、禮來 LY-CoV555 對高風(fēng)險(xiǎn)人群的 III 期臨床研究.- 36 -表 11、Vir Biotechnology 單克隆中和抗體臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì).- 40 -表 12、君實(shí)生物核心技術(shù)平臺.- 43 -表 13、君實(shí)生物JS016 在健康人群中的 I 期臨床研究 .- 46 -表 14、神州細(xì)胞 SCTA01 在健康人群中的 I 期臨床研究.- 48 -表 15、騰盛博藥 BRII-196/198 在健康受試者中的 I 期臨床研究.- 48 -正 文1、新冠

10、疫情持續(xù)肆虐，急需“特效藥”救黎民于水火、全球新冠肺炎疫情現(xiàn)狀2019 年 12 月以來，新冠疫情持續(xù)肆虐，對全球的社會生活和經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成了極大的沖擊和影響。目前包括我國在內(nèi)的部分國家疫情已經(jīng)得到控制，但仍時(shí)有反復(fù)；而在全球更多國家，新冠疫情仍在惡化，確診病例和死亡病例數(shù)持續(xù)攀升。截至 2020 年 9 月 20 日，全球新冠肺炎累計(jì)確診人數(shù)超過 3000 萬人，累計(jì)死亡人數(shù)超 96 萬人，全球平均死亡率約為 3.1%。美國累計(jì)確診人數(shù)接近 700 萬人，死亡人數(shù)超過 20 萬人，居全球首位；印度緊隨其后，累計(jì)確診人數(shù)超過 500 萬人，每日新增確診人數(shù)不斷創(chuàng)下新高，大有趕超美國的勢頭。圖 1

11、、全球疫情持續(xù)發(fā)酵數(shù)據(jù)來源：Wind，興業(yè)證券經(jīng)濟(jì)與金融研究院整理中國等新冠疫情蔓延及控制較早的國家死亡率普遍在 5%左右；英國、法國、意大利等歐洲國家因 3 月疫情進(jìn)展迅速，救治不及時(shí)導(dǎo)致死亡率高達(dá) 10%左右；美國、巴西、印度等國家因?yàn)楦腥救丝诨鶖?shù)過大，單看死亡率并不高，但死亡人數(shù)均達(dá)到幾萬甚至幾十萬量級。2020 年以來新冠疫情一波未平一波又起，全球遍地開花，隨著疫情的持續(xù)發(fā)酵，死亡人數(shù)仍將不斷攀升。圖 2、全球新冠肺炎累計(jì)確診人數(shù)及每日新增人數(shù)（截至 2020-09-19）圖 3、主要國家新冠肺炎累計(jì)確診人數(shù)及死亡率（截至 2020-09-19）數(shù)據(jù)來源：Wind，興業(yè)證券金融與經(jīng)濟(jì)研

12、究院整理數(shù)據(jù)來源：Wind，興業(yè)證券金融與經(jīng)濟(jì)研究院整理、新冠肺炎是近代流行病史上規(guī)模最大的流行病之一新冠肺炎已經(jīng)成為近代流行病史上最大規(guī)模的流行病之一，疫情的持續(xù)肆虐和大規(guī)模擴(kuò)散給全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域帶來了極大挑戰(zhàn)。截至2020 年9 月19 日，COVID-19導(dǎo)致全球超過 96 萬人死亡，是進(jìn)入 21 世紀(jì)以來最大規(guī)模的流行病，造成的死亡人數(shù)遠(yuǎn)超 2019 年爆發(fā)的 H1N1 甲型流感、2014 年爆發(fā)的埃博拉（EBOLA）病毒病和 2003 年令國民“聞風(fēng)喪膽”的非典（SARS 病毒）。即使放眼到整個(gè)近現(xiàn)代史（1840 年至今），新冠肺炎導(dǎo)致的死亡人數(shù)也僅次于 H1N1，歷史上 H1N1

13、甲型流感卷土重來制造過多次“大流感”，但進(jìn)入 21 世紀(jì)以后，還未曾引發(fā)過導(dǎo)致上百萬人死亡的“大災(zāi)難”。圖 4、20 世紀(jì)以來大流行性疾病歷史及規(guī)模梳理（截至 2020-09-19）數(shù)據(jù)來源：WHO、CDC、Wikipedia、Nature、Science，興業(yè)證券金融與經(jīng)濟(jì)研究院整理2、新冠病毒病原學(xué)與現(xiàn)有治療方案、病原學(xué)特征與 SARS-CoV 同屬 -冠狀病毒，但傳染性更強(qiáng)國際病毒分類學(xué)委員會將新冠病毒命名為 SARS-CoV-2，世界衛(wèi)生組織（WHO）將它引起的疾病被命名為 “COVID-19”。從名字也可以看出，新冠病毒是 2002年出現(xiàn)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV

14、) 的“ 姐妹”。實(shí)際上SARS-CoV-2、SARS-CoV 和中東呼吸綜合征病毒（MERS-CoV）都屬于 -冠狀病毒，其中 SARS-CoV-2 是一種有包膜結(jié)構(gòu)的單股正鏈 RNA 病毒，顆粒呈圓形或橢圓形，直徑約 60-220 nm。其基因特征與 SARS-CoV 和 MERS-CoV 具有一定同源性，但亦存在明顯區(qū)別，例如傳染性更強(qiáng)。傳播性：冠狀病毒在人與人之間通常通過咳嗽和打噴嚏、與感染者密切接觸或接觸已感染的表面進(jìn)行傳播，其次通過嘴、鼻子或眼睛傳播。敏感性：新冠病毒 SARS-CoV-2 對熱敏感，56 C 下加熱 30 分鐘、乙醚、75%乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸和氯仿等脂溶劑

15、均可有效滅活病毒。圖 5、新冠病毒 SARS-CoV-2 掃描電鏡圖數(shù)據(jù)來源：中國微生物組數(shù)據(jù)中心，興業(yè)證券經(jīng)濟(jì)與金融研究院整理、新冠病毒 S 蛋白是疫苗和抗體藥物研發(fā)的主要靶點(diǎn)新冠病毒具有包膜結(jié)構(gòu)，有 4 種主要的結(jié)構(gòu)蛋白：其中 3 種在膜上，分別是膜糖蛋白（Membrane Protein，M）、小包膜蛋白（Envelope Protein，E）和刺突糖蛋（SpikeProtein，S）；還有 1 種是與病毒RNA 結(jié)合的核衣殼蛋白（Nucleocapsid，N）。少數(shù)種類還有血凝素糖蛋白（Haemaglutinin-esterase，HE）。S 蛋白能夠識別并結(jié)合宿主細(xì)胞表面受體，在介導(dǎo)

16、病毒包膜與細(xì)胞膜融合方面有關(guān)鍵的作用；M 蛋白參與病毒包膜的形成與出芽過程；N 蛋白與病毒 RNA 結(jié)合，是一種具有高度免疫原性的蛋白，參與基因組復(fù)制和細(xì)胞信號通路的調(diào)節(jié)。由于N 蛋白的序列保守性和強(qiáng)大的免疫原性，常被用于開發(fā)冠狀病毒診斷檢測試劑。HE 蛋白則是構(gòu)成包膜的短凸起，可能與冠狀病毒早期吸附有關(guān)，某些冠狀病毒的 HE 蛋白可引起紅細(xì)胞凝集及紅細(xì)胞吸附。圖 6、新冠病毒 SARS-CoV-2 立體模型圖數(shù)據(jù)來源：CDC、Wikipedia，興業(yè)證券金融與經(jīng)濟(jì)研究院整理刺突狀的 S 蛋白是新冠病毒最重要的表面膜蛋白，決定新冠病毒的宿主范圍和特異性，是中和抗體及疫苗設(shè)計(jì)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。S 蛋白

17、的形狀和螺絲釘有幾分相似，但頭部更大，柄部也更細(xì)長。S 蛋白以三聚體的形態(tài)存在，主要包括三個(gè) S1 頭部亞基和一個(gè)三聚體 S2 亞基。其中 S1 亞基頭部尖端含有受體結(jié)合域（Receptor Binding Domain，RBD），可以與人類受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2（ACE2）結(jié)合。通過RBD 的基因重組或突變可以實(shí)現(xiàn)不同宿主間的傳播，并導(dǎo)致較高的致死率。 S2 亞基更靠近病毒膜，負(fù)責(zé)病毒膜和宿主細(xì)胞膜的融合。圖 7、新冠病毒 SARS-CoV-2 的 S 蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來源：CAS，興業(yè)證券經(jīng)濟(jì)與金融研究院整理新冠病毒入侵細(xì)胞時(shí)，首先 S 蛋白 RBD 與人體細(xì)胞的表面受體 ACE2 結(jié)合，隨

18、后病毒膜和細(xì)胞膜融合，病毒被內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，重新組裝成大量新的病毒，又去繼續(xù)感染其他細(xì)胞。有研究表明，不同的 SARS-CoV病毒對人血管生成素受體蛋白 ACE2 的親和力不同，感染力和傳播力也不同。新冠病毒 RBD 與人 ACE2 的結(jié)合能力明顯高于 SARS 病毒與人ACE2 的親和力，原因是新冠病毒 RBD 中發(fā)現(xiàn)的 F486 和 N501 等關(guān)鍵突變增強(qiáng)了其與人 ACE2 的結(jié)合能力。圖 8、冠狀病毒 S 蛋白受體結(jié)合域（RBD）與人體的 ACE2 蛋白形成復(fù)合物數(shù)據(jù)來源：Science，興業(yè)證券經(jīng)濟(jì)與金融研究院整理、新冠肺炎現(xiàn)有治療方案目前新冠肺炎沒有“特效藥”

19、，常規(guī)治療手段為“肺炎基礎(chǔ)療法+抗病毒藥物+抗炎藥物”。根據(jù)國家衛(wèi)健委 8 月中印發(fā)的新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版），對于一般患者，多采用供氧治療與加強(qiáng)支持治療的方式；對重型、危重型患者則在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，針對不同臨床表現(xiàn)的患者使用康復(fù)患者血漿、免疫球蛋白等免疫治療或糖皮質(zhì)激素治療等其他治療手段。但總體來說，在沒有新冠肺炎“特效藥”的情況下，目前采用的治療手段大體是“肺炎基礎(chǔ)療法+抗病毒藥物+抗炎藥物”的思路，其余附加治療方法依照患者病情進(jìn)展酌情使用。表 1、新冠肺炎藥物治療方案資料來源：新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版），興業(yè)證券經(jīng)濟(jì)與金融研究院整理如果說現(xiàn)行的新冠肺炎診療方

20、案是基礎(chǔ)，那么“預(yù)防”及“消滅”新冠肺炎則要寄希望于正在研發(fā)的疫苗和特效藥。目前臨床在研的新冠肺炎疫苗及治療藥物主要分為以下 4 類：小分子抗病毒藥物：化藥瑞德西韋、被稱為“人民的希望”，其余包括已上市藥物洛匹那韋/利托那韋、法匹拉韋等也在進(jìn)行治療新冠肺炎的臨床試驗(yàn)?？寡姿幬铮?多個(gè)生物藥被用于抑制“ 炎癥因子風(fēng)暴”，例如托珠單抗（Tocilizumab）、西妥昔單抗（Siltuximab）等；也有部分小分子消炎藥的臨床試驗(yàn)，例如巴瑞克替尼（Baricitinib）、魯索替尼（Ruxolitinib）等。中和抗體：特異性高、副作用小，有望成為治療新冠肺炎的“特效藥”，其中再生元的“雞尾酒”療法

21、 REGN-CoV2、禮來AbCellera 的 LY-CoV555、 VIRGSK 的 VIR-7831 進(jìn)展較快，國內(nèi)企業(yè)中君實(shí)生物禮來的 JS016 領(lǐng)跑。疫苗：重組蛋白疫苗、核酸疫苗、病毒載體疫苗、滅活疫苗和減毒活疫苗等五條線路并進(jìn)，國內(nèi)外核心企業(yè)積極布局，部分已進(jìn)入臨床 III 期。綜合考慮研發(fā)時(shí)長、研發(fā)成功率、藥物特異性、安全性等多維度因素，我們認(rèn)為，中和抗體有望成為治療新冠肺炎的“特效藥”；疫苗研發(fā)成功后，疫苗預(yù)防聯(lián)合抗體藥物治療是終結(jié)新冠疫情的希望。圖 9、部分臨床在研的 COVID-19 治療藥物及疫苗數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)、Clinical Trials、CDE，興業(yè)證券金融與

22、經(jīng)濟(jì)研究院整理3、什么是中和抗體？為什么要用中和抗體？、什么是中和抗體？中和抗體是當(dāng)病原微生物侵入人體時(shí) B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一類抗體。當(dāng)病毒、細(xì)菌等病原微生物入侵人體后，會激活人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，刺激 B 細(xì)胞產(chǎn)生多種抗體。但只有部分抗體能夠迅速識別病原微生物，與其表面的抗原結(jié)合，阻止該病原微生物結(jié)合靶細(xì)胞表面的受體侵入細(xì)胞，從而保護(hù)人體不被感染。這個(gè)過程叫做中和作用，發(fā)揮作用的抗體稱為中和抗體。類似于化學(xué)的酸堿中和，中和作用的意思是病毒來了，免疫細(xì)胞把中和蛋白分泌到血液里，與病毒顆粒結(jié)合，阻止病毒感染細(xì)胞，破壞病毒顆粒，把病毒“中和”掉。病原體激活人體免疫系統(tǒng)后，B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體不僅包括中和抗

23、體，還有結(jié)合抗體，結(jié)合抗體主要分成有用和無用甚至有害兩類。有用的結(jié)合抗體能夠“標(biāo)記”病原體，告訴免疫系統(tǒng)這里有“壞人”，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞將其殺傷和清除；相比之下有些結(jié)合抗體可能會發(fā)揮反作用，誘導(dǎo)抗體依賴增強(qiáng)（ADE）效應(yīng)，非但不能抑制反而促進(jìn)了病毒的感染。因此，中和抗體療法就是直接用中和抗體進(jìn)行被動免疫治療的方法，相當(dāng)于人為補(bǔ)充 “子彈”來支援免疫系統(tǒng)。圖 10、中和抗體與結(jié)合抗體的區(qū)別數(shù)據(jù)來源：義翹神州、Wikipedia，興業(yè)證券經(jīng)濟(jì)與金融研究院整理、為什么要用中和抗體？中和抗體是一種大分子藥物，與小分子藥物相比，具有特異性好，副作用小，近年來已有開發(fā)中和抗體藥物應(yīng)對傳染性疾病的成功先例。針對

24、埃博拉病毒，兩款單克隆抗體藥物MAb114 和REGN-EB3 已經(jīng)通過臨床試驗(yàn)證明能夠有效降低患者死亡率，目前美國 FDA 已授予 MAb114 突破性藥物資格和孤兒藥資格，并批準(zhǔn) REGN-EB3 進(jìn)行優(yōu)先審查。還有中東呼吸綜合征（MERS）， 2018 年經(jīng)過基因改造的牛生產(chǎn)的針對 MERS 病毒的人類抗體，在一期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)良好。二期臨床因?yàn)橐咔橄o法繼續(xù)。針對艾滋病，2018 年，抗體藥物 Trogarzo 獲得美國 FDA 批準(zhǔn)上市，與其他抗病毒逆轉(zhuǎn)錄的藥物聯(lián)合使用治療艾滋病。以上這幾種抗體藥物都是中和抗體。需要注意的是，以 PD-1/PD-L1 為靶點(diǎn)的抗體藥物是近年免疫治療

25、的研究熱點(diǎn)，但 PD-1/PD-L1 的抗體并不是中和抗體，而是與 T 細(xì)胞相關(guān)的抗體，目的是恢復(fù) T 細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞的功能，從而增強(qiáng) T 細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的作用。中和抗體具有治療加預(yù)防的雙重效果。相比疫苗或抗病毒藥物，抗體藥物之所以獨(dú)特，是因?yàn)樗鼈兗饶苤委熜鹿诓《靖腥?，又能預(yù)防新冠病毒感染。相比“老藥新用”的小分子抗病毒藥物，中和抗體是針對新冠病毒開發(fā)的療法，具有非常高的特異性。同時(shí)，抗體在血液中的穩(wěn)定性較高，注射中和抗體可以提供被動免疫力，達(dá)到預(yù)防新冠病毒感染的效果。在預(yù)防性疫苗問世之前，中和抗體可能是為特定高危人群（例如老年人和一線醫(yī)務(wù)工作者）提供免疫力的有效方法。3.2.1、中和抗體

26、 VS 疫苗疫苗研發(fā)時(shí)間較長，短期內(nèi)無法上市普及。疫苗的開發(fā)是一個(gè)長期并且昂貴的過程，失敗率很高。其中傳統(tǒng)疫苗的研發(fā)一般遵循線性步驟，普遍需要 5-10 年的時(shí)間；在大流行病期間，因?yàn)樾枰焖匍_發(fā)疫苗可能會平行進(jìn)行多步驟，但總體而言也需要 1-5 年的時(shí)間。以埃博拉疫苗為例，2014 年埃博拉疫情于西非大規(guī)模爆發(fā)，俄羅斯的 GamEvac 聯(lián)合疫苗通過 I/II 期臨床研究結(jié)果率先獲批，時(shí)間是 2016年，用時(shí) 2 年；隨后，中國軍事科學(xué)院聯(lián)合康希諾研發(fā)的埃博拉疫苗Ad5 -EBOV于 2017 年 10 月在國內(nèi)獲批，供應(yīng)急使用及國家儲備；而默沙東的 VSV-EBOV 疫苗則于 2019 年

27、 11 月及 12 月分別獲歐盟 EMA 及美國 FDA 批準(zhǔn)上市，此時(shí)距離 2014 年埃博拉疫情爆發(fā)已經(jīng)過去 5 年。對于新冠疫情而言，進(jìn)展最快的疫苗研發(fā)路線已經(jīng)進(jìn)入臨床 III 期試驗(yàn)階段，其中國產(chǎn)疫苗進(jìn)展最快的是國藥集團(tuán)旗下武漢生物制品研究所、北京生物制品研究所研發(fā)的新冠滅活疫苗，有望今年年底上市；美國疾控中心 CDC 主任表示，新冠疫苗在今年底或明年 1 月上市后將優(yōu)先供應(yīng)醫(yī)務(wù)工作者及現(xiàn)場應(yīng)急人員，預(yù)計(jì) 2021 年春夏才能向普通民眾發(fā)放。因此在疫苗研發(fā)廣泛普及之前，我們需要強(qiáng)有力的治療方法、有針對性的特效藥，來降低死亡率。圖 11、傳統(tǒng)疫苗開發(fā)與使用大流行期間疫苗開發(fā)范式的區(qū)別數(shù)據(jù)

28、來源：NEJM，興業(yè)證券經(jīng)濟(jì)與金融研究院整理3.2.2、中和抗體 VS 小分子藥物小分子特效藥開發(fā)周期長，現(xiàn)下小分子藥物多是“老藥新用”，并非針對性治療新冠肺炎的藥物。洛匹那韋/利托那韋、氯喹/羥氯喹等小分子藥物雖然被廣泛用于抗病毒治療，但其并不是治療新冠肺炎的“特效藥”。開發(fā)一款針對新冠病毒的小分子藥物可能需要6 至10 年甚至更長的時(shí)間，所以目前使用的小分子藥物多是“舊藥”新用。氯喹/羥氯喹原本是用于治療瘧疾的小分子藥物，而洛匹那韋/利托那韋是常用的抗艾滋病藥物，這也能夠解釋為何療效不夠理想。被譽(yù)為“人民的希望”的瑞德西韋，也并非是專門為新冠病毒研發(fā)的。2009 年，吉利德公司最早針對丙型

29、肝炎研發(fā)出瑞德西韋，分子式改進(jìn)后曾于埃博拉疫情期間試驗(yàn)過藥物安全性及有效性。在試驗(yàn)中，瑞德西韋的安全性得到了驗(yàn)證，但因有效性不及其他兩個(gè)方案（另外兩個(gè)方案均為中和抗體），沒有被申請注冊用于埃博拉病毒的治療。雖然美國 FDA 于 5 月 1 日批準(zhǔn)新冠肺炎患者在緊急下可以使用瑞德西韋治療，但其臨床表現(xiàn)也沒有達(dá)到人們心目中理想的“特效藥”效果。3.2.3、中和抗體 VS 血漿療法血漿療法初見成效，但來源有限，不可能大規(guī)模使用。除小分子藥物外，血漿療法也初見成效。血漿療法是把康復(fù)者的血漿離心后，取上層血清注射給病人。研究發(fā)現(xiàn)，人體感染新冠病毒后，一周內(nèi)會產(chǎn)生 IgM 抗體，但 8-12 周后會迅速減

30、少；感染后 1-2 周會產(chǎn)生 IgG 抗體，屬于中和抗體，在 3-4 周達(dá)到高峰，可持續(xù)存在幾個(gè)月甚至更長時(shí)間。因此，血漿療法的本質(zhì)是一種抗體療法，利用新冠肺炎康復(fù)患者血漿中殘留的中和抗體治療其他患者。由于種種限制因素，血漿療法很難大規(guī)模使用。首先，血漿是一個(gè)復(fù)雜的混合物，有數(shù)千萬甚至上億種抗體，里面有具有治療效果的中和抗體，也有沒有療效甚至其副作用的其他抗體，有效成分的比例比較低；其次，康復(fù)者的血漿具有個(gè)體差異，輸入病人體內(nèi)有引發(fā)排異等副反應(yīng)的可能性；最后，由于血漿來源有限，主要靠康復(fù)者捐贈，很難大規(guī)模供應(yīng)，不能解決全球接近 2 千萬感染者的治療難題。中和抗體療法可以認(rèn)為是人為篩選和制備了血

31、漿中具有治療作用的抗體。人類的血漿中大約有數(shù)千萬至上億種抗體，對于新冠病毒的治療類似于“萬箭齊發(fā)”，瞄準(zhǔn)新冠病毒的同時(shí)也可能牽連無辜；而中和抗體是經(jīng)過人為篩選和制備的抗體藥物，成分單一，特異性高，安全性好，可精準(zhǔn)靶向新冠病毒的抗原位點(diǎn)，是一種良好的治療和預(yù)防手段。圖 12、血漿治療后患者體內(nèi) RBD 特異性 lgG、RBD 特異性 lgM 和中和抗體濃度均有增加數(shù)據(jù)來源：JAMA，興業(yè)證券經(jīng)濟(jì)與金融研究院整理4、中和抗體的開發(fā)策略、中和抗體的臨床前研發(fā)據(jù) Antibody Therapeutics 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，截至 2020 年 9 月，全球共有 98 個(gè)靶向新冠病毒 S 蛋白的中和抗體項(xiàng)目。

32、在此我們以研發(fā)進(jìn)度較快、關(guān)注度較高的部分中和抗體為例，分析中和抗體在臨床前研發(fā)階段、臨床試驗(yàn)階段及生產(chǎn)階段應(yīng)關(guān)注的主要問題。表 2、部分研發(fā)進(jìn)度較快、關(guān)注度較高的 SARS-CoV-2 中和抗體項(xiàng)目資料來源：Nature、Science、Nat Commun、Clinical Trails、公司官網(wǎng)，興業(yè)證券經(jīng)濟(jì)與金融研究院整理4.1.1、中和抗體的靶點(diǎn)選擇病毒 S1 亞基的RBD 與人類受體ACE2 的結(jié)合是介導(dǎo)病毒感染宿主細(xì)胞的重要環(huán)節(jié)，因此目前新冠病毒中和抗體藥物研發(fā)的靶點(diǎn)大多集中在 S1 亞基，尤其是 S1亞基的受體結(jié)合域 RBD。S1 亞基可分為兩個(gè)相對獨(dú)立的區(qū)域，除了含有 RBD

33、的C 末端結(jié)構(gòu)域（CTD）外，還有一個(gè)N 末端結(jié)構(gòu)域（S1-NTD），也有少數(shù)團(tuán)隊(duì)在開發(fā)靶向 S1-NTD 的中和抗體，例如軍科院陳薇院士團(tuán)隊(duì)和西湖大學(xué)周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)合作開發(fā)的中和抗體 4A8。靶向人類冠狀病毒的廣譜中和抗體不僅能夠幫助我們對付當(dāng)前的新冠疫情，對于預(yù)防和治療未來未知的冠狀病毒也具有重大意義。目前已經(jīng)報(bào)道的廣譜中和抗體基本都是靶向 S1 亞基 RBD，典型代表是和鉑醫(yī)藥與荷蘭烏得勒支大學(xué)共同發(fā)現(xiàn)的 47D11，以及 Vir Biotechnology 與華盛頓大學(xué)篩選出單克隆抗體 S309。相比于S1 亞基的高變異性，S2 亞基更加保守，可能是未來篩選廣譜中和抗體時(shí)需要關(guān)注的潛在靶點(diǎn)。

34、新冠病毒 S 蛋白表面有近 66 個(gè)糖基化修飾位點(diǎn)，在這些密布的糖基簇?fù)硐?，局部有少許蛋白裸露出來，也就是多數(shù)在研中和抗體的蛋白靶點(diǎn)。除了蛋白靶點(diǎn)之外，聚糖靶點(diǎn)也值得深入研究。VIR 分離得到的 S309 抗體能夠識別 RBD 上含有糖基化的表位，說明 S 蛋白的糖基化也是新冠病毒中和抗體研發(fā)中需要關(guān)注的。4.1.2、中和抗體的作用機(jī)理新冠病毒中和抗體的最常見的作用機(jī)制是靶向病毒 S1 亞基的受體結(jié)構(gòu)域 RBD，阻斷 RBD 與宿主細(xì)胞表面 ACE2 受體結(jié)合?？紤]到中和抗體要與宿主細(xì)胞表面 ACE2 受體競爭性結(jié)合體內(nèi)游離病毒，因此在親和力（Affinity）上的基本要求就是要比 ACE2

35、更強(qiáng)的結(jié)合在病毒 S 蛋白RBD 結(jié)構(gòu)域上，以達(dá)到排他的阻隔效果，使病毒無法與宿主細(xì)胞受體 ACE2 結(jié)合，防止病毒感染細(xì)胞。通常使用平衡解離常數(shù) KD 表征結(jié)合親和力，KD 越小，表明病毒 S 蛋白和中和抗體結(jié)合達(dá)到平衡后解離的越少，親和力越強(qiáng)。體外測得 ACE2 與新冠病毒 S 蛋白的親和力常數(shù)（KD）在 10 nM 左右，所以我們保守估計(jì)有效的中和抗體親和力常數(shù)應(yīng)該在 1 nM。不過需要注意的是，此處不同研究團(tuán)隊(duì)采用的是不同的靶標(biāo)和不同檢測方法得到的結(jié)果，不應(yīng)簡單進(jìn)行絕對數(shù)值大小的比較。此外，Vir Biotechnology 和華盛頓大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)的S309，以及和鉑醫(yī)藥與荷蘭烏得勒支大

36、學(xué)共的 47D11 是目前發(fā)現(xiàn)的少見的具有 SARS 病毒和新冠病毒交叉中和性的廣譜中和抗體。它們的共同特點(diǎn)是并不直接作用于宿主細(xì)胞表面 ACE2 受體的結(jié)合位點(diǎn)，即并不阻斷 S 蛋白與 ACE2 受體的結(jié)合。荷蘭烏得勒支大學(xué)發(fā)表在 Nature Communication 上的研究表明 47D11 對 SARS 病毒和新冠病毒 S 蛋白的 RBD 均有結(jié)合活性，但沒有同ACE2 的競爭活性。Vir Biotechnology 和華盛頓大學(xué)關(guān)于篩選出的中和抗體 S309 的鑒定和表征結(jié)果發(fā)表在 Nature 上，研究人員通過冷凍電鏡解析蛋白三維結(jié)構(gòu)表明 S309 的結(jié)合位點(diǎn)為RBD 結(jié)構(gòu)域外側(cè)

37、的保守區(qū)域，與 ACE2 的結(jié)合位點(diǎn)不重合，SPR 法也未觀察到 ACE2 的競爭活性。該研究同時(shí)報(bào)道了 S309 介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和細(xì)胞吞噬作用（ADCP），表明 S309 可能存在多種抗病毒機(jī)制?？傮w而言，這類廣譜中和抗體并不阻斷病毒 S 蛋白與人類 ACE2 受體的結(jié)合，而是通過其他機(jī)理，比如通過別構(gòu)效應(yīng)影響 S 蛋白對 ACE2 受體的識別，或影響病毒 S 蛋白與ACE2 受體結(jié)合后的構(gòu)象變化，或阻止病毒膜與細(xì)胞膜的融合等方式阻止病毒感染細(xì)胞。隨著研究的深入，廣譜中和抗體的作用機(jī)制和臨床有效性將得到進(jìn)一步驗(yàn)證。圖 13、部分 SARS-CoV-2 中和抗體的結(jié)合表位與親和力

38、數(shù)據(jù)來源：Nature、Science，興業(yè)證券金融與經(jīng)濟(jì)研究院整理4.1.3、中和抗體的篩選平臺目前中和抗體的篩選主要通過三種技術(shù)手段。一是從康復(fù)病人的血液里用單 B 細(xì)胞克隆技術(shù)篩選中和抗體，先對康復(fù)患者的B 細(xì)胞進(jìn)行分選，獲得產(chǎn)生中和抗體的單個(gè) B 淋巴細(xì)胞，然后通過分子生物學(xué)方法獲得編碼抗體 lgG 的基因序列，在體外重組表達(dá)出中和抗體。這是目前獲得單克隆中和抗體最快速有效的技術(shù)，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的中和抗體項(xiàng)目中，絕大多數(shù)單克隆中和抗體都是通過這種方式獲得的，例如 Vir Biotechnology 的 S309、君實(shí)生物的 JS016 、禮來的 LY-CoV555、Tychan

39、的 TY027 以及騰盛博藥的兩個(gè)中和抗體BRII-196/198 等。通過這種方式篩選的中和抗體都有自己各自的特點(diǎn)，由于各研究團(tuán)隊(duì)接觸的患者各不相同，再加上患者間具有基因多樣性，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)篩選出相同抗體的可能性非常小。在實(shí)際操作中，從康復(fù)患者體內(nèi)提取 B 細(xì)胞的時(shí)間點(diǎn)是一個(gè)重要因素。相對晚一些的采樣時(shí)間，能夠給予中和抗體足夠的親和成熟時(shí)間，Vanderbilt 大學(xué)團(tuán)隊(duì)的研究表明，患者出現(xiàn)癥狀后的第 50 天或許是最佳的樣本采集時(shí)間。其它因素比如患者癥狀的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度也會影響采集到的中和抗體的中和能力。二是通過向動物模型注射病毒 S 蛋白，激發(fā)中和抗體的產(chǎn)生，這類技術(shù)的典型代表為再生元制

40、藥及和鉑醫(yī)藥。再生元基于 VelocImmune 轉(zhuǎn)基因小鼠平臺和新冠肺炎康復(fù)患者血液這兩條途徑初步篩選出數(shù)百個(gè)全人源中和抗體，最終選擇 REGN10933 和 REGN10987 組成抗體雞尾酒REGN-COV2，但再生元并沒有指出這兩者哪一個(gè)來自小鼠平臺、哪一個(gè)來自康復(fù)患者。和鉑醫(yī)藥等開發(fā)廣譜中和抗體 47D11 利用的是 H2L2 全人源轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)平臺，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí) 47D11 對 SARS-CoV 和SARS-CoV-2 都具有中和活性。三是對曾受到新冠病毒感染的康復(fù)者血清中的抗體進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)力中和作用的抗體。已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的中和抗體項(xiàng)目中，韓國Celltrion 公司的

41、中和抗體 CT-P59 即來源于康復(fù)患者血清抗體庫的篩選：Celltrion 首先獲得了康復(fù)患者的血清樣本，然后從患者血清中提取DNA，通過 DNA 轉(zhuǎn)染培養(yǎng)初步鑒定并建立起含有 300 個(gè)候選抗體的樣本庫，再從中選擇最有效的候選抗體開展動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。圖 14、單克隆中和抗體篩選平臺數(shù)據(jù)來源：J Biomed Sci，興業(yè)證券金融與經(jīng)濟(jì)研究院整理4.1.4、如何防止因病毒突變導(dǎo)致的中和抗體失效防止因病毒突變導(dǎo)致中和抗體藥物失效是臨床前開發(fā)的難點(diǎn)。中和抗體藥物大多靶向S 蛋白的RBD 區(qū)域，如果 SARS-CoV-2 病毒在快速復(fù)制傳播的過程中靶點(diǎn)發(fā)生了突變，抗體藥物可能面臨失效，為此各公

42、司研發(fā)過程中都采取了不同的方式降低中和抗體失效的可能性。其中一種策略是采用多種抗體的組合，例如再生元使用雞尾酒療法，結(jié)合兩種抗體 REGN10933 和 REGN10987，這兩款抗體結(jié)合 RBD 的不同位點(diǎn)，因此組合使用可以降低病毒通過基因突變，逃避單抗體治療的可能性。阿斯利康的 AZD7442 也是由 2 種單克隆抗體AZD8895 和 AZD1061 組成的雞尾酒療法。禮來在對LY-CoV555 開展治療輕至中度患者的II 期臨床試驗(yàn)中，也引入了從君實(shí)生物獲得授權(quán)的 LY-CoV016 進(jìn)行聯(lián)合給藥，探索單抗雞尾酒療法的治療效果。另一種策略是選擇相對保守的抗原位點(diǎn)，例如Vir Biote

43、chnology 的 S309 靶向的是SARS-CoV-2 病毒上高度保守的表位，這種類型的抗原表位通常位于病毒抗原結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵部位，產(chǎn)生突變可能會影響到抗原的正常功能，削弱病毒的傳播能力，因此其通過產(chǎn)生突變逃避抗體治療的可能性相對較小。4.1.5、抗體介導(dǎo)的感染增強(qiáng)效應(yīng)（ADE）抗體依賴增強(qiáng)（antibody dependent enhancement，ADE）是指非中和抗體或低親和力的中和抗體促進(jìn)病毒感染，引起感染增強(qiáng)的作用，這種現(xiàn)象在登革病毒、 SARS-CoV 病毒等多種病毒都均有報(bào)道。ADE 的相關(guān)機(jī)制比較復(fù)雜，其中一個(gè)作用機(jī)制是中和抗體的 Fc 片段與巨噬細(xì)胞表面的 FcR 受體結(jié)

44、合導(dǎo)致抗體被巨噬細(xì)胞內(nèi)吞，這樣抗體反而為病毒入侵細(xì)胞提供了的一個(gè)新途徑，加重了病毒的感染。另一個(gè)作用機(jī)制的結(jié)構(gòu)依賴的感染增強(qiáng)，當(dāng)抗體與 S 蛋白結(jié)合后，使其處于一種更易于發(fā)生膜融合的狀態(tài)，進(jìn)而增強(qiáng)病毒的感染。我們認(rèn)為目前還不需要太過擔(dān)心新冠病毒中和抗體的 ADE 效應(yīng)。一方面暫時(shí)沒有明確關(guān)于在研中和抗體 ADE 效應(yīng)的明確報(bào)道，科學(xué)家們只是根據(jù) SARS-CoV-2與 SARS-CoV 的 S 蛋白有較高的同源性進(jìn)行的理論推測。另一方面中和抗體的給藥濃度相對較高，通常大于 10 mg/kg（埃博拉抗體給藥劑量為 50mg/kg）。ADE一般在非中和抗體或低親和力的中和抗體才會產(chǎn)生，高親和力的中

45、和抗體在高濃度下產(chǎn)生ADE 效應(yīng)的可能性極低。此外，假如新冠中和抗體確實(shí)能夠引發(fā) ADE 效應(yīng)，有研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)考慮到了這種風(fēng)險(xiǎn)并通過抗體 Fc 片段改造減少這種負(fù)面影響。君實(shí)生物和中科院微生物所對篩選出的中和抗體 CB6（JS016）的 Fc 段進(jìn)行了工程改造，引入 LALA 突變以避免可能出現(xiàn)的抗體介導(dǎo)的 ADE 效應(yīng)，同時(shí)還能降低抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC），降低急性肺損傷風(fēng)險(xiǎn)。但有意思的是，ADCC 在清除病毒感染的宿主細(xì)胞時(shí)起重要作用?？紤]到 SARS-CoV-2 在宿主細(xì)胞內(nèi)會產(chǎn)生大量的病毒包涵體，引入抗體的 ADCC 作用可以快速清除病毒感染的宿主細(xì)胞，從而能夠加速患者體內(nèi)的

46、病毒清除，因此 Vir Biotechnology 選擇了截然相反的方向，對中和抗體 S309進(jìn)行了 Fc 段功能加強(qiáng)，旨在通過 ADCC 和 ADCP 作用加強(qiáng)抗病毒效果?？傊?，如何對待 ADE 問題，以及究竟應(yīng)該選擇哪個(gè)方向，應(yīng)該從抗體本身的功能和應(yīng)用出發(fā)，具體問題具體對待。圖 15、JS016 和 S309 分別對 Fc 段進(jìn)行不同改造數(shù)據(jù)來源：Front Immunol，興業(yè)證券金融與經(jīng)濟(jì)研究院整理、中和抗體的臨床實(shí)驗(yàn)新冠病毒單克隆中和抗體的臨床試驗(yàn)同樣分三期進(jìn)行：I 期臨床試驗(yàn)的主要目的是評價(jià)候選抗體的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)等；II 期臨床試驗(yàn)會對治療效果做初步評估；III 期臨

47、床試驗(yàn)會針對多個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)行，包括高風(fēng)險(xiǎn)感染者的預(yù)防、輕至中度患者治療和重癥住院患者治療等。I 期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。新冠病毒中和抗體的 I 期臨床試驗(yàn)最快不少于 20 天，入組人數(shù)較少，一般為 10-50 例。預(yù)期新冠病毒中和抗體有較好的安全性和耐受性，治療窗口較寬。II 期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評價(jià)階段。目的是初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者（可能根據(jù)病情輕重、年齡、種族等進(jìn)行分組）的治療作用和安全性，也包括為 III 期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的

48、，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。II 期臨床試驗(yàn)最短需要 1 個(gè)月的時(shí)間，入組病例數(shù)比 I 期多，一般為100-500 例。III 期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。III期臨床試驗(yàn)最短需要 3-6 個(gè)月的時(shí)間，入組病例數(shù)更多，一般為 1000-3000例。新冠病毒中和抗體的 III 期臨床試驗(yàn)針對多個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)行布局，主要分為治療試驗(yàn)和預(yù)防試驗(yàn)。治療實(shí)驗(yàn)：根據(jù)患者病情分為輕癥治療和重癥治療，輕癥治療臨床試驗(yàn)入組的受試者為輕至中

49、度、非住院治療的患者；重癥治療臨床試驗(yàn)入組的受試者為重癥住院的患者。一個(gè)療程（約 4 周）結(jié)束后即可揭盲。預(yù)防試驗(yàn)：目的是驗(yàn)證中和抗體預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)感染人群中感染新冠肺炎的有效性和安全性，分為暴露前預(yù)防和暴露后預(yù)防。暴露前預(yù)防一般 8 周內(nèi)可獲得初步試驗(yàn)結(jié)果，暴露后預(yù)防 1 個(gè)月內(nèi)可獲得初步結(jié)果，研究完成需要隨訪 6-8個(gè)月。表 3、SARS-CoV-2 中和抗體開展的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目匯總（截至 2020-09-15）資料來源：Clinical Trails、公司官網(wǎng)，興業(yè)證券經(jīng)濟(jì)與金融研究院整理、中和抗體的研發(fā)與生產(chǎn)SARS-CoV-2 中和抗體藥物研發(fā)最重要的是速度快。在疫情結(jié)束之前上市的中和抗體

50、藥物，才最具有價(jià)值，因此中和抗體的研發(fā)是一場爭分奪秒的賽跑，不僅要搶在病毒前面，也要在有限但激烈的研發(fā)競爭中走在前列。新冠病毒中和抗體面臨的是一個(gè)“短期存在的藍(lán)海市場”，存在“贏家通吃”的特征，只有跑的最快的少數(shù)幾家才有可能最先完成臨床試驗(yàn)并獲批上市。中和抗體研發(fā)的關(guān)鍵在于臨床試驗(yàn)的速度和效率。中和抗體的臨床前篩選過程更偏工程，科學(xué)上的挑戰(zhàn)難度不大，因此各研發(fā)團(tuán)隊(duì)用時(shí)均在 1-2 個(gè)月之間，沒有造成明顯的時(shí)間差。在這種情況下，如果想在激烈的研發(fā)競爭中走在前列，開展臨床試驗(yàn)的時(shí)間和進(jìn)行臨床試驗(yàn)的效率就顯得尤為重要，誰能先進(jìn)入臨床試驗(yàn)就有機(jī)會搶占先機(jī)，誰能先結(jié)束臨床試驗(yàn)就有機(jī)會優(yōu)先上市，獨(dú)享百億美

51、元級藍(lán)海市場。因此各個(gè)團(tuán)隊(duì)比拼的是開展臨床試驗(yàn)的資源，這方面再生元、禮來等成立時(shí)間久、臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)豐富的企業(yè)將具有明顯優(yōu)勢。隨著國內(nèi)疫情的有效控制，君實(shí)生物后續(xù)預(yù)防和治療臨床試驗(yàn)將需要在海外開展。中和抗體的規(guī)?；a(chǎn)能力也至關(guān)重要。隨著疫苗研發(fā)的快速推進(jìn)，我們預(yù)計(jì)中和抗體用于預(yù)防的時(shí)間窗口為上市后到 2020 年底；而疫苗上市后，隨著群體免疫的逐步形成，疫情或得到控制，我們預(yù)期中和抗體用于治療的時(shí)間窗口為上市后到 2021 年底（假設(shè)疫情持續(xù)到 2021 年底或更久）。因此除了關(guān)注中和抗體的獲批時(shí)間，獲批后能否在短時(shí)間內(nèi)大規(guī)模供應(yīng)也顯得非常重要。本身具有抗體藥物規(guī)?；a(chǎn)工藝的企業(yè)將具有一定優(yōu)

52、勢，例如君實(shí)生物、再生元、禮來等。禮來已做好年底生產(chǎn) 10 萬劑 LY-CoV555 的準(zhǔn)備，且 9 月 16 日宣布將與安進(jìn)合作生產(chǎn)中和抗體藥物以增強(qiáng)供應(yīng)能力。再生元 7-30 萬治療劑量（或 42-130 萬預(yù)防劑量）的 REGN-CoV2 預(yù)計(jì)秋季生產(chǎn)完成，且 8 月 20 日再生元已宣布與羅氏達(dá)成新冠抗體藥物的生產(chǎn)合作，生產(chǎn)能力將至少提升 3.5 倍。另外也有企業(yè)通過和CDMO 公司合作完成大規(guī)模生產(chǎn)，例如 Vir Biotechnology 已經(jīng)與Biogen、三星生物簽訂合約，臨床試驗(yàn)結(jié)果理想的情況下，預(yù)計(jì) 20201 年生產(chǎn) 1000 -1500 萬劑中和抗體藥物。5、中和抗體的

53、市場空間、新冠疫情持續(xù)發(fā)酵，確診人數(shù)持續(xù)飆升截至 2020 年 9 月 19 日，全球現(xiàn)有新冠肺炎確診人數(shù) 737 萬人，進(jìn)入 9 月以來平均每天新增確認(rèn) 28 萬人。全球疫情一波未平一波又起，從 1 月底最先在國內(nèi)爆發(fā)，至 3 月初肆虐歐洲，之后美國、巴西、俄羅斯、南非、印度等國家的疫情都曾經(jīng)或正在迅速蔓延。此外，部分疫情控制較好的國家，例如西班牙、法國、英國等歐洲多國，隨著復(fù)工復(fù)產(chǎn)的開始，反彈跡象明顯。WHO 表示，隨著全球新冠確診人數(shù)與死亡病例持續(xù)飆升，全球距離新冠疫情結(jié)束仍十分遙遠(yuǎn)。歐美發(fā)達(dá)國家中，美國每日新增確診人數(shù) 3-5 萬人；歐洲、加拿大、日本等其他發(fā)達(dá)國家每日新增確診人數(shù)約

54、3 萬人，其中歐洲疫情反彈跡象明顯，未來確診人數(shù)還會進(jìn)一步增加。整個(gè)歐美發(fā)達(dá)國家市場每日新增確診人數(shù) 6-8 萬人。巴西、印度等發(fā)展中國家中，印度每日新增確診人數(shù) 9-10 萬人；巴西每日新增確診人數(shù) 3-5 萬人。整個(gè)發(fā)展中國家國家市場每日新增確診人數(shù)約 20 萬人。、中和抗體兼具預(yù)防與治療作用中和抗體兼具預(yù)防與治療的雙重作用。中和抗體的預(yù)防作用主要是保護(hù)兩類高危人群超過五六十歲的老年人和每天接觸患者的醫(yī)護(hù)人員；同時(shí)需要注意的是，中和抗體只能保證短期預(yù)防，需要每 1 個(gè)月或者每 2 個(gè)月打一針，要想做到全民免疫還是要等到疫苗研發(fā)出來。發(fā)揮治療作用時(shí)，參考埃博拉抗體藥物 REGN-EB3和 M

55、Ab114 在降低死亡率方面均比瑞德西韋要好，新冠中和抗體藥物的治療效果也應(yīng)該會好于瑞德西韋。此外，中和抗體安全性好，給藥方式也更加方便，只需要一次性皮下注射或靜脈注射，無需重復(fù)給藥。、從需求端與成本端看中和抗體定價(jià)7 月美國政府花費(fèi) 4.5 億美元從再生元購買了相當(dāng)于 7 -30 萬治療劑量，或 42 -130萬預(yù)防劑量的REGN-COV2 雞尾酒抗體藥物，據(jù)此訂單價(jià)格估算，新冠肺炎用于患者治療時(shí)單劑價(jià)格為1500-6430 美元，用于高風(fēng)險(xiǎn)者預(yù)防時(shí)單劑價(jià)格為350-1070美元。另一方面，參考瑞德西韋在供給美國政府的定價(jià)為 390 美元/瓶，針對美國私立保險(xiǎn)公司的價(jià)格為 520 美元/瓶，

56、預(yù)計(jì)絕大多數(shù)患者將接受 5 天療程的治療，使用 6 瓶瑞德西韋，即每位患者一個(gè)療程需要花費(fèi) 2340-3120 美元。成本方面，君實(shí)生物 COO 表示，中和抗體用于預(yù)防時(shí)每劑的蛋白量達(dá)到 1-3 克，單抗規(guī)?；a(chǎn)成本約為 100 美元/克左右，則每劑中和抗體的生產(chǎn)成本為 100-300 美元；根據(jù)行規(guī)，抗體藥售價(jià)是其成本的 5 倍左右，則從成本端估算，中和抗體用于預(yù)防時(shí)單劑價(jià)格為 500-1500 美元，價(jià)格范圍與美國政府給予再生元的訂單價(jià)格非常接近。以上估算主要基于美國等發(fā)達(dá)國家，在巴西、印度等疫情嚴(yán)重的發(fā)展中國家，新冠肺炎中和抗體的價(jià)格要遠(yuǎn)低于歐美發(fā)達(dá)國家，例如 PD-1 抑制劑帕博利珠

57、單抗在國內(nèi)售價(jià)僅為美國的 54%。吉利德公司也表示在發(fā)展中國家將以“大大降低的成本價(jià)”提供瑞德西韋，目前已有兩款瑞德西韋仿制藥在印度批準(zhǔn)上市，分別定價(jià) 39-52 美元/瓶和 65-78 美元/瓶，僅為原研藥價(jià)格的 10%-20%，由此推測中和抗體藥物在發(fā)展中國家定價(jià)有望降至發(fā)達(dá)國家的 20%-40%。因此我們假設(shè)，在歐美發(fā)達(dá)國家市場，新冠肺炎中和抗體的用于治療時(shí)單劑價(jià)格為 1000-2000 美元，用于預(yù)防時(shí)單劑價(jià)格為 350-800 美元；在印度、巴西等發(fā)展中國家市場，新冠肺炎中和抗體用于治療的單劑價(jià)格為 400-1000 美元，因中和抗體價(jià)格相比疫苗較為高昂，暫不考慮發(fā)展中國家的預(yù)防市場

58、需求；疫情特殊時(shí)期、特殊地區(qū)，定價(jià)可能根據(jù)實(shí)際情況而下調(diào)。、百億美元級市場，空間廣闊核心假設(shè)：歐美發(fā)達(dá)國家每日新增確診人數(shù) 6-8 萬人，假設(shè)每日新增治療需求 2 萬人。預(yù)防性中和抗體主要針對高風(fēng)險(xiǎn)人群，假設(shè)高風(fēng)險(xiǎn)人群與新增確診人數(shù)比為 1.5:1（密切接觸的家人、老年人及醫(yī)護(hù)人員等），即每日新增預(yù)防需求 3 萬人。進(jìn)度最快的再生元有望在秋季完成美國政府首批訂單，因此我們假設(shè)歐美國家對中和抗體藥物的需求從 11 月開始逐步被滿足。印度、巴西等發(fā)展中國家每日新增確診 20 萬人，因?yàn)榻衲甑字爸泻涂贵w將在發(fā)達(dá)國家市場上供不應(yīng)求，所以只考慮疫情持續(xù)到 2021 年時(shí)發(fā)展中國家的治療需求。預(yù)計(jì)新冠疫

59、苗的獲批時(shí)間會晚于中和抗體，國產(chǎn)疫苗中進(jìn)度最快的滅活疫苗有望今年年底上市；美國疾控中心 CDC 主任表示，新冠疫苗有望今年底或明年 1 月在美國上市。但疫苗上市后將優(yōu)先供應(yīng)醫(yī)務(wù)工作者及現(xiàn)場應(yīng)急人員，普通群眾 22021 年春夏才能廣泛接種新冠疫苗?？紤]到疫苗接種率的提高需要一定時(shí)間，我們假設(shè)新冠疫情將會持續(xù)到 2021 年末。由于疫苗能夠提供主動免疫，預(yù)防效果更好，而且價(jià)格會遠(yuǎn)低于中和抗體，因此我們預(yù)計(jì)疫苗上市后發(fā)達(dá)國家的預(yù)防市場會被疫苗替代，治療需求方面，隨著疫苗在健康人群中的覆蓋率逐漸提高，新冠肺炎新增確診人數(shù)將會逐漸下降，因而我們假設(shè)疫苗上市后發(fā)達(dá)國家治療需求減半，即每日新增治療需求 1

60、 萬人，目前發(fā)展中國家每日新增確診是發(fā)達(dá)國家的 2-3 倍，但考慮到抗體藥價(jià)格較高，假設(shè)發(fā)展中國家每日新增治療需求同樣為 1 萬人。中和抗體的放量速度方面，現(xiàn)有的研發(fā)進(jìn)度較快且披露生產(chǎn)計(jì)劃的企業(yè)包括再生元、禮來和 VIR。再生元 7 月初獲得美國政府 7-30 萬劑治療劑量（或 42-130 萬預(yù)防劑量）的訂單，預(yù)計(jì)秋季生產(chǎn)完成；8 月與羅氏合作后，再生元生產(chǎn)抗體藥物的能力將至少提升 3.5 倍。禮來方面，臨床試驗(yàn)結(jié)果理想的情況下，也預(yù)計(jì)年底前至少上市 10 萬劑 LY-CoV555。VIR 預(yù)計(jì) 2021H1 開始提供VIR-7831/7832，總量將達(dá)到 1000-1500 萬劑。我們認(rèn)為