1、 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知(國(guó)發(fā)20125號(hào))2012-01-20發(fā)布 （一）全面提高國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng)計(jì)劃。參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)先 提高基本藥物及高風(fēng)險(xiǎn)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。提高中藥(材)、 民族藥（材）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與炮制規(guī)范。藥品生產(chǎn)必須嚴(yán)格執(zhí)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)不到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的， 一律不得生產(chǎn)、銷售和使用。加強(qiáng)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)研究，重點(diǎn)加強(qiáng)安全性指標(biāo)研究。 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià) ( 一）全面提高國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)全面提高仿制藥質(zhì)量。對(duì)2007年修訂的藥品注冊(cè)管理 辦法實(shí)施前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行

2、 質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)其中納入國(guó)家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成， 未通過 質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的，不予再注冊(cè)，注銷藥品批準(zhǔn)證明文件。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按藥品注冊(cè)管理辦法要求，將其生產(chǎn)的仿 制藥與被仿制藥進(jìn)行全面對(duì)比研究，作為申報(bào)再注冊(cè)的依據(jù)。 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)（一）全面提高國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高藥品標(biāo)準(zhǔn)，完成6500個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高工作。其中：化學(xué)藥2500個(gè)中成藥2800個(gè)生物制品200個(gè)中藥材350個(gè)中藥飲片650個(gè)提高139個(gè)直接接觸藥品的包裝材料標(biāo)準(zhǔn)，制定100個(gè)常用直接接觸藥品的包裝材料標(biāo)準(zhǔn)。提高132個(gè)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，制訂200個(gè)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)。 藥品研究、

3、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)（二）強(qiáng)化藥品全過程質(zhì)量監(jiān)管嚴(yán)格藥品研制監(jiān)管。完善藥品研制規(guī)范，制修訂藥品研制技術(shù)指導(dǎo)原則和數(shù)據(jù)管理標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)數(shù)據(jù)國(guó)際互認(rèn)。嚴(yán)格藥品生產(chǎn)管理。加強(qiáng)藥品生產(chǎn)監(jiān)管制度建設(shè)，趙立推進(jìn)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證工作，建立健全藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管體系。嚴(yán)格藥品流通監(jiān)管。完善藥品經(jīng)營(yíng)許可制度、藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證體系。嚴(yán)格藥品使用監(jiān)管。完善藥品使用環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理制度，加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和零售藥店藥品質(zhì)量管理，發(fā)揮執(zhí)業(yè)藥師的用藥指導(dǎo)作用，規(guī)范醫(yī)生處方行為，切實(shí)減少不合理用藥 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)-上市藥品再評(píng)價(jià)具有艱巨性：涉及企業(yè)多、文號(hào)

4、數(shù)量大 （基本藥物：570個(gè)化學(xué)品種涉及3.3萬個(gè)文號(hào)）將對(duì)整個(gè)制藥業(yè)的優(yōu)勝劣汰起到了積極的助推作用。國(guó)外的借鑒：美國(guó)：藥的再評(píng)價(jià) 1971年啟動(dòng)生物等效性評(píng)價(jià)，歷時(shí)10多年，淘汰6000種日本：日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程 1997年起評(píng)價(jià)了由657中API制備的5000多種產(chǎn)品 （主要采用溶出曲線對(duì)比的方法；大幅提高了產(chǎn)品的質(zhì)量） 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)-上市藥品再評(píng)價(jià)制定仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的年度目錄制定仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則藥品生產(chǎn)企業(yè)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究，評(píng)價(jià)其生產(chǎn)的藥品與被仿制藥的一致性經(jīng)評(píng)價(jià)研究，認(rèn)為其仿制藥與被仿制藥一

5、致的，提交相關(guān)資料，經(jīng)省藥監(jiān)局審核后，報(bào)國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng) 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)-上市藥品再評(píng)價(jià)對(duì)需通過變更生產(chǎn)工藝、變更原輔料來源等措施方能達(dá)到一致性要求的，應(yīng)先按照藥品注冊(cè)管理辦法的要求申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)并獲批準(zhǔn)后，再提交一致性評(píng)價(jià)資料對(duì)不能按時(shí)完成一致性評(píng)價(jià)的，不予再注冊(cè)，注銷藥品批準(zhǔn)文號(hào) 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)-上市藥品再評(píng)價(jià) 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)-上市藥品再評(píng)價(jià)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行全面綜合分析、研究原輔料和包材的來源及供應(yīng)商的評(píng)估、審計(jì)原輔料和

6、包材的質(zhì)量控制包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)制劑成品的質(zhì)量控制包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)對(duì)原輔料及制劑放行所用到的檢測(cè)方法的可行性及可靠性評(píng)估雜質(zhì)概況分析評(píng)估和限度的設(shè)置依據(jù)以及與原研藥雜質(zhì)譜對(duì)比研究溶出度曲線與原研藥對(duì)比研究評(píng)估或生物等效性研究藥物的穩(wěn)定性研究包括其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢測(cè)方法的可行性評(píng)估藥品生產(chǎn)規(guī)范化系統(tǒng)包括檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的GMP執(zhí)行狀況生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性及產(chǎn)品批間的一致性評(píng)估等 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)-上市藥品再評(píng)價(jià)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指

7、導(dǎo)原則化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物制劑研究接班技術(shù)指導(dǎo)原則年口服固體制劑溶出度實(shí)驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物口服緩釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立有關(guān)物質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)用最大日劑量(MDD)計(jì)算ICH所規(guī)定的雜質(zhì)限度限度報(bào)告閾值Reporting Threshold(RT) 超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)定量報(bào)告鑒別閾值Identification Threshold(IT) 超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性鑒別，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)質(zhì)控閾值Qualification Thr

8、eshold(QT) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行安全毒性評(píng)估 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立有關(guān)物質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)ICH Q3A(R):原料藥最大日劑量MDD報(bào)告閾值RT鑒定閾值IT質(zhì)控閾值QT 2g0.05%0.10%1.0mg/day0.15%1.0mg/day2g0.03%0.05%0.05% 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立有關(guān)物質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)ICH Q3A(R):原料藥Example: MDD=0.5g RT=0.05% I T=0.1% or 1.0mg ？ QT=0.15% or 1.

9、0mg ？原始結(jié)果(%)報(bào)告結(jié)果(%)每日服用量(mg)ITQT0.044Not reported0.2None/yesNone/yes0.09630.100.5None/yesNone/yes0.120.120.6None/yesNone/yes0.16490.160.8None/yesNone/yes 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立有關(guān)物質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)ICH Q3B(R):制劑產(chǎn)品MDDThreshold報(bào)告閾值(RT)1g1g0.1%0.05%鑒定閾值(IT)1mg1-10mg10mg-2g2g1.0% or 5ug0.5% or 20ug0.2% o

10、r 2mg0.10%質(zhì)控閾值(QT)10mg10-100mg100mg-2g2g1.0% or 50ug0.5% or 200ug0.2% or 3mg0.15% 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立有關(guān)物質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)ICH Q3B(R):制劑產(chǎn)品 Example:MDD=1.9g RT=0.05% IT=0.2% or 2mg ？ QT=0.2% or 3mg ？原始結(jié)果(%)報(bào)告結(jié)果(%)每日服用量(mg)ITQT0.044Not reported0.84=1None/yesNone/yes0.0790.081.52=2None/yesNone/yes0.1

11、830.183.42=3None/yesNone/yes0.1920.193.61=4None/yesNone/yes 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立有關(guān)物質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)/有關(guān)物質(zhì)/降解產(chǎn)物有機(jī)雜質(zhì)分類雜質(zhì)編號(hào)雜質(zhì)限度設(shè)定依據(jù)特定已知雜質(zhì)Impurity-A基于ICH質(zhì)控閾值Impurity-BImpurity-C特定未知雜質(zhì)Impurity-作合理的科學(xué)論述未知雜質(zhì)單個(gè)未知雜質(zhì)基于ICH鑒別閾值 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立有關(guān)物質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)/有關(guān)物質(zhì)/降解產(chǎn)物對(duì)雜質(zhì)高于ICH質(zhì)控閾值，可基于下列理由作適當(dāng)?shù)南薅日{(diào)整藥典

12、專論或科學(xué)文獻(xiàn)（注：未知雜質(zhì)不包括在內(nèi)）主要代謝產(chǎn)物與原研藥對(duì)比藥理/毒理研究 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立有關(guān)物質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)/有關(guān)物質(zhì)/降解產(chǎn)物NameLotP034 RLD(MK)Limits依據(jù)Impurity- A0.80%1.5%NMT 1.5%代謝參物Impurity- E0.40%1.0%NMT 1.0%代謝參物未知雜質(zhì)0.07%0.05%NMT0.2%ICH Q3(B)總雜1.5%3.7%NMT2.5%低于RLD 1.RLD(MK)=64mg/day,IT=0.2% 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立有關(guān)物

13、質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)/有關(guān)物質(zhì)/降解產(chǎn)物（Drug MDD=80mg/dayNameICH Q3(A)USP Limit(%)限度(%)依據(jù)USP RC-A？0.15？USP RC-B？-？USP RC-C？0.15？USP RC-D？0.15？USP RC-E？-？USP RC-G？0.15？USP RC-H？0.15？最大單雜？0.1？總雜-0.75？ 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立有關(guān)物質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)/有關(guān)物質(zhì)/降解產(chǎn)物（Drug MDD=80mg/dayNameICH Q3(A)USP Limit(%)Proposed LimitsJustificationUS

14、P RC-A0.150.150.15USP/ICHUSP RC-B0.15-0.15ICHUSP RC-C0.150.150.15USP/ICHUSP RC-D0.150.150.15USP/ICHUSP RC-E0.15-0.15ICHUSP RC-G0.150.150.15USP/ICHUSP RC-H0.150.150.15USP/ICH最大單雜0.100.10.10ICH總雜-0.750.75USP 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立有關(guān)物質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)/有關(guān)物質(zhì)/降解產(chǎn)物（Drug MDD=80mg/dayNameICH Q3(B)USP Limit(%

15、)限度(%)依據(jù)USP RC-A？0.2？USP RC-B？0.25？USP RC-C？0.25？USP RC-E？0.1？最大單雜？0.2？總雜？0.8？ 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立有關(guān)物質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)/有關(guān)物質(zhì)/降解產(chǎn)物（Drug MDD=80mg/dayNameICH Q3(B)USP Limit(%)限度(%)依據(jù)USP RC-A0.250.20.2USPUSP RC-B0.250.250.25USP/ICHUSP RC-C0.250.250.25USP/ICHUSP RC-E0.250.10.1USP最大單雜0.20.20.2USP/ICH總雜-

16、0.80.8USP 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立有關(guān)物質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)/有關(guān)物質(zhì)/降解產(chǎn)物（Drug MDD=80mg/dayNameOrignAPI(Lot)RLD(at expiry)Proposed limitjustificationImpurity ADegradant(hydrolysis)0.20%1.5%NMT 0.5%MetaboliteImpurity BProcess impurity0.10%0.01%NMT 0.15%ICH Q3AImpurity CProcess impurity0.11%0.02%NMT 0.15%ICH Q3A

17、Impurity DDegradant(oxidation)0.30%1.0%NMT 1.0%RLDImpurity E(RRT=2.25)Process impurity0.30%0.50%NMT 0.50%RLDLargest unknow impurity0.07%0.05%NMT 0.10%ICH Q3ATotal impurity1.4%3.7%NMT 2.0%Below RLDAPI MDD=64mg/day 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)一、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立有關(guān)物質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)/有關(guān)物質(zhì)/降解產(chǎn)物（Drug MDD=80mg/dayNameDrug(Lot)RLD(

18、at expiry)Proposed limitjustificationImpurity A2.0%1.5%NMT 2.5%MetaboliteImpurity E0.40%1.0%NMT 1.0%RLDLargest unknow impurity0.09%0.05%NMT 0.20%ICH Q3B ITTotal impurity2.8%3.7%NMT 3.5%Below RLDAPI MDD=64mg/day 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)例如 a）、如藥物最大日劑量為800mg，請(qǐng)按ICH 指南規(guī)定 ，分 別計(jì)算原料藥所含雜質(zhì)的報(bào)告閾值，鑒別閾值和質(zhì)控閾值。 報(bào)告閾值

19、： % 鑒別閾值： % 質(zhì)控閾值： %B）、那么單一已知雜質(zhì)及未知雜質(zhì)的限度分別為多少？ 已知雜質(zhì)： %or mg 未知雜質(zhì)： % 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)二、分析方法全驗(yàn)證-含量測(cè)定藥典論壇方法或其他藥典專論方法原料藥供應(yīng)商提供的方法（DMF）內(nèi)部研制的分析方法 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)二、分析方法全驗(yàn)證-含量測(cè)定分析方法驗(yàn)證 準(zhǔn)備基于預(yù)設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，編寫及審核分析方法草案試驗(yàn)并完善強(qiáng)力降解試驗(yàn)條件準(zhǔn)備標(biāo)準(zhǔn)品包括雜質(zhì)對(duì)照品 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)二、分析方法全驗(yàn)證-含量測(cè)定分析方法驗(yàn)證 準(zhǔn)備根據(jù)分析方法驗(yàn)證的要求，基于預(yù)設(shè)

20、定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，編寫及審核分析方法預(yù)驗(yàn)證方案進(jìn)行方法預(yù)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)并完善最終方法驗(yàn)證參數(shù)及接受標(biāo)準(zhǔn)編寫、審核及批準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證方案 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)二、分析方法全驗(yàn)證-含量測(cè)定HPLC含量測(cè)定方法驗(yàn)證系統(tǒng)適用性/精密度 System suitability/precision專屬性 Specificity線性 Linearity定量限 Quantitation limit方法準(zhǔn)確度 Method accuracy方法精密度 Method precision中間精密度 Intermediate precision耐用性 Robustness范圍 Range 藥品研究、開發(fā)

21、、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)二、分析方法全驗(yàn)證-含量測(cè)定HPLC含量測(cè)定方法驗(yàn)證系統(tǒng)適用性/精密度 System suitability/precision系統(tǒng)適用性溶液(1針)拖尾因子T：NMT 1.5；理論板數(shù) N：NLT 2000；分離度R：NLT2.0(dependent on the method)對(duì)照品溶液(5針)：std solution相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差 RSD：NMT2.0% 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)二、分析方法全驗(yàn)證-含量測(cè)定HPLC含量測(cè)定方法驗(yàn)證專屬性 specificity空白溶劑/空白輔料溶液 Dilution solvent/placebo s

22、olution原料藥/制劑中摻入雜質(zhì) API/DP spiked with impurities強(qiáng)力降解試驗(yàn) Stress studies(10% degradation)溶液：熱、酸及堿水解、氧化、光照Solution : heat ,acidbase hydrolysis, oxidation, light irradiation固態(tài)：高溫、高濕、光照Solid : hight temperature, high humidity ,light irradiation 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)二、分析方法全驗(yàn)證-含量測(cè)定HPLC含量測(cè)定方法驗(yàn)證專屬性 specific

23、ityAPI主峰不受溶劑、輔料以及任何雜質(zhì)峰干擾 No interference with API peak from diluent , placebo or any impuritiesAPI主峰純度分析 API peak purity analysis (purity: purity anglepurity threshold) 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)二、分析方法全驗(yàn)證-含量測(cè)定專屬性API純度分析%主成分含量純度角純度閾值正常樣品97.4%0.491.52酸水解97.5%0.822.05堿水解90.8%0.721.87氧化96.2%0.711.95溶液高溫97.

24、6%0.601.68溶液光照97.2%0.681.72粉末光照95.9%0.511.56高溫高濕96.4%0.691.79高溫96.7%0.721.68 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)二、分析方法全驗(yàn)證-含量測(cè)定HPLC含量測(cè)定方法驗(yàn)證線性 Linearity對(duì)照品溶液(56個(gè)濃度)Std solution at 5 6 concentration levels(50% 150%)線性回歸方程(面積相應(yīng)與濃度) Linear regression analysis (area response vs. concentration) 接受標(biāo)準(zhǔn) Criteria:決定系數(shù) Coef

25、ficient of determination R2:NLT 0.998報(bào)告Y-截距及斜率 Report: Y-Intercept; Slope,RSD% 2.0%,Y-截距與100%響應(yīng)值之比應(yīng)小于2.0%線性方程及線形圖 Linearity equation and chart 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)二、分析方法全驗(yàn)證-含量測(cè)定線性 LinearityStd No.% of stdConc(mg/ml)Peak Area1500.057955482800.08128399731000.10156405041200.12197638351500.152448886C

26、oefficient of determinationR20.9981.0000Slope9219289Y-intercept9509 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)二、分析方法全驗(yàn)證-含量測(cè)定HPLC含量測(cè)定方法驗(yàn)證方法準(zhǔn)確度 Method accuracy輔料混合物與對(duì)照品混合(3 50%, 3 100%, 3 150%) Placebo spiked with std at 50%,100%and 150% levels(3 samples at each level) 接受標(biāo)準(zhǔn) Criteria:回收率 Recovery: 98.0-102.0%(準(zhǔn)確度范圍應(yīng)與線性一致

27、) 報(bào)告相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差 Report RSD(原則上不要求，通常2.0%) 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)二、分析方法全驗(yàn)證-含量測(cè)定方法準(zhǔn)確度 Method accuracy% of std No.Sample No.Weight of Std(mg)Placebo Weight(mg)Recovery(%)50(0.05mg/ml)124.83125100.3224.87125100.1325.08125100.3100(0.10mg/ml)150.11125100.2249.85125100.2350.35125100.3150(0.15mg/ml)175.58125101

28、.0275.27125101.0375.04125101.1Mean(%):98.0%-102.0%100.5RSD(%)0.4 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)二、分析方法全驗(yàn)證-含量測(cè)定HPLC含量測(cè)定方法驗(yàn)證方法精密度 Method precision按方法測(cè)試三個(gè)水平9個(gè)樣品(3 50%, 3 100%, 3 150%)或100%的水平6個(gè)樣品(6 100% ) Test 9 samples at 50%,100%and 150% concentration levels(3 samples at each level) or 6 samples at 100% leve

29、l as per test metho年d 接受標(biāo)準(zhǔn) Criteria:相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差 RSD：NMT 2.0% 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)二、分析方法全驗(yàn)證-含量測(cè)定方法精密度 Method precision% of std No.Power Weight(mg)Peak AreaAssay(%)1125.25153276197.72125.05151446397.63124.74151352596.94125.72153263197.75125.59151970197.86125.25151191497.7Mean(%)97.7RSD(%)0.3 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)二、分析方法全驗(yàn)證-含量測(cè)定HPLC含量測(cè)定方法驗(yàn)證中間精密度 Intermediate precision由第二個(gè)分析員在不同天，用不同的儀器及不同批號(hào)的柱子重復(fù)方法精密度試驗(yàn) 接受標(biāo)準(zhǔn) Criteria:相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差 RSD：NMT 2.0%兩人結(jié)果偏差 RSD：NMT 2.0% 藥品研究、開發(fā)、標(biāo)準(zhǔn)提高及仿制藥質(zhì)量一致性