1、抗菌后效應(yīng) (post-antibiotic effect,PAE ） Department of pharmacology 一、抗菌后效應(yīng)（post-antibiotic effect，PAE）20世紀70年代概念正式提出目前PAE已成為抗菌藥物藥效學(xué)的新理論評價新抗菌藥物設(shè)計給藥方案重要參數(shù)之一為抗生素更合理用藥提供新的科學(xué)依據(jù)。1940年首次被描述體外實驗中 是細茵對抗微生物藥敏感性的結(jié)構(gòu)特征性指標(biāo)抗菌后效應(yīng)(post-antibiotic effect,PAE ）概念（掌握）PAE的研究方法 （了解）常用藥物的抗菌后效應(yīng) （掌握）抗菌后效應(yīng)的作用機制 （熟悉）影響抗菌藥PAE的因素 （

2、掌握）抗菌后效應(yīng)的臨床意義 （掌握）PAE與合理用藥 （熟悉）指細菌與抗菌藥短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降到低于最低抑菌濃度（MIC）或消除后，細菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。 1.PAE的概念()2.分類體內(nèi)PAE體外PAEPAE二、PAE的研究方法菌落計數(shù)法 細菌形態(tài)判斷法 CO2產(chǎn)生法 光密度法 細菌ATP法體外研究方法（多） 體內(nèi)研究方法（少）利用細菌建立感染動物模型監(jiān)測藥物濃度變化定時取感染組織或體液菌落計數(shù) 常用的模型小鼠股部感染模型 兔腦膜炎模型 兔心內(nèi)膜炎模型 豚鼠肺感染模型動物組織支架模型1.-內(nèi)酰胺類藥物 特點： PAE因菌種不同而不同對G球菌(個別G桿菌)對G桿菌PAE明顯，呈

3、濃度依賴性或劑量依賴性。高濃度，PAE明顯低濃度，PAE很短或為負值部分劑量依賴性產(chǎn)生PAE的機制與-內(nèi)酰胺類藥物的抗菌作用機制有關(guān)四 . 常用藥物的抗菌后效應(yīng)（）頭孢孟多頭孢唑啉頭孢哌酮萘夫西林青霉素3.9h1.2-4.5h4.6h3.0h1.4hPAE金葡菌 4倍MIC糞腸球菌PAE較長 MIC/MBC，接觸時間1.1-3.8h青霉素類頭孢菌素類PAE很短糞腸球菌銅綠假單胞菌PAE較短最長僅達1h左右G球菌 合成PBPs慢，故PAE較長 已被結(jié)合的PBPs功能替代清除藥物后G桿菌PAE較短，甚至沒有細菌變形，形成絲狀體PAE可出現(xiàn)負值形成數(shù)十個菌體迅速裂解-內(nèi)酰胺類短暫接觸后G桿菌迅速重新

4、合成PBPs每個絲狀體內(nèi)含幾十個菌體產(chǎn)生PAE的機制2.氨基糖苷類 特點對G菌、G菌均有較明顯的PAE （16h） ， 呈濃度依賴性。體內(nèi)PAE體外PAE（多數(shù)情況）慶大霉素 藥物濃度 MIC接觸時間：1.1-3.8h 金葡菌 G菌PAE3.4h肺炎克雷白桿菌 G桿菌PAE 3.5-4h3.大環(huán)內(nèi)酯類 特點：對G菌、G菌均有較明顯的 PAE，呈時間濃度依賴性 抗菌藥濃度接觸時間細菌PAE紅霉素MIC1.5 3h金葡菌5.4 5.6h紅霉素0.51MIC16h金葡菌1.5 2.5h作用機制：與敏感細菌核糖體50s亞基結(jié)合，干擾細菌蛋白質(zhì)的合成。產(chǎn)生PAE的機制PAE表示藥物從結(jié)合部位解離，細菌恢

5、復(fù)核 糖體合成蛋白能力所需的時間大環(huán)內(nèi)酯類核糖體50亞基恢復(fù)核糖體功能及蛋白質(zhì)合成時間較長PAE較長作用機制：與細菌的DNA回旋酶A亞基結(jié)合，抑 制酶的切割與連接功能，阻止DNA的復(fù)制PAE反映了藥物-酶復(fù)合物解離或新的DNA回旋酶 合成所需的時間產(chǎn)生PAE的機制細菌氟喹諾酮類短暫接觸藥物-DNA回旋酶復(fù)合物遲遲不能合成新DNA回旋酶復(fù)合物持續(xù)存在有關(guān)長的PAE青霉素類第一、二、三代頭孢菌類幾乎沒有PAE G菌氨基糖甙類氟喹諾酮類較滿意的PAEG球菌各種抗菌藥物程度不同的PAEG桿菌中等程度的PAE碳青霉烯類第四代頭孢菌素注意：不同抗菌藥物對同類細菌也具有不同的PAE抗菌后促白細胞活性效應(yīng)（p

6、ost-antibobioticleucoyte enhancement,PALE）抗菌后效應(yīng)期的亞抑菌濃度作用（post-antibiotic sub-MIC effect,PA-SME） 適應(yīng)性耐藥（adaptive resistance） 溶血素活性（heamolysin activity） 五、 抗菌藥物后效應(yīng)期（PA phase）的作用機制細菌在PA phase的變化菌體內(nèi)酶與非酶 蛋白活性細菌生理學(xué)特性的改變影響細菌與藥物、細菌與機體之間的相互作用 菌體表面性質(zhì)細胞形態(tài)學(xué)菌體內(nèi)電荷分布白細胞更易吞噬細菌細菌對藥物的敏感性增加或降低細菌溶血素產(chǎn)生減少或活性下降抗菌后促白細胞效應(yīng)sub

7、-MIC effect和適應(yīng)性耐藥溶血素活性1.抗菌后促白細胞活性效應(yīng)細菌抗菌藥接觸菌體表面變形吞噬細胞更易識別和殺傷協(xié)同殺菌效應(yīng)細菌恢復(fù)再生長時間延長 2.抗菌后效應(yīng)期亞抑菌濃度作用SUB-MIC青霉素G加入無藥培養(yǎng)基肺炎鏈球菌轉(zhuǎn)移至肺炎鏈球菌50MIC青霉素G短暫接觸后PA phase細菌的對數(shù)生長期正常組指抗菌藥物給予以超抑制濃度的劑量，隨后獲得亞抑菌濃度（SUB-MIC)，可使細菌長時間被抑制，使PAE延長。肺炎鏈球菌定義細菌經(jīng)與超MIC的藥物接觸后,細菌的對藥物敏感性超抑制濃度 青霉素+細菌細菌代謝酶被抑制結(jié)合青霉素+ PBPsPBPs的合成仍在進行細菌(新生PBPs)去掉原濃度藥物

8、后少量SUB-MIC 青霉素+細菌生長被持續(xù)抑制產(chǎn)生SUB-MIC效應(yīng)的機制以氨基糖苷類藥物為例初始階段 濃度依賴的快速殺菌效應(yīng)在PA phase的細菌中藥物轉(zhuǎn)運被向下調(diào)節(jié)殺菌作用暫時被抑制非濃度依賴的慢速殺菌效應(yīng)適應(yīng)性耐藥 藥物+菌體胞漿膜膜的離子轉(zhuǎn)運(外漏)吸附作用4.溶血素活性在PA phase中，細菌的侵襲力和毒素的產(chǎn)生都會受到影響大腸桿菌喹諾酮類藥物持續(xù)2h胞外溶血素活性胞內(nèi)溶血素活性1h羅紅霉素PAE期間化膿性鏈球菌溶血素的產(chǎn)生PAE后抑制六、影響抗菌藥PAE的因素 抗菌藥物種類、細菌種類及接種量 抗菌藥物濃度和接觸時間抗菌藥物的聯(lián)用不同的方法或計算公式測PAE 2 、影響體內(nèi)PA

9、E的因素1 、影響體外PAE的因素抗菌藥物、細菌種類對細菌PAE的影響）G球菌G桿菌最長氨基糖苷類氟喹諾酮類PAE較強-內(nèi)酰胺類（除亞胺培南外） ：PAE很小PAE較長氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類氟喹諾酮類萬古霉素四環(huán)素類磺胺類 PAE最短-內(nèi)酰胺類藥物中度PAE細菌接種量對PAE的影響 抗菌藥物濃度和藥物與細菌的接觸時間抗菌藥物濃度與PAE的關(guān)系部分劑量依賴性完全劑量依賴性無明顯關(guān)系接種量增加，PAE下降氨基糖苷類和氟喹諾酮類氨基糖苷類喹諾酮類PAE與濃度呈線性關(guān)系即完全劑量依賴性-內(nèi)酰胺類對G球菌PAE明顯呈濃度依賴性對G 桿菌的PAE屬于部分劑量依賴性例:低濃度時PAE極短或呈負值高濃度時則可產(chǎn)

10、生較長PAE頭孢噻肟頭孢吡肟美西林對大腸桿菌的PAE濃度依賴性 無顯著濃度依賴性哌拉西林對大腸桿菌的PAE大環(huán)內(nèi)酯類濃度MIC時才產(chǎn)生PAE在510倍的MIC時PAE最長 抗菌藥物與細菌接觸時間對PAE的影響濃度MIC時,對G菌、 G菌均有PAE, 且呈時間濃度依賴性濃度MIC時,無明顯PAE即：一般來講，接觸時間越長，其PAE也延長PAE與接觸時間關(guān)系密切的抗菌藥 時間依賴性抗菌藥物的聯(lián)用不同類別的抗菌藥聯(lián)用對PAE的影響不一相同聯(lián)合對不同菌屬致病菌PAE也不同時間依賴性， PAE明顯時間依賴性，PAE較短林可霉素類 大部分-內(nèi)酰胺類 部 分大環(huán)內(nèi)酯類肽類抗真菌藥大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素碳青霉烯類

11、糖肽類一般認為：但也有例外頭孢他啶慶大霉素聯(lián)用PAE單用時PAE哌拉西林氧氟沙星聯(lián)用PAE單用時PAE對大腸b尤為明顯-內(nèi)酰胺類可顯著延長PAE氨基糖苷類青霉素類氟喹諾酮類延長PAE2 、影響體內(nèi)PAE的因素機體的病理、生理狀態(tài)藥物代謝動力學(xué)變化免疫功能感染部位測定體內(nèi)PAE需建立的感染動物模型不同的方法或計算公式測PAE ，所得的PAE不同。七、抗菌后效應(yīng)的臨床意義評價藥效動力學(xué)的指標(biāo)之一（MIC、MBC）臨床醫(yī)生設(shè)計最佳治療方案的依據(jù)之一1.評價藥效動力學(xué)的指標(biāo)之一以前抗生素的藥效學(xué)評價指標(biāo)MICMBC目前抗生素的藥效學(xué)指標(biāo)MICMBCPAE2.臨床醫(yī)生設(shè)計最佳治療方案的依據(jù)之一從前忽視了

12、藥物對細菌生長繁殖規(guī)律的影響現(xiàn)在認為：指導(dǎo)臨床用藥的藥效學(xué)參數(shù)藥物濃度MIC的時間給藥間期100%TMIC%受此參數(shù)制約的抗生素-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類血藥濃度要維持在穩(wěn)定的MIC以上，要求每隔一 個t1/2用一次藥表示藥物維持在MIC以上的時間越短 給藥間隔時間越長 比值越小療效越差給藥間隔時間 t1/2，比值100%療效最好24小時曲線下面積（AUC）MIC100%（24hAUIC）受以上兩因素制約的抗菌藥（濃度依賴性）氨基苷類氟喹諾酮類表示24小時吸收到體內(nèi)的藥量最大，比值越大100-125療效越好峰濃度（Peak）MIC100%表示藥物的峰值濃度越高，比值越大療效越好（8-10）抗菌后效應(yīng)

13、（PAE）間隔時間 血藥濃度MIC或MBC時間+PAE的持續(xù)時間兩種抗菌藥聯(lián)合用藥時，可延長給藥間隔。（PAE具有一定的相加性 ，即PAE比單獨使用時間 更長）免疫功能正常改進治療方法(1)適當(dāng)延長給藥間隔時間以前為了維持穩(wěn)定的血藥濃度持續(xù)靜脈給藥一日多次現(xiàn)在減少不良反應(yīng)持續(xù)靜脈給藥改為間歇靜脈滴注給藥或大劑量沖擊療法 一日多次改為一日一次優(yōu)點增強組織穿透力提高感染組織抗菌藥的濃度和藥效3、不同抗菌藥，因PAE的不同，其治療方案不同(1)氨基糖苷類抗生素對G及G 菌的PAE為1-6小時最佳殺菌活性取決于Cmax， 且具有明顯的濃度依賴性引起體內(nèi)較長的PAE用較大劑量/較高血藥濃度給藥方案每日總

14、劑量不變一日2次或3次改為1日1次給藥毒性反應(yīng)較小體內(nèi)外殺菌活性及療效均優(yōu)于多次給藥1次/日谷濃度3次/日谷濃度1次/日谷濃度維持時間3次/日氨基苷類的毒性取決于腎皮質(zhì)及耳內(nèi)淋巴液中藥物濃度停留時間有利于藥物返回至血液中可提高峰濃度，又可顯著降低谷濃度及其在體內(nèi)的蓄積 3次/日次/日(2)大環(huán)內(nèi)酯類如：紅霉素按1日2次靜脈點滴 新型大環(huán)內(nèi)酯類可1日1次靜脈點滴最佳治療方案：組織中藥物濃度MIC或MBC新型大環(huán)內(nèi)酯類PAE較長 其給藥方案：血藥濃度MIC或MBC的時間PAE(3)氟哇諾酮類藥物 廣譜、高效、速效具有長的半衰期和PAE明顯濃度依賴性優(yōu)越的藥代動力學(xué)特征無明顯毒性1日1次或1日2次給藥方案能維持療效，減輕不良反應(yīng)和耐藥性八、 PAE與合理用藥 傳統(tǒng)的給藥方案設(shè)計的依據(jù)是： 血藥濃度 消除速率 組織分布等目的：使體內(nèi)藥物獲得穩(wěn)態(tài)且MIC的劑量優(yōu)點：對大多數(shù)感染的治療是成功的。缺點：只反映了藥物與細菌最終作用結(jié)果，忽 視兩者之間的作用過程，且在藥效、毒性 和價格上并不是合理。PAE成為設(shè)計給藥方案新的參考依據(jù)之一PAE較長的抗菌藥，結(jié)