1、足劑量培哚普利的降壓治療與高血壓患者的心血管保護(hù)雅施達(dá) 8mg老高血壓治療足劑量培哚普利的降壓治療與高血壓患者的心血管保護(hù)雅施達(dá)主要內(nèi)容大劑量RAAS抑制劑在高血壓治療中的重要地位培哚普利8mg劑量加倍，降壓療效加倍培哚普利8mg是心血管保護(hù)的循證劑量培哚普利8mg安全性好老高血壓治療主要內(nèi)容大劑量RAAS抑制劑在高血壓治療中的重要地位老高血壓循環(huán)RAS血管緊張素原腎素血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶血管緊張素小動(dòng)脈平滑肌收縮交感神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)送醛固酮分 泌外周阻力鈉水潴留高血壓高血壓與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）老高血壓治療循環(huán)RAS腎素血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶血管緊張素小動(dòng)脈平滑交感神ReninAng

2、 IAngiotensinogenAng IIBiological effectsACE ARBsACEIsDRIs AT1 ReceptorFeedback Loop-BB- BB利尿劑RAAS抑制劑的分類(lèi)與作用機(jī)制老高血壓治療ReninAng IAngiotensinogenAng I常用RAAS阻斷劑劑量范圍ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑。常用RAAS阻斷劑劑量范圍常用ACEI 每日劑量常用ARB 每日劑量卡托普利75300 mg 氯沙坦 25100 mg 依那普利1040 mg纈沙坦 80320 mg福辛普利1040 mg厄貝沙坦 75300 mg賴(lài)諾普

3、利1040 mg 替米沙坦 2080 mg培哚普利416 mg 奧美沙坦 2040 mg喹那普利1040 mg 坎地沙坦832 mg雷米普利 520 mg 伊貝沙坦 400800 mg貝那普利1040 mg老高血壓治療常用RAAS阻斷劑劑量范圍ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；SECURE研究證實(shí): 應(yīng)用ACEI的靶劑量可進(jìn)一步降低頸動(dòng)脈中層內(nèi)膜厚度，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)Progression Mean Max IMT Slope (mm/y)0.0220.018Placebo (n=227)Ramipril 2.5 mg/d (n=232) 0.014Ramipril 10 mg/d (n=2

4、34)37% Relative ReductionP=.028 vs PlacEffect of Ramipril Was Significant After Adjustment for BP and Hx HypertensionLonn et al. Circulation. 2001;103:919-925.老高血壓治療SECURE研究證實(shí): 應(yīng)用ACEI的靶劑量可進(jìn)一步降低頸共入組360例伴蛋白尿或慢性腎功能不全的非糖尿病患者隨機(jī)接受常規(guī)劑量貝納普利10mg/d或滴定至最適劑量（平均20mg/d，10-40mg/d），或者常規(guī)劑量氯沙坦50mg/d或滴定至最適劑量（平均100mg/d

5、，50-200mg/d）治療，平均隨訪3.7年ROAD研究：循證劑量顯著提高臨床預(yù)后Fan Fan Hou, et al. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 2007最適劑量治療組更顯著降低腎臟主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)：血肌酐加倍、ERSD或死亡10mg/d20mg/d50mg/d100mg/dBenazaprilLosartan首要終點(diǎn)事件發(fā)生率- 51%P=0.028- 53%P=0.022老高血壓治療共入組360例伴蛋白尿或慢性腎功能不全的非糖尿病患者ROAD為什么大劑量RAAS抑制劑可以更多的降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)老高血壓治療為什么大劑量RAAS抑制劑可以更多的降低心血

6、管事件風(fēng)險(xiǎn)老高危險(xiǎn)因素高血壓糖尿病組織損傷(冠心病等)重構(gòu)終末期病變死亡Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.血管緊張素 IIAng II在心血管事件鏈中的影響血管功能障礙血管病變靶器官功能異常(心衰、腎衰)氧化應(yīng)激/內(nèi)皮功能障礙 靶器官損害血壓升高 老高血壓治療危險(xiǎn)因素組織損傷重構(gòu)終末期病變死亡Dzau V, Braun冠狀動(dòng)脈血栓心肌缺血冠狀動(dòng)脈疾病動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮功能紊亂心肌梗死心律失常和心肌損傷心臟重構(gòu)心室擴(kuò)張充血性心力衰竭終末期心臟病危險(xiǎn)因素:高血壓血脂異常胰島素抵抗吸煙From Circulation 2006;11

7、4:2850-70.ANG IIACEI大劑量的RAAS抑制劑阻斷心血管事件鏈更全面老高血壓治療冠狀動(dòng)脈血栓心肌缺血冠狀動(dòng)脈疾病動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮功能紊亂心肌ACEI同時(shí)作用于RAS系統(tǒng)和緩激肽系統(tǒng)激肽原激肽釋放酶緩激肽(BK)BK B2 受體 血管舒張一氧化氮前列腺素EDHFtPA無(wú)活性肽血管緊張素原腎素血管緊張素 IAng IIAT1 受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受體ACEACEI激肽酶II=ACEACEI老高血壓治療ACEI同時(shí)作用于RAS系統(tǒng)和緩激

8、肽系統(tǒng)激肽原激肽釋放酶緩激ACEI具有最廣泛的強(qiáng)適應(yīng)證（JNC 7）利尿劑-阻滯劑ACE抑制劑ARB鈣拮抗劑醛固酮拮抗劑心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病 慢性腎病預(yù)防再發(fā)中風(fēng)The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289(19):2560-2572Hypertension 2003, 42(6):1206-1252老高血壓治療ACEI具有最廣泛的強(qiáng)適應(yīng)證利尿劑-阻滯劑ACE抑制劑AR英國(guó)指南推薦：年輕高血壓患者應(yīng)首選ACEI年輕高血壓患者（小于55歲）年齡55歲或任何年齡的黑人患者A*C或DA*+C 或A*+DA*+C +D增加： 進(jìn)一步的利尿劑治療或 -受體阻滯劑或 -受

9、體阻滯劑 考慮咨詢(xún)專(zhuān)家建議A=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑*或ACEI不耐受時(shí)使用ARBC=鈣通道阻滯劑D=噻嗪類(lèi)利尿劑第一步第四步第三步第二步英國(guó)國(guó)立健康研究所和英國(guó)高血壓學(xué)會(huì)（BSH/NICE)高血壓治療指南BHS/NICE guideline 2006老高血壓治療英國(guó)指南推薦：年輕高血壓患者應(yīng)首選ACEI年輕高血壓患者年ACEI 的臨床實(shí)踐 現(xiàn)狀：在指南明確列為類(lèi)適應(yīng)證的情況下 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 臨床應(yīng)用不足！ 劑量不足！ 用法不規(guī)范！142007血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)|中華心血管病雜志編輯委員會(huì)老高血壓治療ACEI 的臨床實(shí)踐 現(xiàn)狀：在

10、指南明確列為類(lèi)適應(yīng)證的情況下小 結(jié)循證醫(yī)學(xué)證明大劑量RAAS抑制劑可以降低更多的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)高血壓與RAAS系統(tǒng)密不可分，血管緊張素貫穿整個(gè)心血管事件ACEI同時(shí)作用于RAS系統(tǒng)和緩激肽系統(tǒng)，全面阻斷心血管事件鏈ACEI具有最廣泛的適應(yīng)證，是年輕高血壓患者的首選，在高血壓治療中占據(jù)核心地位老高血壓治療小 結(jié)循證醫(yī)學(xué)證明大劑量RAAS抑制劑可以降低更多主要內(nèi)容大劑量RAAS抑制劑在高血壓治療中的重要地位培哚普利8mg劑量加倍，降壓療效加倍培哚普利8mg是心血管保護(hù)的循證劑量培哚普利8mg安全性好老高血壓治療主要內(nèi)容大劑量RAAS抑制劑在高血壓治療中的重要地位老高血壓Guo w, et al .

11、Am J Ther. 2004 May-Jun;11(3):199-205.Julius S,J Clin Hypetens 2004,6:10-17.無(wú)論何種高血壓患者培垛普利均能顯著降壓-10.5-17.705101520總?cè)巳簄=10,425*舒張壓收縮壓*P65歲高血壓人群n=3,010單純收縮期高血壓人群n=863高血壓合并心血管總?cè)巳簄=662其他ACEI療效不佳人群n=970ARBs療效不佳人群n=376*-9.0-11.7*-18.4*-8.5*-14.3*-2.1*-18.9*-19.5*-13.3*-6.9*-16.2*-9.4老高血壓治療Guo w, et al .Am

12、J Ther. 2004 培哚普利劑量加倍 降壓療效加倍Julius S,J Clin Hypetens 2004,6:10-17.-4.7-15.0-7.6-8.90481216培哚普利4mg培哚普利8mg舒張壓收縮壓*P0.001平均血壓下降（mmHg）老高血壓治療培哚普利劑量加倍 降壓療效加倍Julius S,J ClinMG Myers. Effects on blood pressure 6 and 24 h after dosing. Can J Cardiol 1996; 12 (11): 1191-1196培哚普利劑量加倍 降壓療效加倍-8.4-15.9-9.2-11.1048

13、1216培哚普利4mg培哚普利8mg舒張壓收縮壓*P0.05血壓下降幅度（mmHg）老高血壓治療MG Myers. Effects on blood pre為什么培哚普利劑量加倍、降壓療效加倍？老高血壓治療為什么培哚普利劑量加倍、降壓療效加倍？老高血壓治療循環(huán)ACE和組織ACE對(duì)心血管系統(tǒng)的影響Dzau VJ. Arch Interm Med. 1993;13: 937-942腎臟腎臟循環(huán)RAS短期作用組織RAS長(zhǎng)期作用醛固酮分泌水/鹽重吸收腎小球內(nèi)高壓血管肥厚血管收縮心臟心臟正性變時(shí)作用/致心律失常作用心肌肥厚老高血壓治療循環(huán)ACE和組織ACEDzau VJ. Arch Inter90%以上

14、的ACE是存在于人體組織中的心臟和血管壁中含有豐富的ACE,主要來(lái)自自身的合成，可檢測(cè)到其mRNA的表達(dá)Zhuo JL, Froomes P, Casley D, et al. Circulation，1997， 96: 174-182.老高血壓治療90%以上的ACE是存在于人體組織中的心臟和血管壁中含有豐富 Cardiovascular Therapy 2009;7:3455-360 DD5010-11組織親和力脂溶性的培哚普利抑制組織型的ACE作用更強(qiáng)老高血壓治療 Cardiovascular Therapy 2009組織型培哚普利劑量增加，阻斷ACE的作用增加組織型培哚普利劑量增加與局部

15、組織中的ACE結(jié)合更持久，對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的抑制作用時(shí)間也更長(zhǎng)，阻斷ACE的作用增加，能長(zhǎng)效平穩(wěn)降壓組織型培哚普利劑量增加可顯著上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性，降低內(nèi)皮凋亡率和血管緊張素II水平，并增加緩激肽水平，明顯改善依賴(lài)內(nèi)皮的血管擴(kuò)張功能Ceconi C, et al. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46.老高血壓治療組織型培哚普利劑量增加，阻斷ACE的作用增加組織型培哚普利小 結(jié)培哚普利顯著降低高血壓患者血壓培哚普利8mg劑量加倍，降壓療效加倍，來(lái)源于自身的脂溶性ACEI特性，抑制組織型的ACE作用更強(qiáng)組織型培哚普利劑量加倍，阻斷ACE作用增強(qiáng)

16、，并且顯著改善血管功能老高血壓治療小 結(jié)培哚普利顯著降低高血壓患者血壓老高血壓治療主要內(nèi)容大劑量RAAS抑制劑在高血壓治療中的重要地位培哚普利8mg劑量加倍，降壓療效加倍培哚普利8mg是心血管保護(hù)的循證劑量培哚普利8mg安全性好老高血壓治療主要內(nèi)容大劑量RAAS抑制劑在高血壓治療中的重要地位老高血壓ACEI的靶器官保護(hù) 心臟保護(hù)作用逆轉(zhuǎn)LVH，改善心室功能，治療心衰，降低心臟事件及死亡率 腎臟保護(hù)作用減少蛋白尿，延緩腎功能惡化，減少終末期腎衰發(fā)生緩解糖尿病腎病進(jìn)展 血管保護(hù)改善血管內(nèi)皮功能，改善動(dòng)脈順應(yīng)性，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展老高血壓治療ACEI的靶器官保護(hù) 心臟保護(hù)作用老高血壓治療ACEI的

17、靶器官保護(hù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證據(jù)： HOPE (ACEI心臟預(yù)防評(píng)估) SOLVD（ACEI左心室功能不全研究） AIPRI (ACEI治療預(yù)防腎臟衰竭的進(jìn)展) EUROPA (ACEI在穩(wěn)定性冠心病患者的研究) PROTECT (ACEI消退血管增厚試驗(yàn)) PROGRESS (ACEI預(yù)防再卒中研究)證實(shí)了ACEI在顯著控制降低患者血壓保護(hù)靶器官，降低心血管疾病死亡率和心血管事件老高血壓治療ACEI的靶器官保護(hù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證據(jù)：證實(shí)了ACEI在顯著ACEI是一類(lèi)具有多效性作用的藥物。它既可抑制循環(huán)RAS作用發(fā)揮降血壓作用在使用較大劑量時(shí)，尤其是對(duì)組織ACE親和力強(qiáng)的ACEI，更可抑制組織RAS

18、的過(guò)度激活而發(fā)揮對(duì)心、腎血管的保護(hù)作用ACEI靶器官保護(hù)具有劑量依賴(lài)性老高血壓治療ACEI是一類(lèi)具有多效性作用的藥物。它既可抑制循環(huán)RAS作用 ASCOT研究中的雅施達(dá)4-8mg/日 -比較氨氯地平/培哚普利與阿替洛爾/芐氟噻嗪2種抗 高血壓治療方案對(duì)預(yù)防心血管事件的影響B(tài)jorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906老高血壓治療 ASCOT研究中的雅施達(dá)4-8mg/日Bjorn Da氨氯地平 培哚普利(4-8mg)阿替洛爾 芐氟噻嗪19,257 名高血壓患者PROBE 設(shè)計(jì)ASCOT-BPLA研究者主導(dǎo), 國(guó)際多中心參與隨機(jī)、對(duì)照研究安慰劑阿托伐他汀 1

19、0 mg雙盲ASCOT-LLA10,305 患者TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL)Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906老高血壓治療氨氯地平 培哚普利(4-8mg)阿替洛爾 19,2Summary of all end pointsAmlodipine perindopril betterAtenolol thiazide better0.500.701.001.45Primary Non-fatal MI (incl silent) + fatal CHDSecondaryNon-fatal MI (exc. Silent) +

20、fatal CHDTotal coronary end pointTotal CV event and proceduresAll-cause mortalityCardiovascular mortalityFatal and non-fatal strokeFatal and non-fatal heart failure2.000.90 (0.79-1.02)0.87 (0.76-1.00)0.87 (0.79-0.96)0.84 (0.78-0.90)0.89 (0.81-0.99)0.76 (0.65-0.90)0.77 (0.66-0.89)0.84 (0.66-1.05)Unad

21、justed HR (95% CI)培哚普利8 mg顯著減少心血管疾病死亡率Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906老高血壓治療Summary of all end pointsAmlodEUROPA 研究中的培垛普利8mg/日 -培垛普利8mg/日治療慢性穩(wěn)定性冠心病患者的 安全性與耐受性EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788. 老高血壓治療EUROPA 研究中的培垛普利8mg/日EUROPA Inv設(shè)計(jì)安慰劑01224-1/2-1清洗期隨機(jī)隨訪月36484 mg8 mg培哚普利（雅施達(dá)）培哚

22、普利（雅施達(dá)） 8 mg 每天一次60培哚普利使主要終點(diǎn)事件心血管死亡、心肌梗死和復(fù)蘇的心臟驟停風(fēng)險(xiǎn)降低20%(P=0.0003)EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788. 老高血壓治療設(shè)計(jì)安慰劑01224-1/2-1清洗期隨機(jī)隨訪月36484 心血管死亡, 心肌梗死 或成功復(fù)蘇的心跳驟停聯(lián)合終點(diǎn) (%)Placebo annual event rate: 2.4%培垛普利安慰劑P = 0.0003RRR: 20%02468101214012345YearsEUROPA研究的主要研究終點(diǎn)EUROPA Investigators. Lancet

23、. 2003;362:782-788. 老高血壓治療心血管死亡, 心肌梗死 或成功復(fù)蘇的心跳驟停聯(lián)合終點(diǎn) (%)The PREAMI Investigators. Arch Intern Med. 2006;166:659-666.PREAMI研究中的雅培垛普利8mg/日 -培垛普利8mg/日治療老年急性心梗后患者的 安全性與耐受性雅施達(dá)老年急性心梗心臟重構(gòu)研究老高血壓治療The PREAMI Investigators. ArchM1M3M6M12急性心肌梗死住院篩選入選1252例AMI后患者，年齡65歲，LVEF尚可安慰劑培哚普利8 mg培哚普利4 mg治療1個(gè)月臨床檢查和超聲檢查評(píng)估1年

24、接受了11 4 天充分的治療24小時(shí)ACEI洗脫期培哚普利8 mg治療11個(gè)月研究設(shè)計(jì)Ferrari R, et al. Arch Intern Med. 2006;166(6):659-66. 老高血壓治療M1M3M6M12急性心肌梗死住院篩選入選1252例AMI后N=1 25265歲，急性心肌梗死后患者培哚普利8 mg，治療1年左室重構(gòu)：定義為左室舒張末容積（LVEDV）增加8%0102030405060安慰劑培哚普利8 mg46%P0.001Ferrari R, et al. Arch Intern Med. 2006;166(6):659-66. 培哚普利8 mg逆轉(zhuǎn)急性心肌梗死后心室

25、重構(gòu)0左室重構(gòu)的發(fā)生率（%）老高血壓治療N=1 252左室重構(gòu)：定義為左室舒張末容積（LVEDV）增培哚普利8mg心血管保護(hù)的循證劑量1.Fox KM et al. Lancet 2003;362:782-788. 2.The PREAMI Investigators. Arch Intern Med. 2006;166:659-6663.Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906010203040心血管死亡、心肌梗死或可復(fù)蘇的心臟驟停1相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降（%）死亡、因心力衰竭住院或左室重構(gòu)2心血管死亡3-24%*P=0.001氨氯地平5-10mg培哚普利4-8mg/日5.5年-38%*P0.001培哚普利8mg/日12個(gè)月-20%*P=0.0003培哚普利8mg/日4.2年*P值為與安慰劑相比*P值為與對(duì)照組（阿替洛爾 芐氟噻嗪）相比老高血壓治療培哚普利8mg心血管保護(hù)的循證劑量1.Fox KM et a主要內(nèi)容大劑量RAAS抑制劑在高血壓治療中的重要地位培哚普利8mg劑量加