1、阿爾茨海默病的發(fā)病機制及藥物治療的進展阿爾茨海默病的發(fā)病機制及藥物治療的進展【摘要】阿爾茨海默病是以進展性認知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾玻其發(fā)病機制主要有“膽堿能學(xué)說和“淀粉樣蛋白學(xué)說。針對干擾病原性a合成和沉積的藥物是當(dāng)前的研究熱點，鈣拮抗藥、抗氧化和自由基去除藥以及基因治療也是熱門的研究方向。但上述特效藥物的研究仍處于動物實驗或臨床試驗階段，目前臨床應(yīng)用藥物大多還是針對阿爾茨海默病的各相關(guān)病癥，主要是改善膽堿能神經(jīng)傳遞藥物膽堿酯酶抑制劑常作為首選藥物及改善腦代謝和血循環(huán)的藥物等。激素替代療法、非甾體抗炎藥、免疫療法等也在研究中，且已在臨床有局部應(yīng)用。本文就阿爾茨海

2、默病的發(fā)病機制及藥物治療的進展作一綜述。阿爾茨海默病(alzheiersdisease，ad又稱早老性癡呆。是以進展性認知功能障礙和記憶損害為特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要發(fā)生于老年前期和老年期。本病起病隱匿，呈進展性加重，一般起病23年后病癥明顯，病程510年。1臨床表現(xiàn)特征(1)認知功能障礙：記憶力障礙為ad的最早表現(xiàn)，尤其以早期、近期記憶力障礙為主，容易遺忘人名等抽象名詞；(2)地點定向力和人物定向力障礙：表現(xiàn)為經(jīng)常走失和不認識過去非常熟悉的人；(3)精神行為異常：以失眠，躁動，譫望，被害妄想為主；(4)可并發(fā)感染或其他疾病而死亡2。2病理改變3發(fā)病機制3.1淀粉樣肽假說目前普

3、遍認同的ad主要發(fā)病機制：具有神經(jīng)毒性的a在腦本質(zhì)沉積，啟動病理級聯(lián)反響，形成nft，導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元喪失。腦組織的破壞導(dǎo)致功能的損害，出現(xiàn)癡呆病癥。3.2微管相關(guān)蛋白異常學(xué)說ad的另一病理學(xué)特征是nft。tau蛋白是一種含磷的微管相關(guān)蛋白。ad患者的tau蛋白被異常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管組裝的活性，引起微管蛋白tubulin分子間廣泛交聯(lián)，影響細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可產(chǎn)生細胞毒性，而被修飾的tau自身那么形成雙螺旋纖維絲，成為nft主要成分之一。3.4神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路神經(jīng)退行性疾病中細胞死亡的“最后共同通路(finalnpathays是氧化應(yīng)激自由基生成過多和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)大量離子

4、內(nèi)流。神經(jīng)細胞內(nèi)鈣超載，可導(dǎo)致線粒體膜破壞并過度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起細胞變性、功能喪失并觸發(fā)細胞凋亡。自由基可增加細胞內(nèi)鈣離子的堆積，鈣離子可加速自由基的生成，二者形成惡性循環(huán)，最終觸發(fā)神經(jīng)細胞壞死或調(diào)亡程序。4新藥研發(fā)方向與臨床藥物應(yīng)用ad病因?qū)W研究始于20世紀(jì)70年代的“膽堿能學(xué)說及20世紀(jì)80年代細胞分子生物學(xué)程度的“淀粉樣蛋白學(xué)說7。對于ad的治療，雖然臨床上已經(jīng)應(yīng)用一些針對機制的藥物，但目前仍缺乏有效的特異性方法。藥物研究的重點還是針對各相關(guān)病癥，如改善膽堿能神經(jīng)傳遞的藥物、改善腦血液循環(huán)和腦細胞代謝的藥物。4.1針對“膽堿能學(xué)說的藥物改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物ad患者膽堿功能缺

5、乏的病癥早于其他任何病癥，作為ad特征之一的神經(jīng)元凋亡也主要發(fā)生在膽堿能神經(jīng)元，從而導(dǎo)致患者記憶力減退，定向力喪失，行為個性改變。目前ad治療的主要研究方向是強化膽堿能神經(jīng)功能，其中的研究重點是乙酰膽堿酯酶抑制劑ahei7。美國食品藥品管理局fda批準(zhǔn)上市治療ad的藥物均為膽堿酯酶抑制劑。此類藥物可改善ad早期認知功能。但也有研究指出ahei的應(yīng)用均為短期臨床研究，缺乏長期療效的有效性分析8。4.1.1乙酰膽堿酯酶抑制劑ahei他克林(tarine，商品名gnex)美國食品與藥物管理局fda批準(zhǔn)使用的第一個治療ad的藥物，已在我國完成臨床驗證。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的強效可逆性ahe

6、i，能進步ah釋放及延長突觸前膽堿能神經(jīng)元活性，并能抑制sp形成，從而改善認知功能，用于輕中度ad9。多奈哌齊/多那喜(dnepzil，商品名ariep)美國fda批準(zhǔn)的第2個ahei，目前在全世界應(yīng)用最廣泛。特異性可逆抑制腦內(nèi)ahe，對認知障礙有明顯改善。療效與他克林相似，但其療效好、平安性高、使用劑量孝服用方便，不良反響少，沒有任何肝臟毒性，不需監(jiān)測肝功能，是他克林的平安替代藥。4.1.2改善膽堿能神經(jīng)功能的其他藥物1乙酰膽堿合成前體：乙酰膽堿、卵磷酯、氨基甲酰、甲基膽堿等，均處于臨床試驗階段，尚無統(tǒng)一結(jié)論。2毒蕈堿1受體沖動藥：占諾美林12，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最強的毒蕈堿1

7、受體沖動藥之一。鹽酸小蘗堿berberine13處于實驗階段。3受體生成藥：知母的有效成分sarsasapgenin，可加快受體的生成速度，故不會產(chǎn)生沖動劑或阻滯劑的不良反響，符合臨床要求。但對其的研究仍處于動物實驗階段14。4.1.3非膽堿能特異性的神經(jīng)改善藥物目前較受關(guān)注的神經(jīng)生長因子ngf和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子bdnf能刺激神經(jīng)細胞產(chǎn)生和釋放ah。臨床試驗顯示15，早期ad患者應(yīng)用ngf類似物，能減輕和逆轉(zhuǎn)認知障礙。但ngf不易通過血腦屏障，口服和注射無效。4.3針對神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路的藥物抗氧化和自由基去除藥、鈣拮抗藥自由基生成過多是引起退行性變和細胞死亡的關(guān)鍵因素，胞內(nèi)鈣超載是

8、各型細胞凋亡或壞死的最后共同通路。4.3.1直接抗氧化劑通過化學(xué)方法阻礙自由基形成。處于臨床試驗階段的有維生素e生育酚可降低脂質(zhì)過氧化，在海馬細胞中保護細胞對缺血的耐受19，還有司來吉蘭(selegiline)、艾地苯醌(idebenne，)等已顯示一定的臨床效果。4.4改善腦血液循環(huán)和腦細胞代謝的藥物研究說明，ad患者存在糖類、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等的代謝障礙，同時其腦血流量及耗氧量明顯低于正常同齡人。因此，腦循環(huán)改善藥和腦代謝激活藥對ad患者的病癥可有明顯改善。1吡拉西坦腦復(fù)康、奧拉西坦、芮拉西坦三樂喜能保護并修復(fù)大腦神經(jīng)細胞，加強大腦皮質(zhì)互相聯(lián)絡(luò)功能。用于治療記憶和思維減退以及輕、中度癡呆

9、。2二氫麥角堿喜得鎮(zhèn)23，具有再強化中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)傳導(dǎo)的作用，能保存遞質(zhì)和合成遞質(zhì)所需的能量?？芍委熕ダ线^程中的腦退化病癥。3都可喜阿米三嗪/蘿巴新，含二甲碘酸、烯丙哌三嗪和阿嗎堿的復(fù)方制劑，能進步腦動脈血氧含量，改善大腦微循環(huán)狀態(tài)。用于大腦功能不全引起的智能損害。4胞二磷膽堿23，為核苷衍生物，是合成卵磷脂的主要輔酶，具有改好心識狀態(tài)、調(diào)節(jié)血管運動張力和催醒作用。綜上所述，ahei為目前治療ad的首選，鈣離子拮抗劑和抗氧化藥物及中草藥也得到認可。非甾體抗炎藥只用作輔助治療，由于目前對a的產(chǎn)生、聚集、沉積機制還不甚明了，防止a合成和沉積及基因治療、激素替代法、免疫治療仍需進一步深化研究。防治

10、ad應(yīng)對癥治療結(jié)合支持治療，且選用藥物時應(yīng)注意劑量及毒副作用。并通過飲食和精神調(diào)節(jié)，腦功能鍛煉等綜合方式，才能到達較好的效果。【參考文獻】1楊仙凌.治療老年性癡呆的中藥研究進展j.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2022,31(1):138-139.2秦繼英.老年癡呆病人的臨床特點和情感護理j.中國水電醫(yī)學(xué),2022,33(3):181.3黃克維.神經(jīng)病理學(xué),第2版,北京:人民衛(wèi)生出版社,1989,183-185.4rgern,rsenbergd.translatinalresearhntheayteffetivetherapyfralzheierdiseasej.arhgenpsyhiatry,2022

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