1、兒童慢性乙型肝炎抗病毒治療與臨床治愈（全文）迄今，慢性乙型肝炎（，）仍然是全球性的公共衛(wèi)生問題之一，年世界衛(wèi)生組織評估顯示，歲以下兒童的乙型肝炎病毒（，）感染率約為，每年歲以下兒童新發(fā)感染人數(shù)約萬。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為兒童感染多數(shù)處于免疫耐受期，不考慮抗病毒治療。然而，近期多項臨床研究顯示，兒童抗病毒治療應(yīng)答率高，特別是幼齡患兒具有臨床治愈的優(yōu)勢因素，越早進(jìn)行抗病毒治療，治愈率越高。這些進(jìn)展有可能顛覆長期以來形成的臨床兒童的抗病毒治療的決策。一、兒童陽性的流行現(xiàn)狀在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時期發(fā)生的感染，分別有和將發(fā)展成慢性感染，而歲以后感染者僅有發(fā)展為慢性感染，成人期感染者以上表現(xiàn)為急性感染將病毒清除。我國兒

2、童多是母嬰垂直傳播，陽性的母親傳染給后代的風(fēng)險為。隨著乙型肝炎疫苗的普及、母嬰阻斷等措施，近年來我國感染發(fā)病率急劇下降，年中國疾病預(yù)防控制中心（，）對全國歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，歲、歲和歲人群檢出率分別為、和。然而標(biāo)準(zhǔn)免疫后（主動被動免疫預(yù)防），仍有的新生兒可發(fā)生免疫預(yù)防失敗，出現(xiàn)陽性。此外，一項針對我國乙型肝炎預(yù)防措施的評價性研究結(jié)果顯示，按地區(qū)和年齡分層，感染率下降并不均衡。在歲兒童中，東部、中部和西部地區(qū)的患病率下降高達(dá)，而在歲的人群中，下降幅度分別為、和；在城市或農(nóng)村地區(qū)，歲人群中感染率下降，但在歲人群中，城市居民的下降幅度大于農(nóng)村居民（對比）。圍產(chǎn)期感染的兒童自發(fā)血清

3、轉(zhuǎn)換率（的丟失和抗的出現(xiàn)）非常低，研究數(shù)據(jù)顯示歲以下兒童每年發(fā)生率不足，歲以上兒童為，自發(fā)的清除率更低，僅。雖然兒童時期慢性感染很少出現(xiàn)活動性肝炎進(jìn)展，但仍有和的患兒在成年前進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌（，），成年后發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險分別上升到和。二、兒童抗病毒藥物及適應(yīng)證現(xiàn)狀目前獲批用于兒童抗病毒治療的藥物基本從成人延續(xù)而來。干擾素（，）、聚乙二醇干擾素（，）及部分核苷（酸）類似物（，）隨著臨床試驗逐漸獲準(zhǔn)用于兒童（表）。歷史較久，已是目前除失代償期肝硬化患兒外，兒童的一線用藥，亞太肝病學(xué)會（，）指南及年美國肝病學(xué)會（，）指南均推薦用于歲以上兒童，用于歲以上兒童；我國年的聚乙二醇干擾素治療

4、慢性乙型肝炎專家共識已將作為治療兒童的一線用藥之一。年指南建議拉米夫定（，）用于歲以上患兒，而年慢性乙型肝炎治療指南推薦用于歲以上患兒。阿德福韋（，）于年被美國食品和藥物管理局（，）批準(zhǔn)用于歲兒童；恩替卡韋（，）于年被批準(zhǔn)用于歲以上兒童，（）指南建議用于歲以上兒童，而年慢性乙型肝炎指南推薦用于歲以上兒童；富馬酸替諾福韋酯（，）于年美國批準(zhǔn)用于歲以上患兒，年月歐洲藥品管理局批準(zhǔn)患兒應(yīng)用年齡歲。年美國批準(zhǔn)替諾福韋艾拉酚胺（，）應(yīng)用于年齡歲的患兒。兒童慢性乙型肝炎藥物匯總藥物名稱得到批準(zhǔn)的用法耐藥率不良反應(yīng)用藥年齡干擾素歲，間日給藥無流感樣綜合征，胃腸紊亂，中性粒細(xì)胞減少，體質(zhì)量減輕聚乙二醇干歲，周

5、次無同上擾素拉米夫定歲，間日給藥高耐受性好阿德福韋歲，間日給藥有，低于拉米腎毒性，療程不確夫定定，效果差恩替卡韋歲按體質(zhì)量給極低極少，重癥患者可有藥，乳酸酸中毒富馬酸替諾歲頭痛、惡心、疲勞福韋酯替諾福韋艾歲極低頭痛、疲倦、咳嗽拉酚胺注：歐洲藥品管理局于年月批準(zhǔn)富馬酸替諾福韋酯應(yīng)用年齡歲長期以來，人們認(rèn)為兒童多處于免疫耐受期，不會導(dǎo)致嚴(yán)重后果（例如肝硬化和肝癌），通常不建議抗病毒治療，所以有關(guān)臨床指南及共識對兒童抗病毒適應(yīng)證的建議，僅對免疫活動期和有肝纖維化的患兒進(jìn)行抗病毒治療，具體見表。各臨床指南對兒童治療的指導(dǎo)意見指南啟動抗病毒治療時機(jī)年指水平或至少個月（陰南性者個月）。肝組織學(xué)檢查評估，至

6、少中度炎癥壞死或中度纖維化的患兒更有可能對抗病毒治療產(chǎn)生應(yīng)答。年指南陽性的兒童（歲歲）升高、陽性者進(jìn)行抗病毒治療，的水平界定為男孩，女孩，不主張對持續(xù)正常的患兒抗病毒治療，特別是使用核苷類似物。年指南兒童考慮啟動抗病毒治療。年指南兒童抗病毒治療。世界衛(wèi)生組織指南代償性或失代償性肝硬化的青少年均應(yīng)抗病毒治療，無論、或狀態(tài)如何。年中國慢性乙型進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時抗病毒治療。肝炎防治指南注：正常值上限；：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；：慢性乙型肝炎三、兒童抗病毒治療及進(jìn)展兒童抗病毒治療的臨床實踐自年代開始。早期（年）的抗病毒方案主要以單藥治療為主，探索不同劑量，嘗試聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑等；后期（年）隨著的上市并

7、應(yīng)用于兒童的治療，出現(xiàn)單藥或聯(lián)合治療的方案；年后，更多種類的和逐漸獲批應(yīng)用于兒童，真實世界的研究越來越傾向于應(yīng)答指導(dǎo)治療（，），通過患者應(yīng)答情況，調(diào)整治療方案以獲得更好的效果。（一）免疫活動期患兒抗病毒治療進(jìn)展年以前，早期的探索性治療：早期治療以單藥個月為主，總體轉(zhuǎn)陰率，血清轉(zhuǎn)換率，多數(shù)研究并未關(guān)注轉(zhuǎn)換率。等年比較了不同劑量（對比）的療效，在轉(zhuǎn)陰率（對比）和血清轉(zhuǎn)換方面（對比），未見明顯差異。而等增加用藥劑量后（對比），轉(zhuǎn)陰率、血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和清除率分別從、升高為、（）、（）。此外，部分聯(lián)合左旋咪唑或強(qiáng)的松龍等免疫調(diào)節(jié)劑的臨床研究表明，與單藥相比，聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)陰率、清除率和清除率等均未見升高。年

8、后，抗病毒治療概況：（）單藥治療：年前后，開始用于治療兒童。等年的研究顯示，單藥治療個月后、血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和清除率分別為、。等年的研究中，單藥治療療程達(dá)個月，轉(zhuǎn)陰率、清除率分別為、。等年對比與單藥治療，結(jié)果顯示單藥治療可獲得更高的轉(zhuǎn)陰率（對比，）、血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（對比，）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（）復(fù)常率（對比，），該研究中單藥治療清除率高達(dá)，遠(yuǎn)高于單藥治療（），與其他研究有較大差異。分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)治療組學(xué)齡前（）兒童清除率達(dá)，而學(xué)齡期（）患兒清除率為（），因此年齡可能是治療療效的優(yōu)勢因素，但單藥治療獲得如此高清除率的研究僅此一項。等年的研究顯示單藥治療超過個月，血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)。盡管以上研究證實治療相對安全有

9、效，但長期應(yīng)用有發(fā)生耐藥突變的風(fēng)險，耐藥率高于聯(lián)合療法，因此多數(shù)臨床研究仍采用為主的治療方案。隨著相關(guān)指南陸續(xù)更新關(guān)于兒童治療的指導(dǎo)意見，、等治療成人的高效、高耐藥基因屏障的一線藥物于年被批準(zhǔn)用于歲以上兒童治療。等年以單藥治療歲陽性患兒，周和周降至以下的比例為和，血清學(xué)轉(zhuǎn)換分別達(dá)、，周時清除率僅有。不過該試驗中實現(xiàn)轉(zhuǎn)陰的均為歲以下兒童，參加研究的歲以下患兒占，因此該研究歲以下患兒的清除率為。這提示幼兒單用抗病毒也可獲得高于成人的治愈率。兒童單藥治療耐受性好，但也存在與成人一樣的問題，如：清除率低、療程較長。（）聯(lián)合治療：理論上抑制病毒的作用與的免疫調(diào)節(jié)和直接抗病毒效應(yīng)互補(bǔ)，兩者聯(lián)合效果應(yīng)優(yōu)于單

10、用，自上市，不乏其聯(lián)合或序貫治療的臨床研究。等年的研究對比聯(lián)合治療與單藥治療，治療個月后，轉(zhuǎn)陰率分別為、（），血清轉(zhuǎn)換率分別為、，清除率分別為、。如果延長療程，聯(lián)合治療個月與治療個月相比，清除率、轉(zhuǎn)陰率和清除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。等年的系列研究，比較了單藥（）、聯(lián)合（）、序貫聯(lián)合（）種治療方案，治療結(jié)束后個月時，轉(zhuǎn)陰率分別為、，血清轉(zhuǎn)換率分別為、，治療終點時，清除率分別為、，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該結(jié)果表明單藥、聯(lián)合治療方案中與給藥的先后順序?qū)εR床結(jié)局無顯著影響。等年的研究表明，與初始聯(lián)合與個月后序貫聯(lián)合相比，轉(zhuǎn)陰率分別為、（）；血清轉(zhuǎn)換率分別為、（）；復(fù)常率分別為、（），清除率分別為、（），

11、抗血清學(xué)轉(zhuǎn)換分別為、（）。初始聯(lián)合組產(chǎn)生更早的抗血清轉(zhuǎn)化和清除且復(fù)發(fā)率低，應(yīng)答的預(yù)測指標(biāo)是基線高和高組織學(xué)活動性指數(shù)（，），但在清除率方面未見顯著性差異。等在年比較了聯(lián)合、治療等方案，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)陰率分別為、（），血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、（），相比單藥治療，聯(lián)合治療效果顯著提高。總之聯(lián)合治療效果明顯優(yōu)于單用類，但與組比較沒有顯示更大優(yōu)勢。（）單藥治療：曾被美國推薦用于歲以上丙型肝炎兒童的治療，根據(jù)前期治療經(jīng)驗，目前獲批用于歲以上兒童治療，有研究證實，兒童患者接受治療后，外周血細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞活化增強(qiáng)，病毒特異性細(xì)胞應(yīng)答能力增強(qiáng)，這表明可激活免疫應(yīng)答，有效抑制復(fù)制。年以來單藥治療兒童的研究結(jié)果均顯示確定療

12、效，等年的研究顯示，治療個月，轉(zhuǎn)陰率和清除率分別為、，與未治療對照組（、）相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（、）。等年治療個月的研究顯示，轉(zhuǎn)陰率、血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和清除率分別為、。年等的治療兒童結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)陰率為，清除率達(dá)，其中歲組與歲組血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為、（）。（）應(yīng)答指導(dǎo)治療（，）方案探索：真實世界研究更加傾向于的優(yōu)化方案，以應(yīng)答情況指導(dǎo)調(diào)整治療方案以期達(dá)到最佳臨床療效，追求臨床治愈。朱世殊等回顧性分析免疫活動期的陽性兒童接受聯(lián)合治療，采用方案，在初治患兒注射，周評估，如下降，則加用；如或消失，則繼續(xù)治療，療程周。結(jié)果顯示歲、歲、歲清除率分別為、（值依次為、）。另一項研究是該團(tuán)隊針對嬰兒期即開始抗病毒治

13、療的探索，例嬰兒歲以內(nèi)口服，歲以后聯(lián)合，如果轉(zhuǎn)陰則繼續(xù)單用；例嬰兒在年滿周歲時開始治療，月評估，如下降，則加用。結(jié)果顯示僅口服，例嬰兒即有例獲得清除，轉(zhuǎn)陰的累積率表明早期治療組顯著高于治療組（），這表明，起始抗病毒年齡越小，獲得臨床治愈的幾率越高。（二）免疫耐受期患兒抗病毒治療進(jìn)展感染的疾病自然史分為個階段，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動攜帶期以及再活動期，然而兒童以免疫清除期和免疫耐受期為主，且大多處于免疫耐受期。進(jìn)入免疫活動期和再活動期的患兒即予以抗病毒治療已達(dá)成共識。關(guān)于免疫耐受期患兒是否需要抗病毒治療，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為該部分患者持續(xù)正常，肝組織病變輕微，通常不需治療。早期一項關(guān)于免疫耐受

14、期患兒接受抗病毒治療的研究結(jié)果顯示，例免疫耐受期患兒接受序貫聯(lián)合治療，的患兒獲得清除，患兒發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，患兒同時獲得病毒學(xué)抑制和血清學(xué)轉(zhuǎn)換。近期有團(tuán)隊再次驗證了這一結(jié)果，與對照組相比，序貫聯(lián)合抗病毒治療可提高患兒血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（對比，）以及清除率（對比，）。我國的一項關(guān)于免疫耐受期患兒接受治療的臨床數(shù)據(jù)顯示治療周安全性良好，且治療周時患者轉(zhuǎn)陰率、血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、清除率分別為、和，均顯著高于未治療組（）。不過最近等報道了一項聯(lián)合治療免疫耐受期患兒的研究，僅有的患兒達(dá)到陰轉(zhuǎn)的治療終點。上述對免疫耐受期兒童治療的臨床數(shù)據(jù)中清除率差異較大，與免疫耐受判定標(biāo)準(zhǔn)、患兒年齡等相關(guān)，以小于為免疫耐受判定標(biāo)準(zhǔn)時會

15、納入一部分處于免疫狀態(tài)灰區(qū)的患兒，各研究入組患兒年齡段不同，也導(dǎo)致了結(jié)果的差異。對于真正處于免疫耐受期的兒童是否應(yīng)該治療，如果不能達(dá)到臨床治愈獲益如何，還有待進(jìn)一步長期隨訪，給出更多證據(jù)。（三）安全性與不良反應(yīng)在安全性上，優(yōu)于。在上述應(yīng)用的研究中，不良事件發(fā)生率極低，與安慰劑對照相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，安全性好，但在治療過程中發(fā)生變異的幾率較高，影響了的遠(yuǎn)期療效。治療的研究顯示治療周時耐藥率為，同時安全性良好。上述應(yīng)用的研究中，不良事件的發(fā)生率幾乎達(dá)到，常見的有流感樣癥狀、脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛、肌痛、鼻出血、皮疹、瘙癢、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、厭食、腹瀉、失眠、行為異常等，對兒童的生長發(fā)

16、育也有一定影響，限制了的廣泛應(yīng)用。有些可能需要減量及對癥處理，但大多數(shù)不良反應(yīng)并不影響治療的進(jìn)程。停藥后這些不良反應(yīng)大多消失，并可有追趕生長。治療強(qiáng)調(diào)有經(jīng)驗的肝病醫(yī)師個體化用藥，根據(jù)臨床應(yīng)答指導(dǎo)治療的策略，可以最大限度趨利避害，達(dá)到相對更小的不良反應(yīng)和更優(yōu)的治療效果。四、兒童抗病毒治療的機(jī)遇及挑戰(zhàn)兒童抗病毒治療的真實世界研究結(jié)果表明，年齡是兒童抗病毒治療高應(yīng)答率的優(yōu)勢因素，開始治療年齡越小，獲得臨床治愈幾率越高。同時，真實世界研究中部分免疫耐受期患兒抗病毒治療也取得了較好療效。以轉(zhuǎn)氨酶正常或小于倍正常值高限判斷為免疫耐受會使一些應(yīng)該治療的患兒錯失治療機(jī)會。因此找到正確評判患兒病情的指標(biāo)，幼兒期

17、肝功能輕度異常甚至正常亦可考慮積極抗病毒治療。盡管指南共識對兒童抗病毒治療的適應(yīng)證要求較嚴(yán)格，理論上患兒的抗病毒指征應(yīng)比成人指征更為寬泛，適時啟動抗病毒治療能夠增加患兒臨床治愈的機(jī)會。關(guān)于幼齡患兒抗病毒治療獲得臨床治愈幾率高這一現(xiàn)象的機(jī)制迄今仍未闡明，目前尚缺少系統(tǒng)研究。為此我們提出如下觀點：（）兒童感染時間短，生命早期肝臟處于生長期，新分裂的肝細(xì)胞膜上的鈉離子?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白（進(jìn)入肝細(xì)胞的功能性受體）表達(dá)量相對較低，因此受到感染的肝細(xì)胞絕對數(shù)量少，體內(nèi)病毒庫、絕對量??；（）由于感染時間短，病毒共價閉合環(huán)狀（，）與染色體發(fā)生整合的幾率可能小于長期感染的成人，并且在肝細(xì)胞生長分裂期，子代新生肝細(xì)胞會丟失；（）兒童免疫系統(tǒng)具有特殊性，嬰幼兒期胸腺發(fā)育，歲以前外周血淋巴細(xì)胞百分比較成人高，兒童免疫系統(tǒng)能夠產(chǎn)生抗病毒的免疫應(yīng)答，加上抗病毒治療可能有助于臨床治愈；（）兒童分泌生長激素對有拮抗作用。以上這些值得今后深入研究，以便闡明相關(guān)的機(jī)制。兒童