1、鹽酸右美托咪啶的神經(jīng)保護(hù)作用2 右旋美托咪啶（Dex）是2腎上腺素受體激動(dòng)劑，廣泛用于重癥監(jiān)護(hù)、麻醉及術(shù)后過程。它具有很好的鎮(zhèn)靜作用，且又不產(chǎn)生呼吸抑制。同時(shí)還有鎮(zhèn)痛和降血壓的作用。 而右旋美托咪啶的另一個(gè)功能神經(jīng)保護(hù)作用也受到了越來越多的關(guān)注。 3 盡管大量的實(shí)驗(yàn)可以提供充分的證據(jù)證明Dex的神經(jīng)保護(hù)作用，但是對(duì)它確切的機(jī)制依然還是不明了。 本文旨在探討右旋美托咪啶的神經(jīng)保護(hù)作用的可能機(jī)制。4分子藥理學(xué)2腎上腺素受體是G蛋白偶聯(lián)家族中的成員，存在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的突觸前和突觸后。當(dāng)受體結(jié)合了內(nèi)源性或外源性的激動(dòng)劑，就會(huì)使G蛋白結(jié)構(gòu)改變，抑制腺苷酸環(huán)化酶（Ac）和磷酸激酶C（Pc）的激活，從

2、而抑制了鈣離子內(nèi)流，并激活鉀離子通道的開放，鉀離子外流，這一過程導(dǎo)致膜超極化。52腎上腺素受體相關(guān)的可能作用機(jī)制 6 激活交感神經(jīng)末梢和去甲腎上腺素能神經(jīng)元突觸前2腎上腺素受體能抑制去甲腎上腺素的釋放。激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸后2腎上腺素受體能抑制交感活性，產(chǎn)生低血壓、心動(dòng)過緩及鎮(zhèn)靜作用。 臨床上常用的2腎上腺素受體激動(dòng)劑都有咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)，能和咪唑受體結(jié)合相互作用，可能參與介導(dǎo)了它們的臨床作用。72 /1藥物選擇性右旋美托咪啶1,600 咪達(dá)唑侖1,200可樂定2208分布半衰期(t1/2): 6 min分布容積 (Vss): 118 L清除率:39 L/hr清除半衰期(t1/2): 2 hours

3、994%Protein BoundDexmedetomidine6% FreeBlood Brain BarrierBloodBrain10神經(jīng)保護(hù)作用體內(nèi)模型的研究體外模型的研究11 Wernet et al 在研究中發(fā)現(xiàn)，在鼠不完全腦缺血模型中，用膽堿能抑制劑六甲雙胺進(jìn)行神經(jīng)節(jié)阻滯能減少腦損傷。而靜脈注射去甲腎上腺素和腎上腺素能逆轉(zhuǎn)這種保護(hù)作用。由此推測(cè)交感興奮會(huì)加重腦部損傷。 之前確有研究證實(shí)了兒茶酚胺對(duì)大腦紋狀體部位的有害作用。 假設(shè)：能減少兒茶酚胺釋放的物質(zhì)就可以逆轉(zhuǎn)兒茶酚胺的毒害作用。Wernet et al. Anesthesiology 1990Globus MY et al.

4、 Neurosci Lett 198812 最初證實(shí)Dex神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的是Hoffman WE 的實(shí)驗(yàn)。 他在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)大鼠缺血前30分鐘腹腔注射不同濃度（10-100g/kg)右旋美托咪啶能顯著降低血漿兒茶酚胺濃度，改善行為學(xué)癥狀，并且有濃度依賴。 應(yīng)用2腎上腺素受體拮抗劑阿替美唑則會(huì)抵消美托咪啶的作用。Hoffman WE et al. Anesthesiology 199113 Maier et al. 在兔短暫性缺血后用了小劑 量的Dex ，使其血藥濃度維持在 4ng/ml。這也顯著降低了大腦皮質(zhì)層的損傷。 更為重要的是， Dex不會(huì)改變動(dòng)物血壓、心率、呼末二氧化碳及體溫等生理參數(shù)。

5、這說明Dex的保護(hù)作用是直接作用于神經(jīng)系統(tǒng)，并沒有通過循環(huán)中的次級(jí)改變。 Maier et al. Anesthesiology 199314缺血和癲癇造成的細(xì)胞損傷有相似的特點(diǎn)，就是腦不同部位對(duì)損傷的易感性不同，有些部位表現(xiàn)出易損，有些部位則不然。這可能跟興奮性氨基酸的毒性有關(guān)。紅藻氨酸是一種谷氨酸鹽受體激動(dòng)劑，注射紅藻氨酸會(huì)造成癲癇發(fā)作及海馬部位的神經(jīng)損傷。Halonen et al. 的研究發(fā)現(xiàn)Dex能保護(hù)海馬CA1和CA3區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞，并能抑制紅藻氨酸造成的鼠神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)一步損傷。在實(shí)驗(yàn)中他們還發(fā)現(xiàn)Dex呈U型劑量效應(yīng)曲線，說明較低濃度（5g/kg）Dex更有保護(hù)效應(yīng)。與之類似的是Ku

6、hmonen等人的實(shí)驗(yàn)，他們?cè)谏呈蠖虝盒阅X缺血模型中證明了Dex對(duì)延遲性神經(jīng)損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)也是呈U型劑量曲線，較低濃度的Dex對(duì)海馬CA3區(qū)和齒狀回門區(qū)更有保護(hù)效應(yīng)。Halonen et al. Brain Res 1995Kuhmonen et al. Anesthesiology 199715 已經(jīng)有大量的研究證實(shí)谷氨酸受體拮抗劑有很好的神經(jīng)保護(hù)作用。有實(shí)驗(yàn)證明Dex在鼠局灶缺血模型中有著比谷氨酸受體拮抗劑CGS-19755和NBQX更顯著的保護(hù)作用。9g/kg劑量的Dex能減少40%的損傷范圍，并且有更小的腎損害。Jolkkonen et al. Eur J Pharmacol 1

7、99916 Laudenbach et al. 用大腦皮質(zhì)培養(yǎng)神經(jīng)元細(xì)胞，Dex能減少NMDA對(duì)細(xì)胞造成的損傷。而這種作用能被育亨賓拮抗。 另外有實(shí)驗(yàn)證明在膠質(zhì)-神經(jīng)元共培養(yǎng)體系實(shí)驗(yàn)中，Dex對(duì)細(xì)胞OGD造成的損傷有濃度依賴的保護(hù)效應(yīng)。同樣，育亨賓和阿替美唑能拮抗這種效應(yīng)。Laudenbach et al. Anesthesiology 2002Ma D et al. Eur J Pharmacol 200417神經(jīng)保護(hù)機(jī)制對(duì)兒茶酚胺釋放的影響對(duì)谷氨酸興奮性毒性和胞內(nèi)鈣離子濃度的影響神經(jīng)元凋亡壞死星型膠質(zhì)細(xì)胞咪唑受體1819 腦缺氧缺血損傷會(huì)刺激大腦皮質(zhì)、紋狀體和海馬部位大量?jī)翰璺影奉惖尼尫拧?/p>

8、兒茶酚胺類能加重血管損傷，這可能是因?yàn)榧?dòng)了2腎上腺素受體。去甲腎上腺素的釋放會(huì)提高神經(jīng)元的代謝，造成氧供需失衡。同時(shí)，大量去甲腎上腺素的代謝產(chǎn)生有神經(jīng)毒性的自由基。 除此之外，兒茶酚胺類還會(huì)造成神經(jīng)元對(duì)谷氨酸的敏感，進(jìn)一步加重?fù)p傷。20 去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢突觸前膜存在大量2腎上腺素受體，通過負(fù)反饋?zhàn)饔谜{(diào)節(jié)兒茶酚胺類的釋放。 Dex能降低中樞交感興奮，減少兒茶酚胺類水平，從而減少兒茶酚胺類引起的缺血損傷。Matsumoto M et al. Brain Res 199321 但是Engelhard K 的實(shí)驗(yàn)得出了相反的結(jié)論：腦缺血時(shí)，Dex能降低循環(huán)系統(tǒng)兒茶酚胺類的濃度，但對(duì)腦兒茶酚胺和

9、谷氨酸濃度沒有作用。這說明Dex的腦保護(hù)作用有可能不是通過抑制突觸前膜去甲腎上腺素和谷氨酸釋放介導(dǎo)的。Engelhard K et al. Anesthesiology 200222 當(dāng)興奮性氨基酸谷氨酸過度釋放時(shí)，高濃度的谷氨酸會(huì)使受體過度興奮，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。很多實(shí)驗(yàn)都證明腦缺血會(huì)造成谷氨酸的大量釋放。 激活突觸前和突觸后的2腎上腺素受體能降低谷氨酸濃度，同時(shí)還可以降低海馬CA1和CA3區(qū)錐體細(xì)胞對(duì)谷氨酸受體的敏感性。Madison DV et al. J Physiol 198623 因此， 2腎上腺素受體激動(dòng)劑能通過限制突觸或者突觸外谷氨酸的釋放來減少谷氨酸對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生的興奮性毒性。

10、24 研究證實(shí)Dex能抑制去極化或者缺氧造成的海馬谷氨酸的釋放。這可能是因?yàn)?腎上腺素受體拮抗了N型電壓門控鈣離子通道，產(chǎn)生了神經(jīng)保護(hù)作用。Talk P et al. Anesthesiology 199625 在突觸前膜，這種離子通道能被NMDA造成的超極化激活，使胞質(zhì)中鈣離子超載。拮抗這種通道后，胞質(zhì)中鈣離子濃度降低，就可以阻斷谷氨酸傳遞載體的胞吐作用，從而預(yù)防了谷氨酸介導(dǎo)的興奮性中毒。 另外， 2腎上腺素受體激活后可以是鉀離子外流，使膜超極化。這可以降低神經(jīng)元的代謝率，減少能耗，這都有利于減輕損傷。 再者，突觸前膜超極化能減慢谷氨酸的釋放，還能降低電壓依賴NMDA受體。 2腎上腺素受體能

11、通過抑制腺苷酸環(huán)化酶和鳥甘酸環(huán)化酶來降低cAMP和cGMP水平，進(jìn)一步促進(jìn)膜超極化。26 腦缺血缺氧過程中，鈣離子通過離子通道進(jìn)入胞質(zhì)。過量的鈣離子會(huì)激活凋亡蛋白，引起神經(jīng)元死亡，并產(chǎn)生氧自由基，損傷細(xì)胞膜。因此，激活突觸前膜的2腎上腺素受體能抑制鈣離子的流入，減少細(xì)胞損傷。 2腎上腺素受體激動(dòng)劑可樂定有這樣的功能，但是Dex并不能減少海馬鈣離子的內(nèi)流。Bickler PE et al. Neuropharmacology 1996Milusheva EA et al. Neurocbem Int 2003Talke P et al. Anesthesiology 199627 腦缺血的嚴(yán)重程

12、度決定神經(jīng)元是凋亡還是壞死。腦缺血損傷和凋亡蛋白Bax的過度表達(dá)及抗凋亡蛋白Bcl-2的減少有關(guān)。 有研究證明Dex在不完全缺血及再灌時(shí)能上調(diào)Bcl-2，抑制Bax的表達(dá)。 Dex還能抑制腦缺血時(shí)c-fos和HSP70的表達(dá)，這兩種蛋白在缺血時(shí)是被上調(diào)的。Engelhard K et al. Anesth Analg 2003Wittner M et al. Neurosci Lett 199728 還有研究發(fā)現(xiàn)Dex的應(yīng)用能降低單側(cè)頸動(dòng)脈結(jié)扎的沙鼠腦1、2和腎上腺素受體的數(shù)量。 但是我們并不知道受體數(shù)目的降低是否和Dex調(diào)節(jié)了基因表達(dá)有關(guān)。Mizuki T et al. Stroke 199

13、529 去甲腎上腺素在突觸后的靶細(xì)胞還包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，它們也表達(dá)2腎上腺素受體。 過多的谷氨酸以及它的前體谷氨酸鹽對(duì)神經(jīng)元都是有害的，星形膠質(zhì)細(xì)胞能通過氧化降解反應(yīng)將其清理 。Huang et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 200030 在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，Dex能增強(qiáng)谷氨酸的攝取以及氧化降解反應(yīng)，因此能降低谷氨酸的效能和它的有害作用。這個(gè)過程和Dex介導(dǎo)的胞內(nèi)鈣離子濃度增加有關(guān)。 2腎上腺素受體激動(dòng)劑能降低缺氧海馬組織中突觸外谷氨酸濃度的降低。這可以解釋為星形膠質(zhì)細(xì)胞中，是2腎上腺素受體激動(dòng)劑介導(dǎo)了谷氨酸鹽的清除過程。 但是有研究證明Dex對(duì)缺

14、血造成的谷氨酸的釋放沒有作用。31 大部分臨床用的2腎上腺素受體激動(dòng)劑，包括Dex，都包含能與咪達(dá)唑侖受體結(jié)合的咪達(dá)唑侖環(huán)結(jié)構(gòu)。有證據(jù)表明2腎上腺素受體激動(dòng)劑的部分作用是通過咪達(dá)唑侖受體的活化介導(dǎo)的。 大腦中的很多區(qū)域，如大腦皮層，表達(dá)咪達(dá)唑侖受體亞型I2受體。皮層I2受體在星形膠質(zhì)細(xì)胞中比較顯著，它們的初級(jí)亞細(xì)胞存在于線粒體膜上。 Khan ZP et al. Anaesthesia 199932 發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖受體參與了神經(jīng)保護(hù)作用是由于咪達(dá)唑侖抑制劑咪唑克生和激動(dòng)劑利美尼定都能夠保護(hù)缺血損傷的神經(jīng)元，并能減少梗死灶的面積。 這種神經(jīng)保護(hù)作用是和I2受體相關(guān)的。當(dāng)藥物結(jié)合于受體結(jié)合位點(diǎn)時(shí)，能增加鈣離子內(nèi)流入嗜鉻細(xì)胞的量，并在細(xì)胞內(nèi)形成一個(gè)鈣離子池，這可能和神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)。Maiese et al. J Cereb Blood Flow Metab 1992BACK3334 右旋美托咪啶因?yàn)槠滏?zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用已經(jīng)廣泛用于臨床治療，現(xiàn)在還證明其在腦缺血損傷中具有改善神經(jīng)學(xué)癥狀和減