1、維生素A合成工藝概況 9維生素A,也稱視黃醇(retinol),分子式C20H30O,分子量286.44. 化學名稱全反式3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己稀)-2,4,6,8-壬四稀-l-醇。956醇。956維生素A是一種黃色片狀晶體或結晶性粉末，屬脂溶性維生素，不溶于水和甘 油，能溶于醇、醚、烴、鹵代烴等大多數(shù)有機溶劑。維生素A的合成工藝9雖然維生素A可從動物組織中提取，但資源分散，步 驟煩雜，成本高。商品維生索A都是化學合成產(chǎn)品。世界上維生素A的工業(yè)合成， 主要有Roche和BASF兩條合成工藝路線。合成工藝Roche Cl4+C6 o1947年瑞士以O.Isler為首的

2、研究群體實現(xiàn)了維生素A醋酸酯的全合成，并 于1948年由Roche公司在全世界率先實現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)。Roche合成工藝以B-紫羅蘭酮為起始原料，格氏(grignard)反應為特征，經(jīng) Darzens反應，格氏反應，選擇加氫，羥基漠化，脫漠化氫，六步反應完成了維 生素A醋酸酯的合成。Roche合成工藝的優(yōu)點是技術較成熟，收率穩(wěn)定，各反應中間體的立體構形比 較清晰，不必使用很特殊的原料。缺陷是使用的原輔材料高達40余種，數(shù)量較 大。該技術路線是世界上維生素A廠商采用的主要合成方法。BASF C15+C5合成工藝 o Pommer等人上世紀50年代研究開發(fā)的維生素A合 成方法，為BASF技術路線奠定了基

3、礎，后經(jīng)數(shù)十余年的不斷改進完善，BASF公 司1971年投入工業(yè)生產(chǎn)。典型特征是Witting反應。以B-紫羅蘭酮為起始原料 和乙炔進行格氏反應生成乙炔-B-紫羅蘭醇，選擇加氫得到乙烯一B紫羅蘭醇， 再經(jīng)Witting反應之后，在醇鈉催化下，與C5醛縮合生成維生素A醋酸酯。BAsF合成工藝明顯的優(yōu)點是反應步驟少，工藝路線短，收率高。但工藝中的 乙炔化，低溫及無水等較高工藝技術要求仍不能避免，核心技術難點是Witting 反應。BASF公司對該合成工藝進行了較長時間的改進研究，成功的解決了氯苯、 金屬鈉、三氯化磷在甲苯中的反應，實現(xiàn)了高放熱的Witting縮合瞬間完成。由 于三苯膦價格較高，Wi

4、tting反應后，副產(chǎn)的三苯氧膦通過與光氣反應，生成二 氯三苯膦，再與赤磷反應，還原成三苯膦，成功的回收套用。BASF合成工藝主 要的缺陷是需使用劇毒的光氣，對工藝和設備要求高，較難實現(xiàn)。.在C15+C5的合成工藝中，1992年Babler等人使用亞磷酸四乙酯與C15醛反 應，成功的合成了 C15醛磷酸酯。1994年田中光孝等人將其應用于維生素A醋 酸酯的合成，從而開發(fā)了利用Witting反應制備維生素A的新方法，可避免傳統(tǒng) BASF合成工藝使用價格高的三苯膦和劇毒的光氣。是一條潛在工業(yè)應用前景、 值得深入研究的維生索A合成新工藝。Roche合成工藝進展我國維生素A的合成主要采用Roche合成

5、工藝路線，對Roche合成工藝的技術進步尤其值得關注。丁烯酮合成 當前丁烯酮工業(yè)合成主要采用Aldol縮合，丙酮和甲醛在堿催 化下，縮合生成丁酮醇，再經(jīng)脫水得到丁烯酮。.常壓下Aldol縮合制備丁烯酮，得率不高。文獻報道加壓下可獲得較好的收率。 國外采用Mannich reaction合成丁烯酮，收率很高，丙酮和甲醛在二乙胺鹽酸 鹽存在下縮合。生成Mannich鹽，經(jīng)中和后，在減壓下Mannich鹽定量裂解為丁 烯酮和二乙基胺。CHaCOCH3 + H2CO 4-小NhLHCL CUgCOCHaCH?HCL云2卻乂舟/ GW這條工藝受壓力影響很大，在合適壓力下，總收率可超過90%。比Aldol

6、縮合 工藝的收率成倍增加。缺陷是需使用干鹽酸氣體，必須解決加壓下的設備腐蝕問 題。六碳醇合成 六碳醇是Roche合成工藝的關鍵中間體。乙炔和鋰在低溫下形 成乙炔鋰，再和丁烯酮反應，生成六碳醇-(3)，再經(jīng)硫酸轉為得到六碳醇-(1)。硫酸催化稀丙基重排，生成順式和反式六碳醇，順式體在一定條件下會發(fā)生環(huán) 合生成2,3-二甲基吠喃，并大量放熱。六碳醇受熱也會發(fā)生快速聚合。由硫酸催化烯丙基轉位反應動力學研究得知，以水為溶劑的轉位速度是苯作為 溶劑的2-4倍，并與硫酸的濃度成正比。進行溫度，溶劑種類，酸濃度等工藝條 件研究，難于完全消除反式體的生成，反式體的含量為1418%的范圍。文獻也 報道了采用強酸

7、型離子交換樹脂作為烯丙基轉位催化劑，可較大幅度提高得率， 并可消除酸性廢水。Roche合成工藝的目標產(chǎn)物是全反式維生素A，只能以順式 六碳醇為原料。反式六碳醇參與縮合反應，產(chǎn)物不是全反式維生。因此研究開 發(fā)六碳醇正、反式體的高效分離方法很重要。A素.由于丁烯酮在氨堿條件下，很容易自聚合，因此得率不高。國外曾進行了以乙 醚代替液氨作為溶劑合成六碳醇的研究，避開了堿性反應條件，可較大幅度提高 收率。許多文獻披露了采用格氏反應制備六碳醇。氯甲烷制備格氏試劑后與乙炔反應 得到的乙炔氯化鎂，再與丁烯酮進行格氏反應，得到六碳醇-(3)，經(jīng)轉位得到目 標產(chǎn)物。CH3MgCI +HC=CH.MjCI + h3

8、CCCH=CHa0-201C .0-201C .格氏法對六碳醇的傳統(tǒng)合成工藝作了根本改變，具有反應時間短，不需深冷， 乙炔用量也少，不存在氨回收的問題，可望獲得好的收率，是合成六碳醇很值得深入研究的新工藝。Darzens深入研究的新工藝。Darzens反應制備十四醛B -紫羅蘭酮與氯乙酸甲酯在強堿存在和低溫下發(fā)生Darzens縮合反應，生成縮水甘油酯，再經(jīng)水解脫羧生成十四醛。Darzens反應制備十四醛當前存在最大問題是B-紫羅蘭酮難于反應完全，殘 存于產(chǎn)物當中，由于十四醛與D一紫羅蘭酮沸點相差很小，依靠精餾難于分離。 B-紫羅蘭酮帶入下工序參與反應，影響了縮合物質量。1980年M.Rosen

9、berger 開發(fā)了一條可取代Darzens縮合的新工藝，可使B-紫羅蘭酮反應完全，提高了 十四醛的收率和質量。M.Rosenberger最早是使用硫錨(CH3)3S+X-與B-紫羅蘭 酮反應，生成環(huán)氧化物中間體，繼而水解得到十四醛。并獲得高收率。同時，在M.Rosenberger的研究中，顯示了 Me3S+X-的X-對反應的收率和反應 條件影響很大。ME3S+1和Me3S+Br 一般在Nail催化的條件下，可有相當高的收 率，改用KOH或NaOH收率明顯下降。而ME3S+CI可以在PTC條件下，在兩相系 統(tǒng)中可以獲得好的收率。但是Me3S+XCI的制備困難，需高壓反應。經(jīng)改進使用 (CH3)

10、SOSO2OCH3與B-紫羅蘭酮反應，同樣可以得到良好結果。雙格氏反應制備縮合物 六碳醇和十四醛進行雙格氏反應構成了維生素A的 主碳構架。鎂、鹵代乙烷以乙醚或THF為溶劑，形成鹵鎂乙烷格氏試劑后與六碳 醇進行格氏反應，生成的雙鹵鎂六碳醇再與十四醛進行格氏反應，得到了縮合物。在雙格氏反應中，關鍵是在無水條件下進行，當前國內(nèi)外的維生素A廠商，對 雙格氏反應工藝條件都能較好控制，也掌握了縮合物的精制方法。影響最大的是 兩個中間體的質量，如果用于雙格氏反應的十四醛和六碳醇含有B-紫羅蘭酮和 反式六碳醇，將嚴重影響縮合物的收率和質量。炔鍵選擇加氫o由雙格氏反應得到的縮合物側鏈上含一個炔鍵。Roche合成

11、工藝采用Lindlar 催化劑，選擇加氫為稀鍵，Lindlar催化荊是Pd負載于CaCO3上并經(jīng)部份毒化 的選擇加氫催化劑，可避免側鏈上的雙鍵發(fā)生加氫反應。加氫選擇性主要受催化劑性能和加氫工藝條影響。催化劑的活性組份是負載于 CaCO3上的鈀，需由毒化劑毒化，才可有良好選擇性。對于毒化劑的種類，已進 行深入的研究，以醋酸鉛為主毒化劑效果最好，加入微量的Mn+，有助于提高 選擇性。加氫的工藝條件研究表明分別以石油醚、環(huán)己烷、正己烷、苯、50%乙 醇和90%乙醇為溶劑進行加氫實驗，結果以石油醚為溶劑的選擇性最好。加氫溫 度提高到35C以上，選擇性下降。近年對于維生素A合成的選擇加氫文獻不多， 但對其它物質炔鍵的選擇加氫研究很活躍，移植用于維生素A合成中縮合物的加 氫，效果不能確定。選擇加氫之后，還有?；⑸厦撃齻€反應步驟，都是對側鏈的化學改造。國 內(nèi)外都有較好的收率。結語 雖然維生素A在1948年由Roche率先實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)，至今已達 60年，但對新的合成方法的研究，仍在不斷持續(xù)進行當中。對C15+C5合成路線 的研究尤其活躍。Roche合成工藝相對較成熟，但對其中的一