1、薄基底膜腎病上海市兒童醫(yī)院 羅運(yùn)九血尿是腎小球疾病的臨床癥狀而非診斷，其中孤立性血尿?yàn)樾撼Ｒ姷哪I臟病表現(xiàn)，可由多種病因引起，病理變化多樣。1966年McConville發(fā)現(xiàn)僅表現(xiàn)持續(xù)性血尿而伴有明顯家族史患兒，腎活檢光鏡下多無異常，僅個(gè)別系膜細(xì)胞輕度增生，預(yù)后良好，稱之為“家族性良性血尿”。1973年Roger指出該病基本病理特征是電鏡示“腎小球基底膜變薄”并命名為“薄基底膜腎病”（thin basement membrane nephropathy,TBMN)。近年隨著電鏡對腎臟活檢超微結(jié)構(gòu)研究的廣泛開展，證實(shí)國內(nèi)外在非家族性孤立性血尿中腎小球基底膜(glomerular basement

2、 membrane,GBM)變薄的發(fā)生率亦相當(dāng)高，除血尿外，部分可伴蛋白尿或僅有蛋白尿，故目前多主張用TBMN替代“家族性良性血尿”的命名。盡管Alport綜合征亦有基底膜變薄，與TBMN同屬基底膜病，兩者關(guān)系雖有爭議，但TBMN作為獨(dú)立疾病已為多數(shù)學(xué)者所接受。一、診斷及發(fā)病機(jī)理進(jìn)展（一）發(fā)病率既往因?qū)ρ蚧純喝狈ΤＲ?guī)的腎活檢超微結(jié)構(gòu)檢查及GBM厚度測量，尚無精確發(fā)病率資料。近年引起重視，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道TBMN分別占小兒腎活檢的9和血尿患兒的15，在成人則二者分別占5和31。上海市兒童醫(yī)院在618例腎活檢中發(fā)現(xiàn)56例，占9。同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科報(bào)道占孤立性血尿腎活檢的18.7%(6/32)

3、。北京醫(yī)科大學(xué)附屬一院腎內(nèi)科(成人)報(bào)道，本病占血尿待診病人腎活檢的14.3。日本吉川報(bào)道在孤立性血尿中占8(20/251)，Trachtman報(bào)告占22(17/76)。盡管發(fā)病率各家報(bào)道不一，但說明此癥已引起國內(nèi)外的重視。(二) 臨床表現(xiàn)本病屬常染色體顯性遺傳，偶有隱性遺傳及散發(fā)病例?？砂l(fā)生于兒童期的任何年齡，上海市兒童醫(yī)院56例和同濟(jì)醫(yī)大附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科6例，最小起病年齡2歲。女性多于男性，約1：21：3。絕大多數(shù)患者以持續(xù)性鏡下血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，常因上感、疲勞后引發(fā)肉眼血尿。約半數(shù)有輕微蛋白尿，個(gè)別可為孤立性蛋白尿，通常TBMN無浮腫及高血壓等表現(xiàn)，故有別于腎炎綜合征等疾病的表現(xiàn)。臨床上很

4、難與IgA腎病相鑒別。典型病例有家族性血尿史，某些病例有耳聾或腎衰家族史。（三）診斷1.臨床診斷 反復(fù)發(fā)作的孤立性血尿，有家族史或雖無家族史而伴聽力減退，尿紅細(xì)胞形態(tài)或平均體積檢查提示為腎小球性血尿者，在排除其它腎損害疾病后應(yīng)考慮本病。確診則有賴于腎活檢組織病理學(xué)檢查，特別應(yīng)包括GBM厚度測量，故應(yīng)積極爭取腎活檢，2腎活檢組織病理學(xué)檢查 光鏡下為非特異的輕微改變或僅輕度系膜增生。免疫熒光檢查無免疫球蛋白或補(bǔ)體沉積。電鏡下GBM彌漫性變薄為特征性改變，是確診的依據(jù)。小兒初生時(shí)，GBM厚度為95nm,以后隨年齡而增長，早年增厚較快，9歲以后變慢至15歲時(shí)尚未達(dá)成人340450nm的厚度，男性較女性

5、為厚，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也無種族差異。Yoshikawa(1984年)認(rèn)為凡GBM厚度250nm,排除Alport綜合征后可診斷TBMN。Ganthier(1989年)等提出TBMN診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）GBM致密層變薄分裂（splitting)或分層（lamination)；（2）沒有可以解釋血尿的其它腎小球疾病如IgA腎病；（3）家庭成員中有鏡下血尿，聽力喪失或腎衰中的一項(xiàng)或幾項(xiàng)。目前國內(nèi)尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。近年國外隨著對薄GBM逐漸認(rèn)識(shí)和深入研究，以及發(fā)現(xiàn)TBMN和其它腎小球疾病的聯(lián)系，先后提出TBMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)。BastaJouanovic(1990年)提出如下標(biāo)準(zhǔn)：（1)光鏡檢查僅有腎小球輕度

6、異常主要為系膜輕度增寬；（2）免疫熒光檢查無免疫球蛋白和補(bǔ)體成分沉積；（3）電鏡檢查證實(shí)GBM彌漫性變薄常80；（3）GBM平均厚度280nm.綜合各家報(bào)道，現(xiàn)提出如下診斷標(biāo)準(zhǔn)以供參考：（1）反復(fù)發(fā)作的單純性血尿；（2）有家族性血尿史；（3）尿紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查等屬腎小球源性血尿；（4）腎活檢光鏡為非特異性輕微病變或系膜增寬，免疫熒光檢查無免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積。若光鏡及免疫熒光檢查伴有其它腎小球疾病，其第一級親屬應(yīng)有鏡下血尿者；（5）電鏡檢查GBM彌漫性變薄，厚度200250nm可伴致密層簡單分層；（6）排除Alports綜合征及其它全身性疾患所致腎損害。第（5）項(xiàng)應(yīng)為確診TBMN必備依據(jù)。不少

7、作者發(fā)現(xiàn)在非家族性血尿中TBMN發(fā)生率也相當(dāng)高，Cosio等報(bào)告TBMN中僅43有血尿家族史，上海市兒童醫(yī)院56例TBMN中僅10例有血尿家族史，故不能以無家族史而排除TBMN?；啄ぷ儽C(jī)理尚未闡明。Yoshikawa報(bào)道20例腎活檢標(biāo)本中6例有不成熟腎小球，認(rèn)為系GBM不完全成熟之故。Aarons應(yīng)用膠體金免疫電鏡技術(shù)對GBM成分進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)TBMN患者的GBM上皮側(cè)顯著減少或缺損，認(rèn)為系GBM發(fā)育不成熟或呈分解代謝。Rogers電鏡觀察1例GBM非常薄，周圍毛細(xì)血管襻有斷裂，因而紅細(xì)胞漏出引起血尿。二、薄基膜腎病與Alport綜合征的關(guān)系已知85%Alport綜合征為X連鎖顯性遺傳（X

8、-Linked domine ant，XD）性疾病，它和TBMN均屬基底膜病，尤其兒童在Alport綜合征早期可僅有GBM變薄，而無撕裂等其它特征性改變，而在家族性良性血尿患者中有GBM廣泛撕裂的報(bào)道。Ganthier認(rèn)為少數(shù)兒童TBMN在后期有可能轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫偷腁lport綜合征，故有人認(rèn)為TBMN是Alport綜合征的一種變異型。腎活檢超微結(jié)構(gòu)檢查中典型Alport綜合征以GBM致密層不規(guī)則增厚、扭曲、密度不均勻及撕裂為特點(diǎn)。GBM撕裂為10100nm(10100A)的層狀結(jié)構(gòu)尤為特異，多層排列成藍(lán)網(wǎng)狀（basket-weave)，中間有電子致密性顆粒，此種特異性改變也見于腎小管基底膜，借此

9、可將其與TBMN鑒別。對某些不典型病例，Venkataseshan等以免疫組化方法進(jìn)行鑒別，凡GBM抗原成分正常但能被抗GBM抗體染色者屬TBMN，不能被著染者屬Alport綜合征。近年研究發(fā)現(xiàn)，GBM主要由型膠原組成，后者是由三條鏈形成的一種三螺旋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，構(gòu)成型膠原的鏈有166種，分別位于3條不同染色體上。用不同鏈單克隆抗體檢測發(fā)現(xiàn)，在常染色體顯性遺傳的TBMN患兒，GBM和皮膚基底膜上型膠原鏈表達(dá)與正常人相同，均為沿基底膜連續(xù)線狀沉積，而X連鎖顯性遺傳的Alport綜合征患兒突變基因?yàn)镃OL4A5，其編碼產(chǎn)物型膠原5鏈表達(dá)亦異常，即抗5()鏈單抗在GBM和皮膚基底膜上染色陰性，女性可呈不

10、連續(xù)沉積，有別于TBMN。對組織學(xué)上無法與TBMN鑒別的Alport綜合征或僅局限于病理診斷而后期可能轉(zhuǎn)變?yōu)锳lport綜合征的TBMN，應(yīng)做遠(yuǎn)期隨訪觀察其臨床演變過程，必要時(shí)重復(fù)腎活檢檢查作出最后診斷。近年根據(jù)臨床觀察和病理檢查等認(rèn)為兩者是不同的疾病，其理由是：（1）TBMN腎臟病變主要為GBM彌漫性變薄而Alport綜合征GBM增厚或厚薄不均，并呈藍(lán)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，光鏡下可見有多種病變?nèi)缦的ぴ錾蚤g質(zhì)性腎炎，腎硬化等，在皮質(zhì)髓質(zhì)交界處可見泡沫細(xì)胞。(2)TBMN患兒基底膜中（）鏈表達(dá)不同于Alport綜合征，前者均正常而后者GBM中35（）鏈及皮膚基膜中5（）鏈染色陰性。（3）TBMN預(yù)后良

11、好而Alport綜合征患者腎功能進(jìn)行性減退，多數(shù)在學(xué)齡期或青少年時(shí)出現(xiàn)腎功能衰竭，高頻性耳聾及眼疾發(fā)生率高。在兩者鑒別時(shí)，皮膚和腎組織型膠原鏈檢測和電鏡腎組織檢查尤為重要。三. 薄基膜腎病與其它腎小球疾病的聯(lián)系近年已注意到TBMN是否與其它腎小球疾病有聯(lián)系并進(jìn)行了探討，1991年Monga等曾報(bào)道TBMN合并IgA腎病。1994年Costo等對1078份腎活檢標(biāo)本進(jìn)行電鏡檢查測GBM厚度，旨在確定該病在所有腎臟病變中所占比例，及與其它腎小球疾病的聯(lián)系，有聯(lián)系時(shí)是否預(yù)示存在著家族性血尿。檢查結(jié)果1078份腎活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)54例（5）薄基底膜腎小球病，其中13例（24）沒有腎小球形態(tài)學(xué)異常，另41

12、例伴有其它腎小球病變：10例伴IgA腎?。ㄕ糏gA腎病的12），12例伴系膜增生性腎小球腎炎（占系膜增生性腎炎的13），10例伴局灶性腎小球硬化（占局灶性腎小球硬化的5），3例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），1例為急性腎小管壞死（ATN），2例為新月體性腎炎，1例間質(zhì)性腎炎，1例為血栓性血小板減少性紫癜（TTP)，還有1例缺少光鏡檢查?？梢奣BMN在IgA腎病和系膜增生性腎炎患者中亦常見。該項(xiàng)研究中TBMN的總發(fā)病率與以前報(bào)道者相似，與對照組相比有家族性血尿病史的較多(43比14，P0.02)，而且TBMN者的第一級親屬發(fā)現(xiàn)鏡下血尿占92，對照組僅為38。目前認(rèn)為腎活檢發(fā)現(xiàn)TBMN者高度提示有家族性鏡下血尿，即使同時(shí)存在其它腎小球病變時(shí)亦如此，此外，TBMN常伴發(fā)于IgA腎病與系膜增生性腎小球腎炎中。同時(shí)近年也有報(bào)道伴發(fā)于原發(fā)性腎病綜合征，