1、第十九章 生物技術(shù)藥物制劑第一節(jié) 概 述生物技術(shù)（Biotechnology）是應(yīng)用生物體（包括微生物、動(dòng)物細(xì)胞、植物細(xì)胞）或其組成部分（細(xì)胞器和酶），在最適條件下，生產(chǎn)有價(jià)值的產(chǎn)物或進(jìn)行有益過(guò)程的技術(shù)?，F(xiàn)代生物技術(shù)主要包括：基因工程、細(xì)胞工程、酶工程，此外還有發(fā)酵工程、生化工程、蛋白質(zhì)工程、 抗體工程等。一、生物技術(shù)的基本概念生物技術(shù)藥物是指采用現(xiàn)代生物技術(shù)，借助某些微生物、植物或動(dòng)物來(lái)生產(chǎn)所需的藥品。采用DNA重組技術(shù)或其他生物技術(shù)研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物，也稱為生物技術(shù)藥物。二、生物技術(shù)藥物的研究概況生物技術(shù)藥物產(chǎn)品，目前國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)上市的約40多種，正在研究的數(shù)百種之多，這些藥物均屬肽

2、類與蛋白質(zhì)類藥物。生物技術(shù)產(chǎn)品多為多肽和蛋白質(zhì)類，性質(zhì)很不穩(wěn)定，極易變質(zhì)；這類藥物對(duì)酶敏感又不易穿透胃腸粘膜，故只能注射給藥，使用很不方便。運(yùn)用制劑手段將這類藥物制成口服制劑或通過(guò)其他途徑給藥，以提高藥物的穩(wěn)定性和患者使用的順應(yīng)性。三、生物技術(shù)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可分為一、二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)： 一級(jí)結(jié)構(gòu)為初級(jí)結(jié)構(gòu)，指蛋白質(zhì)多肽鏈中的氨基酸排列順序，包括肽鏈數(shù)目和二硫鍵位置。 二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)為高級(jí)結(jié)構(gòu)或空間結(jié)構(gòu)，高級(jí)結(jié)構(gòu)和二硫鍵與蛋白質(zhì)的生物活性有重要關(guān)系。（一）蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1.蛋白質(zhì)的組成和一般結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)示意圖（二）蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)（1）旋光性（2）紫外吸收（3）蛋白

3、質(zhì)兩性本質(zhì)與電學(xué)性質(zhì)1. 蛋白質(zhì)的一般理化性質(zhì)（2）由非共價(jià)鍵引起的不穩(wěn)定性引起蛋白質(zhì)不可逆失活作用的主要類型即聚集（aggregation)，宏觀沉淀，和表面吸附與蛋白質(zhì)變性，這些都是由于與空間構(gòu)象有關(guān)的非共價(jià)鍵引起。 非共價(jià)的靜電力，氫鍵，疏水鍵的相互作用以及蛋白質(zhì)的水化，可以因溫度與pH而發(fā)生改變。（三）蛋白質(zhì)類藥物的評(píng)價(jià)方法1.液相色譜法2.光譜法3.電泳4.生物活性測(cè)定與免疫測(cè)定第二節(jié) 蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方與工藝一、 蛋白質(zhì)類藥物的一般處方組成 目前臨床上應(yīng)用的蛋白質(zhì)類藥物注射劑，一為溶液型注射劑，另一種是冷凍干燥型注射劑。溶液型使用方便，但需在低溫（28C）下保存。冷凍干燥型比較

4、穩(wěn)定，但工藝較為復(fù)雜。三、固體狀態(tài)蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定性與工藝在一些蛋白質(zhì)藥物不能采用溶液型制劑時(shí)，往往用冷凍干燥與噴霧干燥的工藝解決這類制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題，這兩種工藝均可用于熱敏感藥物的脫水以延緩溶液中常見的分解作用。(一)冷凍干燥蛋白質(zhì)藥物制劑冷凍干燥制備蛋白質(zhì)類藥物制劑主要考慮兩個(gè)問(wèn)題： 一是選擇適宜的輔料，優(yōu)化蛋白質(zhì)藥物在干燥狀態(tài)下的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。 二是考慮輔料對(duì)冷凍干燥過(guò)程一些參數(shù)的影響，如最高與最低干燥溫度，干燥時(shí)間，冷凍干燥產(chǎn)品的外觀等。第三節(jié) 蛋白質(zhì)類藥物新的給藥系統(tǒng)要延長(zhǎng)蛋白質(zhì)藥物在體內(nèi)血漿半衰期就需要改變蛋白質(zhì)的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，可以對(duì)蛋白質(zhì)的分子進(jìn)行化學(xué)修飾以抑制其藥理清除，或

5、通過(guò)控制蛋白質(zhì)進(jìn)入血流的釋放速度，從而達(dá)到延長(zhǎng)蛋白質(zhì)類藥物血漿半衰期的目的。這方面的研究有控釋微球制劑與脈沖式給藥系統(tǒng)。一、新型注射（植入）給藥系統(tǒng)（一）控釋微球制劑為了達(dá)到蛋白質(zhì)類藥物控制釋放，可將其制成生物可降解的微球制劑，目前已經(jīng)實(shí)際應(yīng)用的生物可降解材料有聚乳酸（PLA）或聚丙交酯-乙交酯（PLGA，聚乳酸乙醇共聚物），改變丙交酯與乙交酯的比例或分子量，可得到不同時(shí)間生物降解性質(zhì)的材料。常用于制備多肽、蛋白質(zhì)等生物大分子藥物微球的方法： 1、噴霧干燥法 2、復(fù)乳液干燥法 3、低溫噴霧干燥法 4、超臨界萃取法肝炎、破傷風(fēng)、白喉等疾病所用預(yù)防藥物即疫苗或類毒素均為抗原蛋白，其中乙肝疫苗已能用

6、生物技術(shù)制造。使用這些疫苗全程免疫至少進(jìn)行三次接種，才能確證免疫效果，由于種種原因，全世界不能完成全程免疫接種而發(fā)生輟種率達(dá)70%，因此為了提高免疫接種的覆蓋率，減少一些重大疾病的死亡率，世界衛(wèi)生組織疫苗發(fā)展規(guī)化主要目標(biāo)之一，就是將多劑疫苗發(fā)展為單劑疫苗，其中之一就是研制成脈沖式給藥系統(tǒng)。此項(xiàng)研究，目前正在研究中。(二)脈沖式給藥系統(tǒng)二、非注射途徑新的給藥系統(tǒng)蛋白質(zhì)和多肽類藥物非注射途徑包括鼻腔、口服、直腸、口腔、透皮、眼內(nèi)和肺部給藥，其中鼻腔似乎最有前景，然而口服給藥是目前最受歡迎的給藥途經(jīng)。 蛋白質(zhì)類藥物非注射途經(jīng)系統(tǒng)存在的主要問(wèn)題是藥物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，以至生物利用度很低。為

7、了提高這類藥物制劑的生物利用度，一般采用以下方法： (1) 對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)修飾或制成前體藥物； (2) 應(yīng)用吸收促進(jìn)劑； (3) 使用酶抑制劑； (4) 采用離子電滲法皮膚給藥。 (一)鼻腔給藥系統(tǒng)鼻腔給藥對(duì)多肽蛋白質(zhì)藥物在非注射劑型中是一個(gè)較有希望的給藥途經(jīng)。由于鼻腔粘膜中動(dòng)靜脈和毛細(xì)淋巴管分布十分豐富，鼻腔呼吸區(qū)細(xì)胞表面具有大量微小絨毛，鼻腔粘膜的穿透性較高而酶相對(duì)較少，對(duì)蛋白質(zhì)類藥物的分解作用比胃腸道粘膜為低，因而有利于藥物的吸收并直接進(jìn)入體內(nèi)血液循環(huán)。 為了提高蛋白質(zhì)類藥物鼻腔給藥的生物利用度，可采用吸收促進(jìn)劑。鼻腔給藥常用吸收促進(jìn)劑有：(1)膽酸鹽類：甘膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛

8、磺膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、烏索去氧膽酸鹽等。 (2)脂肪酸及其酯類：癸酸酯、辛酸酯、月桂酸酯等。 (3)其它：十二烷基硫酸鈉、檸檬烯、?；请p氫褐霉素鈉、殼聚糖等。蛋白質(zhì)類口服給藥主要?jiǎng)┬停?(1)微乳制劑； (2)納米囊； (3)腸溶軟膠囊； (4)微球制劑； (5)脂質(zhì)體等。(三)直腸給藥系統(tǒng)直腸內(nèi)水解酶活性比胃腸道低，pH接近中性，且藥物吸收后可基本上避免肝的首過(guò)效應(yīng)。直腸給藥常用吸收促進(jìn)劑有： 水楊酸、5-甲氧基水楊酸、去氧膽酸鈉、DL-苯基苯胺乙醚乙酸乙酯(DL-phenylalanine ethyl acetoacetate)、聚氧乙烯(PEO-9-月桂基醚)、烯胺類(e

9、namine)衍生物如D-甘氨酸鈉、 D-亮氨酸鈉、 D-苯丙氨酸鈉等。(四)口腔粘膜給藥系統(tǒng)口腔粘膜較鼻腔粘膜厚，但無(wú)角質(zhì)層，面頰部血管豐富，藥物吸收后可經(jīng)頸靜脈、上腔靜脈直接進(jìn)入全身，可胃腸消化液降解和肝的首過(guò)效應(yīng)。 口腔粘膜吸收主要改進(jìn)藥物的膜穿透性和抑制藥物的代謝。 口腔粘膜給藥常用吸收促進(jìn)劑有： 甘膽酸鈉、去氧膽酸鈉、梭鏈孢酸鈉、聚氧乙烯(9)月桂基醚、聚氧乙烯(9)辛基醚、十二烷基硫酸鈉、磷脂酰肌醇等。(五)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)皮膚的穿透性低是多肽和蛋白質(zhì)藥物經(jīng)皮吸收的主要障礙，但皮膚的水解酶活性相當(dāng)?shù)?，為多肽和蛋白質(zhì)藥物經(jīng)皮吸收創(chuàng)造了有利條件。(六)肺部給藥系統(tǒng)目前肺部給藥系統(tǒng)存在的主要問(wèn)題： (1)長(zhǎng)期給藥后安全性評(píng)估； (2)肺吸收分子大小的限制