1、乳腺癌的新輔助化療2022/8/30第1頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日新輔助化療的含義新輔助化療的適應(yīng)癥新輔助化療對(duì)象的優(yōu)先選擇新輔助化療的使用依據(jù)新輔助化療的優(yōu)缺點(diǎn)新輔助化療的化療前準(zhǔn)備新輔助化療的方案和療程新輔助化療的療效評(píng)估新輔助化療對(duì)腫瘤ER、PR的影響新輔助化療與保乳的關(guān)系尚存的疑惑討論內(nèi)容第2頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日新輔助化療(NAC)的含義指對(duì)非轉(zhuǎn)移性的腫瘤在局部治療前進(jìn)行的全身性的、系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性藥物治療，又稱術(shù)前化療、首次化療和誘導(dǎo)化療。第3頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日新輔助化療適應(yīng)癥NA

2、C最初用于局部晚期乳腺癌(LABC)和炎性乳腺癌(IBC),其后擴(kuò)展到對(duì)腫瘤較大(直徑3cm)的可手術(shù)的乳腺癌。臨床上腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移以及有任何其他復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素的可手術(shù)乳腺癌。目前，新輔助化療已成為局部晚期乳癌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。第4頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日新輔助化療對(duì)象的優(yōu)先選擇原發(fā)腫瘤大小，以小的較大的為好；腫瘤分級(jí)，以高的比低的為好；多藥耐藥表型，以低的比高的為好；雌激素受體表達(dá)，陰性的比陽性的好；Her-2/neu表達(dá)，對(duì)阿霉素的依賴性高的比低的好，對(duì)米托蒽醌的依賴性低的比高的好。第5頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日NAC

3、的使用依據(jù)提出微轉(zhuǎn)移灶和衛(wèi)星灶不穩(wěn)態(tài)概念現(xiàn)已公認(rèn)乳腺癌不僅是一個(gè)局部病灶,而更是一個(gè)全身性疾病。很多所謂早期乳腺癌病灶,有些已伴有遠(yuǎn)處或全身轉(zhuǎn)移灶。臨床確診患者有515有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，當(dāng)腫瘤直徑為 2-3cm時(shí)，具有腋窩淋巴腫大潛在危險(xiǎn)性大于60 ，而遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性超過50。最終導(dǎo)致失敗的是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，潛在患者體內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶，往往成為致死的隱患。第6頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日NAC的使用依據(jù)腫瘤休眠(tumor dormacy) 原發(fā)乳腺癌腫出現(xiàn)后，轉(zhuǎn)移灶可在幾個(gè)月甚至幾年內(nèi)保持無臨床癥狀而不被發(fā)現(xiàn)，這種休眠腫瘤之所以不生長，是由于腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡取得了平衡

4、。 有資料表現(xiàn)當(dāng)腫瘤的增殖被同等速度的死亡所平衡時(shí)，轉(zhuǎn)移灶就處于休眠狀態(tài)。 第7頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日 NAC能抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)凋亡，使癌細(xì)胞凋亡/增殖比率上升。 血管生成抑制因子控制轉(zhuǎn)移灶的生長也是通過間接增加腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。第8頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日NAC的使用依據(jù)降低腫瘤分期 新輔助化療可降低腫瘤分期，使原不能手術(shù)切除的腫瘤轉(zhuǎn)化為能手術(shù)切除。臨床上常見乳腺癌腫瘤縮小，局部區(qū)域性病灶控制，有的較小腫瘤甚可獲得選用保留乳腺型手術(shù)的機(jī)會(huì)。第9頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日NAC的優(yōu)缺點(diǎn)提

5、供盡可能早的系統(tǒng)性治療，使腫瘤遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶得到更早更有效治療。原發(fā)病灶及區(qū)域淋巴結(jié)得到降解，原本不能手術(shù)的腫瘤得以進(jìn)行根治手術(shù)，原本不能保乳的腫瘤得以行保乳根治術(shù)。提供寶貴的體內(nèi)腫瘤化療敏感性的信息，為術(shù)后輔化療方案選擇提供依據(jù)。抑制術(shù)中腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移活性和術(shù)后微轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的快速增長。優(yōu)點(diǎn)第10頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日可使細(xì)胞毒性藥物通過完整的腫瘤血管到達(dá)腫瘤的內(nèi)部，避免手術(shù)后腫瘤血管床破壞而降低腫瘤組織中化療藥物濃度，從而提高化療效果。通過觀察乳腺癌對(duì)新輔助化療的反應(yīng)性來預(yù)測乳腺癌的長期生存率，為乳腺癌提供新的有效的預(yù)后指標(biāo)。有可能提高乳腺癌患者的長期生存率

6、及無瘤生存率，尤其是化療后達(dá)到PCR的患者。提供一個(gè)良好的化療藥物療效評(píng)價(jià)的生物學(xué)模型，加快抗腫瘤新藥的發(fā)展。第11頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日缺點(diǎn)約20的乳腺癌患者對(duì)新輔助化療不敏感，NAC將延誤其局部治療的時(shí)機(jī)。由于NAC能降解區(qū)域淋巴結(jié)分期，致無法從區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況來判斷其預(yù)后。NAC使腫瘤原發(fā)病灶縮小甚至完全消失，致對(duì)乳腺癌手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行腫瘤生物學(xué)預(yù)后因素的分析造成困難。NAC前乳房腫塊活檢的假陽性結(jié)果造成不必要的細(xì)胞毒性藥物的治療。第12頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日NAC的化療前準(zhǔn)備心功能檢查。肝腎功能檢查。血液系統(tǒng)、造血功能的

7、檢查。 全身性各重要臟器功能的檢查第13頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)NAC后，乳癌原發(fā)病灶CCR為6.636，PCR為3.718。NSABP報(bào)導(dǎo)，細(xì)針穿刺活檢在腫瘤診斷方面的假陽性率為0.3，由此導(dǎo)致不必要化療比率為2。建議最好行空心針穿刺活檢。乳腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷主要依靠細(xì)針吸取細(xì)胞學(xué)檢查。 明確乳腺癌病理學(xué)診斷第14頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日 乳腺癌原發(fā)病灶和區(qū)域 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的定量評(píng)估意義：有利于化療前對(duì)乳腺癌進(jìn)行準(zhǔn)確分期；有助于了解新輔助化療前后病灶的緩解情況。原發(fā)病灶屬于可測量病灶，可通過體格檢查、超聲波、鉬靶檢查

8、、CT及MRI等方法進(jìn)行雙徑測量。區(qū)域淋巴結(jié)屬于可評(píng)估病灶，主要靠臨床體檢進(jìn)行評(píng)估，結(jié)合影像學(xué)診斷技術(shù)。第15頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日腫瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失。部分緩解（PR）：腫瘤病灶最大徑及其垂直徑的乘積減少超過50。疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶最大徑及其垂直徑的乘積減少低于50，或增加低于25。疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶最大徑及其垂直徑的乘積增加超過25。第16頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的評(píng)估新輔助化療是針對(duì)非轉(zhuǎn)移性腫瘤而進(jìn)行的，因此在NAC前，必須排除可觀察到的腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；熐俺Ｒ?guī)進(jìn)行肺、肝

9、臟和全身骨骼的影像學(xué)檢查，以除外腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。第17頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日新輔助化療方案及療程的選擇乳腺癌的新輔助化療已越來越引起臨床醫(yī)師的重視，但目前尚無較為理想的統(tǒng)一方案。目前應(yīng)用較多NAC方案主要是包含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療方案。具有高效抗癌活性的紫杉醇單藥應(yīng)用于乳腺癌的新輔助化療獲得了與CAF類似的有效率，與阿霉素聯(lián)用獲得88%的有效率。第18頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日在2004年ASCO會(huì)議上,Smith等報(bào)道了對(duì)HER2陽性可手術(shù)乳腺癌,在采用Paclitaxel 4周期續(xù)貫CEF 4周期新輔助化療的同時(shí)并用Herce

10、ptin，與對(duì)照組比更能顯著提高PCR。(分別為67%和25%)蒽環(huán)類藥物無效的LABC，多西紫杉醇仍然有超過40的有效率。臨床研究報(bào)道，多西紫杉醇聯(lián)合蒽環(huán)類藥物方案，其腫瘤總體緩解率達(dá)4094。第19頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日越來越多的資料顯示,聯(lián)合或序貫用Taxanes,尤Taxoter可明顯提高新輔助化療后病理CR和保乳手術(shù)的成功率。NS2ABPB27試驗(yàn),AC方案4周期后續(xù)貫T(Docetaxel)4周期組CCR和病理PCR分別為63.6%和26.1%。Aberdeen試驗(yàn)CVAP4周期后繼貫4周期Docetaxel,臨床有效率94%,PCR 34%,3年

11、生存率97%，無病生存率90%。第20頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日吉西他濱(Gemzar,健擇)治療乳腺癌單獨(dú)用藥有效率達(dá)42%。 Gomez等對(duì)37例LABC患者(III期)進(jìn)行健擇加阿霉素NAC治療,獲得95%的臨床緩解率,其中CR占18%，PR占77%。第21頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日目前一般認(rèn)為，對(duì)ER陰性等高危患者，可以考慮在新輔助治療中使用含紫杉醇的聯(lián)合化療方案。對(duì)淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者，含紫杉醇的方案優(yōu)于不含紫杉醇的方案。關(guān)于在新輔助治療中是否常規(guī)使用紫杉醇類藥物則尚無定論。一般主張，腋淋巴結(jié)陰性的患者不宜使用紫杉醇類藥物。

12、第22頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日NAC療程在NAC最適宜的療程問題上，目前尚無一致意見。據(jù)NASABP和EORTC臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，34個(gè)療程新輔助化療是比較適宜的。在不增加化療毒副作用的前提下，對(duì)新輔助化療有效的患者延長至68個(gè)療程，可明顯提高腫瘤CR，從而提高其長期生存率。經(jīng)23周期化療效果不明顯者，立即更換非交叉耐藥的第二個(gè)化療方案，如為可手術(shù)者應(yīng)盡早手術(shù)。第23頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日NAC的藥物用量保證劑量強(qiáng)度才能保證療效。綜合國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，中國人同樣可以耐受按體表面積計(jì)算的標(biāo)準(zhǔn)的藥物劑量及劑量強(qiáng)度。第24頁，共35頁，202

13、2年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日NAC的療效評(píng)估生存期總體生存期（OS）：指患者從進(jìn)入臨床試驗(yàn)之日起到因任何原因引起的死亡之間的時(shí)間。無瘤生存期（DFS）：指進(jìn)入臨床之日起到發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)（包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)、第二原發(fā)灶出現(xiàn)以及對(duì)側(cè)乳腺癌）或無復(fù)發(fā)死亡之間的時(shí)間。目前考慮NAC可能提高LABC患者生存率，而對(duì)提高早期乳癌生存率的意義不大。第25頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日腫瘤原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結(jié)的緩解情況保留乳房手術(shù)的成功率其他：無復(fù)發(fā)生存時(shí)間、治療失敗時(shí)間、局部復(fù)發(fā)時(shí)間、生活質(zhì)量等第26頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日NAC對(duì)腫瘤ER

14、、PR的影響NAC導(dǎo)致ER、PR表達(dá)改變，多數(shù)為治療前的陰性結(jié)果， 變成了治療后陽性結(jié)果。第27頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日原 因：ER/PR 陽性和ER/PR陰性的細(xì)胞群在腫瘤組織中的分布不均勻，不同的取材部位可能得到不同的分子標(biāo)記物結(jié)果；文獻(xiàn)已證實(shí)，ER/PR陰性腫瘤細(xì)胞分化差、增殖能力強(qiáng)，而增殖能力強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療更為敏感。經(jīng)過NAC后，留下對(duì)化療不敏感的陽性細(xì)胞，導(dǎo)致檢測到的分子標(biāo)記物結(jié)果有差異；NAC導(dǎo)致靶細(xì)胞內(nèi)生化代謝的改變，E結(jié)構(gòu)的改變， 靶細(xì)胞變異等，可能導(dǎo)致狀況的改變 。第28頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日NAC與保乳的

15、關(guān)系NCA使原發(fā)病灶及區(qū)域淋巴結(jié)得到降解，原本不能保乳的腫瘤得以行保乳根治術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，NAC后的LABC進(jìn)行保乳手術(shù)后，其局部復(fù)發(fā)率和早期乳癌保留乳房手術(shù)的復(fù)發(fā)率相似。第29頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日國外文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)局部晚期乳腺癌病人行新輔助化療后發(fā)現(xiàn)，78.9%的患者可出現(xiàn)腫瘤分期下降，但經(jīng)病理評(píng)估后，這些反應(yīng)者中僅有26.7%適合行保乳手術(shù)。大部分人仍不適合行保乳手術(shù) 。第30頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日不宜保乳原因：NAC會(huì)導(dǎo)致腫瘤多中心性的形成NAC后出現(xiàn)部分反應(yīng)病人腫瘤多中心性的發(fā)生率(70.4%)明顯高于那些化療無反應(yīng)患者

16、(12.5%)；腫瘤這種多中心性是聚集在腫瘤原先生長的部位而非聚集在整個(gè)乳房；它在治療前的體檢及乳房X射線檢查中不存在 ?？紤]：NAC后腫瘤退縮首先與腫瘤碎裂有關(guān)，其次與腫瘤的多中心性形成有關(guān)。第31頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日新輔助化療后會(huì)導(dǎo)致腫瘤多灶性的形成NAC后出現(xiàn)部分反應(yīng)病人腫瘤多灶性的比率(55.6%)明顯高于無反應(yīng)(12.5%)；腫瘤多灶性多聚集在腫瘤原先生長的部位而非聚集在整個(gè)乳房；腫瘤多灶性與病理反應(yīng)程度相一致?？紤]：腫瘤的原位灶與浸潤灶對(duì)細(xì)胞毒藥物的敏感性存在差異。第32頁，共35頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)53分，星期日保乳手術(shù)適應(yīng)證：腫瘤最大徑小于3cm腫瘤邊緣距乳頭超過3cm腫瘤與乳房比夠小，能獲得良好乳房外形無多中心灶手術(shù)切緣無鏡下殘留癌無膠原疾病或放療禁忌癥第