1、風(fēng)濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松研究進(jìn)展目 錄 概論：風(fēng)濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松常見的風(fēng)濕性疾病與骨質(zhì)疏松（RA/AS/SLE） 糖皮質(zhì)激素治療誘導(dǎo)的骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松 鈣與維生素D在骨質(zhì)疏松中的治療作用 繼發(fā)于風(fēng)濕性疾病的骨質(zhì)疏松癥（OP)： 由于風(fēng)濕性疾病或者治療風(fēng)濕性疾病的藥物等產(chǎn)生以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。風(fēng)濕性疾病為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的常見病因代謝內(nèi)分泌疾病 甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)、性腺、 垂體、胰腺 、腎臟等。骨髄疾病 多發(fā)性骨髄瘤、白血病、轉(zhuǎn)移瘤、淋巴瘤、貧血等。結(jié)締組織疾病 成骨不全、紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。 營養(yǎng)

2、因素 維生素、蛋白質(zhì)、微量元素、胃腸吸收功能、肝膽疾病等。 藥物因素 糖皮質(zhì)激素、肝素、抗驚厥藥、抗癲癇藥、免疫抑制劑等。 失用性因素 長期臥床、癱瘓、骨折后制動、航天失重等。 Shun-ichi Harada,et al.Nature,2003,423:349-355總體均可歸結(jié)為：OC 細(xì)胞被活化引發(fā)骨質(zhì)疏松 破骨細(xì)胞（溶解骨細(xì)胞） 成骨細(xì)胞（生產(chǎn)骨細(xì)胞）風(fēng)濕病繼發(fā)OP過程中，破骨細(xì)胞（OC）被活化是始動因素風(fēng)濕性疾病繼發(fā)OP的發(fā)病分子機(jī)制：骨保護(hù)素（OPG）系統(tǒng)異常導(dǎo)致OC活化Best Pract Res Clin Rheumatol. 2005 Dec;19(6):1065-79. 風(fēng)

3、濕性疾病RANKL RANK OPG(-)TNF-a、IL-1、IL-6、IL-11、IL-17 （+）（-）破骨細(xì)胞分化破骨細(xì)胞絕對數(shù) 骨吸收骨保護(hù)素(OPG)：抑制OC分化和增加骨密度。NF-B受體活化因子配體(RANKL)：被OC識別并通過該分子與成骨/基質(zhì)細(xì)胞發(fā)生作用，促進(jìn)OC分化成熟，活化OC，增強(qiáng)OC功能，促進(jìn)骨吸收。NF-B 受體活化因子(RANK)：與RANKL結(jié)合，介導(dǎo)OC的分化成熟。Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.骨形成骨吸收骨量丟失RATNF-、 IL-1對破骨細(xì)胞的直接作用破骨細(xì)胞： 聚集 、分化

4、IL-17 升高OPG下降 對RANKL的活化SLE破骨細(xì)胞成熟 成骨細(xì)胞成熟活化 Oxidized LDL明顯增高RA和SLE可通過多種途徑引起骨量流失Copyright 2006 American Society for Clinical InvestigationRoss, F. P. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1140-1149Role of cytokines, hormones, steroids, and prostaglandins in osteoclast formation結(jié)締組織病中，炎癥介質(zhì)因子的參與對骨質(zhì)丟失影響很大 Clin

5、 Rheumatol ( 2003 ) 22:213-217風(fēng)濕性結(jié)締組織病人骨形成標(biāo)志物-血清骨鈣素下降風(fēng)濕性結(jié)締組織病導(dǎo)致血清骨鈣素水平下降BMD（g/cm2）對照組 結(jié)締組織病腰椎L2-4*P0.05對照組 +糖皮質(zhì)激素 -糖皮質(zhì)激素結(jié)締組織病Clin Rheumatol (2003) 22: 213217結(jié)締組織疾病本身和接受糖皮質(zhì)激素都可引起骨質(zhì)的流失。該研究中，結(jié)締組織病患者的腰椎L2-4的BMD顯著低于對照組的患者。而在結(jié)締組織病組的患者中，接受糖皮質(zhì)激素治療患者的BMD則進(jìn)一步下降。風(fēng)濕性結(jié)締組織病本身導(dǎo)致骨密度下降目 錄 概論：風(fēng)濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松常見的風(fēng)濕性疾病

6、與骨質(zhì)疏松（RA/AS/SLE） 糖皮質(zhì)激素治療誘導(dǎo)的骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松 鈣與維生素D在骨質(zhì)疏松中的治療作用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）與骨質(zhì)疏松RA患者與健康對照相比骨吸收標(biāo)志物升高骨代謝標(biāo)志物類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎n=184健康對照組n=118P值吡啶諾林52430.002脫氧吡啶諾林16130.001N-端肽 44370.009C-端肽I型膠原 1901510.024Rheumatology 2000;39;742-744WF LEMS,et al. Ann Rheum Dis 1998;57:325-327 RA患者與同基線正常人比較，腰椎、頸椎骨密度值均降低，骨折風(fēng)險顯著升高。RA患者與同年齡性別

7、正常人比較：骨密度降低，骨折風(fēng)險增高 強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是一種炎癥性的脊柱及關(guān)節(jié)病變，可累及骶髂關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)及脊柱。 骨破壞機(jī)制：破骨細(xì)胞過度成熟活化，關(guān)節(jié)骨侵蝕，局部或全身的骨量減少。 炎性骨破壞是關(guān)節(jié)畸形強(qiáng)直的始動環(huán)節(jié)，有效阻止骨質(zhì)破壞是控制AS病情發(fā)展，保護(hù)關(guān)節(jié)功能, 防止致殘的關(guān)鍵。 AS因骨代謝異常繼發(fā)骨質(zhì)疏松AS患者骨質(zhì)疏松或骨量減少的發(fā)生率高，發(fā)病年齡早，且在AS早期即出現(xiàn)AS患者不同部位骨質(zhì)疏松和骨量減少發(fā)生率 n( % ) 路平，閻小萍 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2012（5）:1Bessant R, Harris C, Keat A. J Rheumatol, 20

8、03,30:779-782.AS組中符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)者總共30例（占15.87%），符合骨量減少診斷標(biāo)準(zhǔn)的共84例（占45.50%）。出現(xiàn)骨量減少的平均年齡為（26.804.47）歲，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的平均年齡為（28.936.20）歲。腰椎BMD 股骨BMD 腰椎、股骨BMD發(fā)生率%AS疾病本身病理變化可引起骨密度下降在AS早期，患者尚無韌帶骨化及脊柱強(qiáng)直，脊柱仍有相當(dāng)?shù)幕顒佣?，但已?jīng)存在骨質(zhì)疏松，說明AS合并骨質(zhì)疏松可能是該病病理變化的一個方面，并非只因脊柱強(qiáng)直后制動造成骨質(zhì)疏松。免疫炎性反應(yīng)參與抑制觸發(fā)骨破壞，抑制骨膠原蛋白的合成，加速骨破壞路平，閻小萍 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.

9、2012（5）:1Ishida H, Seino Y, Taminato T,et al. Diabetes, 1988,37(6):702-706AS患者骶髂關(guān)節(jié)相、ESR、骨密度、骨代謝指標(biāo)的相互作用ESR：紅細(xì)胞沉降率BGP：血清骨鈣素CICP: I型膠原羧基端前肽BALP：骨特異性堿性磷酸酶PTH： 甲狀旁腺激素DPD：脫氧吡啶啉CTX: I型膠原羧基端交聯(lián)肽研究證實(shí)AS患者BGP、BALP、PTH、CICP、CTX、尿DPD之間相互交織、相互影響的協(xié)同作用影響骨代謝Marhoffer W, Stracker H, Masoud I,et al. Ann Rheum Dis, 1995

10、, 54:5567 Yilmaz N, Dzaslan J, Clin Rheumatol, 2000,19(2):92-98.Acebes C, De la piedra C, Traba ML, et ai. Clin Chim Acta, 1999,289:99.組別nBGP(ug/L)BAP(U/L)D-Pyr(nM/Mm)AS組骨質(zhì)疏松組67.2711.56323.534.27213.7801.593*骨量減少組107.4351.12222.574.6287.4030.833*正常組146.2311.25519.534.5884.9240.721對照組206.5031.30422.2

11、34.8614.9811.066各組AS患者骨代謝生化指標(biāo)檢測結(jié)果注：與正常對照相比*P0.05），尿D-Pyr明顯增高，與對照組比較差異具有顯著性（P0.01）。Acebes研究表明骨形成指標(biāo)I型前膠原氨基端前肽（PINP）、I型前膠原羧基端前肽（PICP）沒有變化，而骨吸收指標(biāo)TD-Pyr、FD-Pyr、TPyr、Fpyr、I型膠原氨基端肽（NTX）、骨唾液酸蛋白（BSP）增加。AS患者骨質(zhì)丟失形式主要為骨吸收增加AS患者骨形成標(biāo)志物-骨保護(hù)素(OPG)血清水平下降The Journal of Rheunatology 2004, 31:11 Franck H j Rheumatol, 2

12、004,31(11):2236-2241Kim HR Rheumatology (Oxford) ,2006,45(10):1197-1200 孔維萍，閻小萍. 中醫(yī)正骨,2005,17(11):3-6.Bolzner C,Muller A Z Rheumatol,2003,62(5):459-467.研究報道AS患者OPG水平降低，或sRANKL/OPG比率升高，AS骨量丟失與炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)，認(rèn)為AS患者骨量丟失，骨密度下降的機(jī)制可能與局部或整體的RANKL水平的增高有關(guān)。AS患者不同部位骨密度較健康對照組均減少AS組與健康對照組不同部位骨密度比較（g/cm2 , xs)組別例數(shù)腰椎BMD

13、股骨頸BMD三角區(qū)BMD股骨粗隆BMDAS組189-0.941.56*-0.371.16*-0.891.19*-0.331.48*健康對照組1761.151.241.021.561.580.182.320.12注：與對照組比較，*P0.05，*P0.001路平，閻小萍 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2012（5）:1AS患者骨密度較健康對照組顯著降低，并以股骨頸、三角區(qū)、股骨粗隆BMD降低更為顯著AS患者骨質(zhì)疏松程度與AS的病程、疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)紅細(xì)胞沉降速率與尿D-Pyr的關(guān)系C反應(yīng)蛋白與尿D-Pyr的關(guān)系Marhoffer W, Stracker H, Masoud I,et al.

14、Ann Rheum Dis, 1995, 54:5567.路平，閻小萍 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2012（5）:1 陳麗華 中國骨質(zhì)疏松雜志, 2001,7(4)AS疾病急性期發(fā)作，尿D-Pyr明顯增高，AS骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的研究表明是骨吸收增加造成骨質(zhì)疏松。血沉高的患者組的腰椎正位骨密度低于血沉低的患者組，統(tǒng)計學(xué)處理結(jié)果有明顯差異，AS疾病越嚴(yán)重，OP也越嚴(yán)重相關(guān)系數(shù)（r)病程ESRCRPX線分期股骨頸BMD值-0.464-0.654-0.449-0.475系統(tǒng)性紅斑狼瘡與骨質(zhì)疏松(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)SLE發(fā)病機(jī)制易感者紫外線病原體免疫耐受

15、性減弱Th免疫異常T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能失調(diào)， B細(xì)胞持續(xù)活化多種致病性自身抗體致病性免疫復(fù)合物血細(xì)胞和組織損傷系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）骨量丟失的發(fā)病機(jī)制：系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，活動減少，營養(yǎng)因素等系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會Sangle S, D Cruz DP, Khamashta MA, et al. Ann Rheum Dis, 2004,63:1241-1243Tektonidou MG, M alagari K, et al. Arthritis Rheum, 2003,48:732-736.Jones LC, Mont MA, et al. J Rheumatol

16、, 2003,30:783. Sangle研究發(fā)現(xiàn)SLE患 者抗心磷脂綜合癥和抗心磷脂抗體-IgG型陽性患者骨質(zhì)疏松發(fā)病率很高。分析原因可能和供應(yīng)血管的動靜脈微血管炎和微血管痙攣導(dǎo)致微循環(huán)障礙，使骨血供中斷，骨礦物丟失，骨小梁變細(xì)，當(dāng)受到壓力影響時，出現(xiàn)骨萎縮，發(fā)生骨質(zhì)疏松。微血管炎是SLE抗心磷脂綜合癥患者多發(fā)骨質(zhì)疏松的原因兩組對象4個部位的BMD測定值和骨質(zhì)疏松發(fā)生率（XS）, g/cm2組別例數(shù)腰椎（L1-L4）股骨頸（neck）粗?。╰roch）三角區(qū)（Wards）骨質(zhì)疏松率（%）健康對照組1871.100.151.000.120.750.110.880.139.6SLE患者組740.

17、870.15*0.720.14*0.580.10*0.670.16*19.7*注：與健康對照組相比*P0.05, *P0.0174例SLE患者平均年齡（349）歲，平均病程（3634）個月。SLE患者的骨質(zhì)疏松發(fā)生率為19.7%，明顯高于健康對照人群（9.6%，P腰椎（21.0%）股骨頸（18.0%）三角區(qū)（16.1%）沈凌汛 劉巧紅, 等.中華風(fēng)濕病雜志, 2004(8):2. SLE患者與健康人相比，骨質(zhì)疏松發(fā)生率顯著升高，且4個部位骨密度降低Redlich K, Zieler S, et al. Ann Rheum Dis, 2000,59:308-310Kurt Redlich 研究發(fā)

18、現(xiàn)，SLE患者腰椎骨量減少占46%，骨質(zhì)疏松占15%，而在股骨頭骨量減少為38.5%，骨質(zhì)疏松是23%SLE患者不同部位發(fā)生骨量減少和骨質(zhì)疏松的60.5%31.9%P0.05已閉經(jīng)組患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯高于月經(jīng)正常組，且已閉經(jīng)組患者在股骨頸部位BMD值明顯低于月經(jīng)正常組，SLE長時間閉經(jīng)會明顯影響骨質(zhì)密度，容易骨質(zhì)疏松P0.0561.9%32.5%有腎損害的患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯高于無腎損害的患者，兩組的BMD值差異無顯著性，狼瘡腎炎發(fā)生骨質(zhì)疏松危險性增加Sambrook PN. Ann Acad Med Singapore,2002,31:48-53.沈凌汛 劉巧紅, 等.中華風(fēng)濕病雜志,

19、 2004(8):2. SLE患者中常見閉經(jīng)和腎損害對骨質(zhì)疏松發(fā)生率的影響沈凌汛 劉巧紅, 等.中華風(fēng)濕病雜志, 2004(8):2. Bhattoa HP, Bettembuk P, et al. Clin Rheumatol, 2002,21:135-141.對SLE疾病活動指數(shù)、損傷指數(shù)進(jìn)行評估，可反映疾病進(jìn)展的嚴(yán)重性，這些因素與骨量丟失有一定關(guān)聯(lián)。SLE患者的骨密度與疾病嚴(yán)重程度等其他影響因素之間有一定關(guān)聯(lián)骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松Chart Title in here30歲40歲60歲75歲5%10%-17%50%80%骨關(guān)節(jié)病發(fā)病率1. 該病的最終致殘率可達(dá)53%2. 女性較男性多見（2:

20、1）國內(nèi)65歲以上女性68% 患有骨關(guān)節(jié)炎65歲以上男性58% 患有骨關(guān)節(jié)炎朱秀英, 等. 中國臨床康復(fù), 2005(9):39Sandmark H, Hogstedt C, Vingard E. Scand J Work Environ Health. 2000,26(1):20-5.OA發(fā)病率高，致殘率高（年齡劃分）朱秀英, 劉欲, 等. 中國臨床康復(fù),2005,9(39):136老年性膝關(guān)節(jié)OA患者，常伴有骨質(zhì)疏松，而且隨年齡增高，膝關(guān)節(jié)OA伴發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)生呈不斷增高趨勢。骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松患病率均隨增齡而升高創(chuàng)傷積累肥胖軟 骨 退 變骨性關(guān)節(jié)炎遺傳性家族性骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)肌肉力量下降，肌

21、張力喪失，韌帶松弛，關(guān)節(jié)松動關(guān)節(jié)力學(xué)重心改變而不協(xié)調(diào)研究表明機(jī)械損傷導(dǎo)致的軟骨細(xì)胞凋亡伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)釋放黏多糖，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的凋亡已被認(rèn)為是OA的重要發(fā)病機(jī)理之一D，Lima DD,Hashimoto S, Chen P, et al. Osteoarthritis Cartilage,2001,9:712-719.OA發(fā)病原因：關(guān)節(jié)下軟骨進(jìn)行性破壞（IL1、IL6、TNFa）栗占國 中華全科醫(yī)師雜志2005年Osteoarhris and Cartilage, 2005,13(2):162-170.OA患者體內(nèi)的IGF-I和IGF-II及轉(zhuǎn)移生長因子（TGF）水平明顯升高，細(xì)胞因子是OA的

22、重要致病因素，與軟骨代謝關(guān)系密切。軟骨細(xì)胞分泌的IL-1B、TNF-a，是調(diào)節(jié)炎癥的始動因素細(xì)胞因子是OA軟骨破壞的始動因素 炎癥介質(zhì)增加 滑液和軟骨細(xì)胞中的金屬蛋白酶、膠原酶和前列腺素等增加 破壞膠原和蛋白多糖 導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨局部軟化、磨損及結(jié)構(gòu)破壞Radin EL, Burr DB, Caterson B, et al. Semin Arthritis Rheum, 1991,21Suppl 2:12-21.OA的病理生理學(xué)改變過程Haara MM, Arokoski JP, Kroger H,et al.Rheumatology(Oxford),2005,44(12):1549-1554盡

23、管OA與OP的關(guān)系一直存在爭議，但研究發(fā)現(xiàn)指間關(guān)節(jié)OA患者日后患OP的風(fēng)險大大增加；丁仁奎對503例確診膝關(guān)節(jié)炎患者的BMD進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)存在不同程度的骨質(zhì)疏松，認(rèn)為骨質(zhì)疏松可能是骨關(guān)節(jié)病的發(fā)病原因之一。丁仁奎,孫材江,王萬春,等湖南醫(yī)學(xué),1997,14(6):323-324.指間OA患者日后患OP風(fēng)險增加：骨質(zhì)疏松與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病可互為因果 采用組織形態(tài)計量學(xué)方法對OA患者股骨頭內(nèi)部不同區(qū)域骨密度進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：OA患者股骨頭負(fù)重區(qū)骨密度增高，加重骨關(guān)節(jié)軟骨損傷，并與OA嚴(yán)重程度有關(guān)； 兩側(cè)非負(fù)重區(qū)和股骨距區(qū)骨密度低于正常而呈現(xiàn)骨質(zhì)疏松，中心區(qū)骨密度正常恒定，這提示人體負(fù)重關(guān)節(jié)骨骼內(nèi)骨密度較高，

24、骨量轉(zhuǎn)移流失，其他非負(fù)重區(qū)為骨質(zhì)疏松。OA患者：骨關(guān)節(jié)負(fù)重區(qū)骨密度增高，非負(fù)重區(qū)多為骨質(zhì)疏松趙鑒非,中華外科雜志,2003,41(5):354-358棒球投擲者網(wǎng)球運(yùn)動員手工勞動者拳擊手足球運(yùn)動員籃球運(yùn)動員芭蕾舞演員紡織工人農(nóng)民 膝關(guān)節(jié) 髖關(guān)節(jié) 脊柱 手礦工OA的臨床表現(xiàn)，可使多關(guān)節(jié)受累臨床上以疼痛、變形或活動受限為特點(diǎn)癥狀:關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、功能障礙體征:壓痛、關(guān)節(jié)腫脹畸形、摩擦感、關(guān)節(jié)活動受限目 錄 概論：風(fēng)濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松常見的風(fēng)濕性疾病與骨質(zhì)疏松（RA/AS/SLE） 糖皮質(zhì)激素治療誘導(dǎo)的骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松 鈣與維生素D在骨質(zhì)疏松中的治療作用糖皮質(zhì)激素常用于風(fēng)濕性疾病治

25、療美國健康管理組織（HMO）數(shù)據(jù)庫，3031例使用相當(dāng)于強(qiáng)的松5 mg以上糖皮質(zhì)激素劑量至少90天的患者Feldstein AC, et al. Osteoporos Int, 2005, 16:2168-74.COPD：慢性阻塞性肺病RA： 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎IBD： 炎性腸病SLE： 系統(tǒng)性紅斑狼瘡MS： 多發(fā)性硬化病25.821.417.216.17.35.94.83.43.21.30.5051015202530COPD 哮喘 RA風(fēng)濕性多肌痛IBD器官移植關(guān)節(jié)炎結(jié)締組織病SLE 結(jié)節(jié)病 MS患者比例（%）骨質(zhì)疏松是糖皮質(zhì)激素治療的最常見并發(fā)癥Ann Rheum Dis. 2002 Jan;

26、61(1):32-6. 骨質(zhì)疏松是接受糖皮質(zhì)激素治療后最常見的一個并發(fā)癥，可達(dá)26%。糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松（GIOP）發(fā)病率高糖皮質(zhì)激素長期治療的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30%-50%1沒有“安全”的最小劑量或最短療程，可以避免使用GC引起的骨量流失2，3即使每日口服5mg GC也會造成骨量下降；GC的隔日療法比每日對骨量丟失沒有保護(hù)作用；皮下注射GC、吸入GC也會造成骨量丟失。Weinstein RS. N Engl J Med. 2011;365(1):62-70.den Uyl D, Bultink IE, Lems WF. Curr Rheumatol Rep. 2011;13(3

27、):233-40.吳琨，王國春，周惠瓊。中日友好醫(yī)院學(xué)報。20lO；24(5):307-310糖皮質(zhì)激素治療顯著提高骨質(zhì)疏松發(fā)病率van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.徐勝前等, 臨床內(nèi)科雜志, 2004, 21, 11. 糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致骨量流失van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26

28、(1):1-14.多項縱向研究顯示：糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達(dá)到5-15%長期接受糖皮質(zhì)激素治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30-50%1020mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)糖皮質(zhì)激素治療降低骨密度值,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松徐勝前等, 臨床內(nèi)科雜志, 2004, 21, 11. 薈萃分析:糖皮質(zhì)激素應(yīng)用者BMD低于同齡和同性別人群的預(yù)計值GC使用者BMD占預(yù)計值百分比（%）van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.(50項研

29、究,n=2305)(37項研究,n=1955)(15項研究,n=591)GIOP診斷率低（美國）糖皮質(zhì)激素治療患者BMD檢查率不足10%基于美國健康管理組織（HMO）評估3031例使用相當(dāng)于強(qiáng)的松5mg以上的糖皮質(zhì)激素劑量至少90天的患者的骨質(zhì)疏松防治情況Feldstein AC, et al. Osteoporos Int, 2005, 16:2168-74.糖皮質(zhì)激素通過多個途徑引起骨質(zhì)疏松李雪瓊，沈蕓. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志. 2011,4(3)糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松的機(jī)理早期造成骨形成減少的機(jī)制: 激素使RANKL活性增加; 補(bǔ)骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;

30、 破骨細(xì)胞凋亡減少，骨吸收明顯增加；晚期造成骨形成減少的機(jī)制: 通過對抗Wnt/-catenin信號通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）處在活性狀態(tài)，達(dá)到抑制成骨細(xì)胞分化。 通過活化CCAAT擴(kuò)增結(jié)合蛋白家族核因子及激活過氧化物酶體活性增殖2（PPAR2），減少骨髓間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化而誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 皮質(zhì)激素抑制胰島素樣生長因子，從而抑制成熟成骨細(xì)胞功能，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡。糖皮質(zhì)激素抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.糖皮質(zhì)激素成骨細(xì)胞 增殖 分化 凋亡 基質(zhì)形成

31、骨鈣素 BMP-2 Cbfa1 Bcl-2 Bax 膠原 I -1整合素 膠原酶 3BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1： 核心結(jié)合因子Bcl-2： B細(xì)胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調(diào)節(jié)因子Bax： Bcl-2相關(guān)X蛋白糖皮質(zhì)激素通過對成骨細(xì)胞功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成骨形成骨吸收骨量丟失Copyright 2006 American Society for Clinical InvestigationKrishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209糖皮質(zhì)影響Wnt/-catenin 信號傳導(dǎo)通路，促成骨細(xì)胞凋亡GC抑制L

32、RP5的表達(dá)通過對抗Wnt/-catenin信號通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）處在活性狀態(tài)，達(dá)到抑制成骨細(xì)胞分化；通過活化CCAAT擴(kuò)增結(jié)合蛋白家族核因子及激活過氧化物酶體活性增殖2（PPAR2），減少骨髓間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化而誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化；皮質(zhì)激素抑制胰島素樣生長因子，從而抑制成熟成骨細(xì)胞功能，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡；糖皮質(zhì)激素促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.糖皮質(zhì)激素破骨細(xì)胞 細(xì)胞聚集 分化 骨骼表面結(jié)合能力骨形成骨吸收骨量丟失Krishnan, V. et

33、al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209糖皮質(zhì)激素影響RANKL/RANK/OP通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞的表達(dá)Copyright 2006 American Society for Clinical InvestigationGC促進(jìn)RANKL的表達(dá)，抑制OPG的表達(dá)GC激素使RANKL活性增加;補(bǔ)骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨細(xì)胞凋亡減少，骨吸收明顯增加；糖皮質(zhì)激素使肌力下降，誘發(fā)骨質(zhì)疏松Endocrinol,2008,197:1-10糖皮質(zhì)激素通過IGF-1，激活GSK3等誘導(dǎo)肌纖維蛋白分解，引起特別是骨盆肌肉的肌力下降，達(dá)60%接受

34、糖皮質(zhì)激素治療的患者會出現(xiàn)這種情況，關(guān)節(jié)肌力與全身骨密度和腰椎骨密度顯著相關(guān) Robert S. Weinstein, Glucocorticoids, osteocytes, and skeletal fragility: The role of bone vascularity. Bone 46 (2010) 5645702010年，Weinstein報道了新的作用機(jī)制：糖皮質(zhì)激素使骨血管生成減少糖皮質(zhì)激素使骨血管生成減少 Robert S. Weinstein, Glucocorticoids, osteocytes, and skeletal fragility: The role o

35、f bone vascularity. Bone 46 (2010) 564570糖皮質(zhì)激素最終改變骨微觀結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素通過骨微觀網(wǎng)使骨細(xì)胞數(shù)目減少，造成骨的流失Osteoporos,Int,2009,20:S239-240Silva MJ, Gibson LJ. Bone. 1997;21:191-910%骨密度的丟失10% 骨密度的丟失骨小梁變細(xì)水平骨小梁的喪失 20% 強(qiáng)度降低 70% 強(qiáng)度降低正常的骨小梁 糖皮質(zhì)激素使骨小梁減少，降低骨強(qiáng)度骨量丟失程度與糖皮質(zhì)激素使用劑量和時間明顯正相關(guān)吳琨，王國春，周惠瓊。中日友好醫(yī)院學(xué)報。20lO；24(5):307-310van Staa TP,

36、 Leufkens HG, Cooper C. Osteoporos Int. 2002;13(10):777-87.GC使用者BMD正常百分比髖部GC累計劑量GC累計劑量脊椎骨質(zhì)疏松發(fā)生骨折的病理變化基礎(chǔ)骨質(zhì)疏松不僅有骨密度減少，而且有骨微結(jié)構(gòu)病變：早期表現(xiàn)為松質(zhì)骨中骨小梁結(jié)構(gòu)變細(xì)、變薄甚至發(fā)生斷裂、消失， 骨小梁數(shù)量減少，使剩余骨小梁負(fù)荷加大，降低了骨小梁的強(qiáng)度發(fā) 生顯微骨折進(jìn)一步發(fā)展后骨皮質(zhì)內(nèi)表面1/3逐漸轉(zhuǎn)換成類似于松質(zhì)骨的結(jié)構(gòu)，骨皮質(zhì)變薄，造成骨強(qiáng)度明顯下降，包括彈性和硬度均降低，在輕微外來損傷及其他因素的影響下即可導(dǎo)致骨折正常骨量骨量減少骨質(zhì)疏松微結(jié)構(gòu)郭世紱, 羅先正, 邱貴興.

37、骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)與臨床. 天津科學(xué)技術(shù)出版社, 2001, 329-330.糖皮質(zhì)激素治療顯著增加骨折風(fēng)險，增加患者病殘率J Bone and Miner Res,2000;15(6):993-1000 2.0%0.3%1.3%0.1%0.00.40.81.21.62.0非脊椎骨脊椎骨骨折發(fā)生率糖皮質(zhì)激素治療組對照組n=244,235n=244,23533%160%糖皮質(zhì)激素治療除了引發(fā)骨質(zhì)疏松外，還導(dǎo)致骨折的發(fā)生率增加。在一個大規(guī)模的統(tǒng)計調(diào)查中，接受糖皮質(zhì)激素治療提高非脊椎骨折的發(fā)生率33%，而脊椎骨折則更為嚴(yán)重，提高了1.6倍。發(fā)生骨折的危險系數(shù)與糖皮質(zhì)激素用量正相關(guān)0.991.551.772

38、.592.275.180246髖骨 椎骨骨折危險系數(shù)2.5mg/日2.5-7.5mg/日7.5mg/日J(rèn) Bone and Miner Res,2000;15(6):993-1000 患者骨折風(fēng)險與GC呈劑量依賴性歐洲骨質(zhì)疏松防治指南指出：隨GC劑量增加，骨折發(fā)生率增加更為顯著Kanis JA, et al. Osteoporos Int.2008;19(4):399-428.骨折發(fā)生率(%)患者骨折風(fēng)險與GC療程明顯正相關(guān)周煒，等。中華內(nèi)科雜志。2000;39(3):200*療程1年與1年的BMD值相比，P0.001 年齡：療程1年，32.110.4歲 療程1年，35.58.4歲*無論劑量高

39、低、療程長短、是否持續(xù)服藥，GC均顯著增加骨折風(fēng)險GC導(dǎo)致骨折相對風(fēng)險為對照組2-4倍GC大劑量長期應(yīng)用導(dǎo)致椎體骨折相對風(fēng)險甚至高達(dá)17倍Steinbuch M, Youket TE, Cohen S. Osteoporos Int. 2004;15:323-8. 強(qiáng)調(diào)糖皮質(zhì)激素在誘導(dǎo)GIOP/骨折方面無最低安全劑量An increased risk of both vertebral and nonvertebral fractures has been reported with dosages of prednisolone or equivalent as low as 2.57.5

40、mg daily, and this risk may relate more strongly to daily rather than to cumulative doses of glucocorticoidsSince there may be no dose of glucocorticoids that does not accelerate bone loss or increase fracture risk , recommendations for counseling and assessment are extended to all doses of glucocor

41、ticoids used or expected to be used for at least 3 months.ACR 2010所有劑量的糖皮質(zhì)激素均可加速骨流失，增加骨折風(fēng)險，建議和評估的推薦適用于任何劑量的糖皮質(zhì)激素治療患者，或預(yù)估激素治療3個月以上的患者接受2.57.5mg/d低劑量強(qiáng)的松或同類藥物治療的患者，椎體骨折風(fēng)險和非椎體骨折風(fēng)險均可見增高。該風(fēng)險與每日糖皮質(zhì)激素治療劑量強(qiáng)相關(guān)，而不是糖皮質(zhì)激素累積量。Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):15

42、15-26. 身高變矮骨折(脊柱、髖部、腕部) 疼痛 駝背GIOP的臨床表現(xiàn)WHO：GIOP的診斷標(biāo)準(zhǔn)有長期使用糖皮質(zhì)激素的病史有過由糖皮質(zhì)激素引起的脆性骨折即可診斷為GIOP符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)WHO推薦的BMD診斷標(biāo)準(zhǔn)T值用于表示絕經(jīng)后婦女和大于50歲男性的骨密度水平。T值=(測定值骨峰值)/正常成人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差對于兒童、絕經(jīng)前婦女以及小于50歲的男性，骨密度水平建議用Z值表示Z值=(測定值同齡人骨密度均值值)/同齡人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診療指南(討論稿).中華全科醫(yī)師雜志。2006;8(5):460-461.中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾

43、病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年).中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.目 錄 概論：風(fēng)濕性疾病繼發(fā)骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松常見的風(fēng)濕性疾病與骨質(zhì)疏松（RA/AS/SLE） 糖皮質(zhì)激素治療誘導(dǎo)的骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松 鈣與維生素D在骨質(zhì)疏松中的治療作用ACR2010：推薦絕經(jīng)前婦女和50歲男性糖皮質(zhì)激素治療患者的防治路徑對初始或持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療患者的建議和危險評估使用GC1-3個月若潑尼松5mg/d:阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽或若潑尼松7.5mg/d:唑來膦酸持續(xù)GC治療患者的監(jiān)測無頻發(fā)脆性骨折頻發(fā)脆性骨折推薦證據(jù)不充分女性(無懷孕可能)或男性50歲女性(有懷孕可能)

44、使用GC3個月阿侖膦酸鹽或利塞膦酸鹽或唑來膦酸或特里帕特使用GC13個月未達(dá)成共識使用GC3個月若潑尼松7.5mg/d：阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、特里帕特若潑尼松 7.5mg/d:未達(dá)成共識American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2001;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;

45、62(11):1515-26. ACR 2010：推薦絕經(jīng)后婦女和50歲男性糖皮質(zhì)激素治療患者的防治路徑對初始或持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療患者的建議和危險評估判斷患者危險等級低危若GC7.5mg/d:不推薦藥物治療若GC7.5mg/d:推薦阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸中危若GC7.5mg/d:阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽若GC7.5mg/d:推薦阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸高危若GC1個月:推薦阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸、特里帕特持續(xù)GC治療患者的監(jiān)測American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Indu

46、ced Osteoporosis. Arthritis Rheum. 2001;44(7):1496-503.Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26. 鈣劑：1. 骨質(zhì)疏松癥預(yù)防的重要措施2. 骨質(zhì)疏松癥治療的基本輔助用藥普通VD：被列為骨質(zhì)疏松防治的基本藥物和重要營養(yǎng)素低鈣攝入影響峰值骨量的獲得North American Menopause Society. Menopause, 2001, 8(2) : 84-95低鈣攝入影響峰值骨量的獲得骨

47、轉(zhuǎn)換平衡骨量丟失年齡高高低低骨折閾值女性男性骨量骨折危險營養(yǎng)與運(yùn)動VD在對GIOP的防治過程中起重要作用鈣劑與VD在治療GIOP中應(yīng)緊密協(xié)同WHO鈣和維生素D在骨質(zhì)疏松防治中的應(yīng)用共識報告：“鈣和維生素D為骨質(zhì)疏松整體防治方案中的必需藥物降低骨質(zhì)疏松性骨折患者再發(fā)骨折危險的建議:“充足的鈣和維生素D攝入：鈣1000mg/d和維生素D400800IU/d”North American Menopause Society. Menopause, 2001, 8(2) : 84-95Boonen S, et al. Osteoporos Int, 2004;15:511-9.鈣維生素D鈣與VD在治療

48、中是緊密的協(xié)同環(huán)節(jié)！美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)GIOP防治建議治療3個月改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當(dāng)負(fù)重體育運(yùn)動補(bǔ)充鈣劑和維生素D處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用）長期治療改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當(dāng)負(fù)重體育運(yùn)動 補(bǔ)充鈣劑和維生素D性激素替代治療（如果存在性腺功能障礙或有其他臨床使用指征）檢測腰椎和/或髖部BMDBMD異常（T值3個月者應(yīng)加用其他治療措施活性維生素D優(yōu)于普通維生素DACR Ad HocCommittee. Arthritis Rheum 2001; 44: 1496-1503. Dana Cohen. Jounal of Steroid Biochemistry &

49、Molecular Biology.2004;88:337-349. 補(bǔ)鈣治療后平均骨密度值比基礎(chǔ)值升高部位試驗數(shù)樣本量平均變化百分率* （95% CI)Heterogeneity P值全身43582.05(0.24,3.86)0.030.01腰椎（2年）98451.66(0.92,2.39)0.010.02腰椎（3或4年）22181.13(-0.11,2.38)0.070.71髖骨88301.64(0.70,2.57)0.010.04橈骨遠(yuǎn)端1/366151.91(0.33,3.50)0.020.01P值 Shea B. Endocr Rev 2002;23(4):552-9*與基礎(chǔ)值比較Ca+VitD治療與安慰劑比較，骨折發(fā)生率降低非椎體骨折 髖部骨折 * * *32%24%43%29%18月 36月 18月 36月骨折發(fā)生率降低百分?jǐn)?shù)Chapug etal. BMJ 1994;308:1081n=3270元素鈣1.2g/日+VitD800IU/日，平均年齡846歲（69-106）絕經(jīng)早期( 5年) 婦女的研究評價ERT/HRT、鈣補(bǔ)充劑和兩者聯(lián)合應(yīng)用對BMD的影響：鈣補(bǔ)充劑聯(lián)ERT/HRT更顯著減少骨量丟失同樣鈣補(bǔ)充劑增強(qiáng)阿侖膦酸鹽或降鈣素對BMD的作用鈣補(bǔ)充劑增強(qiáng)抗骨吸