1、理性看待C反應(yīng)蛋白CRP早在百余年前，炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系即已提出 inflammation of the inner arterial coat is the starting point of the so-called atheromatous degeneration. 發(fā)生在動(dòng)脈內(nèi)壁的炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣變性的最初改變德國(guó)學(xué)者魏爾嘯(R. Virchow), 1859Mayerl C et al. Virchows Arch 449:96103 百余年來(lái)，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病理機(jī)制的爭(zhēng)論還在繼續(xù)脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō) 血小板聚集和血栓形成學(xué)說(shuō)平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說(shuō)損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)葉任高等，內(nèi)科學(xué)（第5版

2、）Nature 2008;451:904-913動(dòng)脈粥樣硬化的可能干預(yù)點(diǎn)：脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng) At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes. 迄今為止，理論上干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的兩大治療手段分別是：干預(yù)脂質(zhì)代謝和干預(yù)炎癥反應(yīng)Natur

3、e 2008;451:904-913動(dòng)脈粥樣硬化的可能干預(yù)點(diǎn)：脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng) At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes. 迄今為止，理論上干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的兩大治療手段分別是：干預(yù)脂質(zhì)代謝和干預(yù)炎癥反應(yīng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化模型的現(xiàn)

4、有認(rèn)識(shí)：LDL-C和炎癥反應(yīng)均是重要的參與因素單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂CRPLibby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.目前，LDL-C是臨床使用最廣泛的干預(yù)點(diǎn)LDL-C是有效的干預(yù)指標(biāo)，其與動(dòng)脈粥樣硬化間的關(guān)系明確且相對(duì)特異動(dòng)物實(shí)驗(yàn)人體動(dòng)脈粥樣斑塊的組織病理學(xué)研究臨床上冠心病及其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者的血脂檢測(cè)遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠心病流行病學(xué)研究大規(guī)模臨床降脂治療試驗(yàn)LDL-C是簡(jiǎn)單易行的干預(yù)指標(biāo)Kastelein JP. Ather

5、osclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 大量大規(guī)模循證證據(jù)證實(shí)：更多干預(yù)LDL-C，心血管獲益更多各種指南均推薦：LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病重要的干預(yù)點(diǎn)NCEP ATPIII（2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III GuidelinesAHA/ACC（20

6、06） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 Update AHA/ASA（2006）Primary Prevention of Ischemic StrokeGuidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack中國(guó)成人血脂異常防治指南（2007）Natur

7、e 2008;451:904-913動(dòng)脈粥樣硬化的可能干預(yù)點(diǎn)：脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng) At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes. 迄今為止，理論上干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的兩大治療手段分別是：干預(yù)脂質(zhì)代謝和干預(yù)炎癥反應(yīng)預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)的可能炎

8、性指標(biāo) 粘附分子 細(xì)胞因子 纖維蛋白原 SAA CRP WBC計(jì)數(shù) 其他（如血沉）在各種炎性指標(biāo)中，CRP受到的關(guān)注最多Circulation 2003;107;499-511目前的證據(jù)支持可將CRP作為臨床檢測(cè)指標(biāo)大量研究提示：CRP與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切PHS0121997302002WHS31-312012MONICAARIC2004200431-311-301231-3Reykjavik200432004NHS0122004HPFS01220052005CHSEPIC-Norfolk01220050312PIMA1233330Framingham評(píng)分調(diào)整后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)眾多前瞻性研究提示：

9、CRP可考慮作為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的預(yù)測(cè)因子012Chew DP, et al. Circulation. 2001;104:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0 %0 %14.2%0 %5 %10 %15 %20 %1.01死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2 for trend=0.002*2 for trend0.001*CRP 分組 (mg/L)有研究提示：CRP與PCI術(shù)的預(yù)后有關(guān)Schillinger et al, Circulation 2005;111:2203-901234CRP水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展相關(guān)

10、前瞻性隊(duì)列研究無(wú)癥狀的頸動(dòng)脈病患者(N=1,268)，用頸動(dòng)脈超聲中位隨訪7.5個(gè)月基線CRP水平分組（mg/L）* 對(duì)年齡、性別、BMI、BP、LDL-C、家族史進(jìn)行調(diào)整調(diào)整危險(xiǎn)因素*后病變進(jìn)展的OR70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 2 mg/L隨 訪 時(shí) 間 (年)LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/L0.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.000.040.020.060.080.10LDL-C 70 mg/dL, CRP 1 mg/L

11、Ridker et al. NEJM 2005; 352:20-28 PROVE IT進(jìn)一步分析顯示：LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)的患者主要來(lái)自立普妥組Ridker PM ,et al.JACC. 2005;45:1844-1848LDL-C70mg/dL，CRP2mg/LLDL-C70mg/dL，CRP2mg/LLDL-C70mg/dL，CRP2mg/LLDL-C70mg/dL，CRP2mg/L24%76%28%72%72%28%81%19%注：藍(lán)色所示為立普妥80mg，黃色所示為普伐他汀40mgLDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)的患者：立普妥組81%，普伐他汀組僅為19% (P0.001)100%PRO

12、VE IT進(jìn)一步分析同時(shí)顯示：立普妥組44%患者實(shí)現(xiàn)了LDL-C和CRP雙達(dá)標(biāo)Ridker PM ,et al.JACC. 2005;45:1844-1848LDL-C70mg/dL，CRP2mg/LLDL-C70mg/dL，CRP2mg/LLDL-C70mg/dL，CRP2mg/LLDL-C70mg/dL，CRP5ULN安慰劑立普妥安慰劑立普妥010203040CK-MB（）010203040TnI（）CK-MB肌鈣蛋白50ARMYDA-1研究：PCI術(shù)前短期服用立普妥，改善手術(shù)預(yù)后2-5ULN確診心肌梗死: 以CK-MB水平升高大于正常上限倍為標(biāo)準(zhǔn)心梗發(fā)生率: 立普妥組為5% 安慰劑組為1

13、8% (P=0.025)穩(wěn)定心絞痛接受擇期手術(shù)(n=153)，術(shù)前7天隨機(jī)服用立普妥40mg或安慰劑European Heart Journal (2006) 27, 13411381 他汀類(lèi)藥物能有效降低膽固醇，但是抑制膽固醇合成外的其它機(jī)制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在穩(wěn)定性心絞痛患者中，有證據(jù)表明與安慰劑比較，PCI術(shù)前7天的阿托伐他汀40mg/日治療能降低手術(shù)操作后的心肌損傷。短期、大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護(hù)作用可能與他汀類(lèi)藥物的降脂外作用有關(guān)。在治療前不同膽固醇水平的患者中也觀察到，長(zhǎng)期他汀治療中類(lèi)似的相對(duì)獲益，即使是膽固醇水平“正常”的患者。 2006 E

14、SC穩(wěn)定型冠心病防治指南基于ARMYDA-1研究結(jié)果，ESC指南專(zhuān)門(mén)論及立普妥的降脂外作用立普妥卓越的降脂和降脂外作用：立普妥更多、更早獲益的基礎(chǔ)+Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33. 改善內(nèi)皮功能 抗炎（如降CRP） 抗氧化 穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊降脂爭(zhēng)論還在繼續(xù)：理性看待CRP的實(shí)踐應(yīng)用臨床實(shí)踐中，CRP的廣泛應(yīng)用尚存障礙 CRP的預(yù)測(cè)價(jià)值 尚有一些研究未觀察到CRP與心血管病的相關(guān)性，CRP的預(yù)測(cè)作用是否被高估？ CRP能否增加現(xiàn)有危險(xiǎn)評(píng)估(如Framingham評(píng)分)的預(yù)測(cè)價(jià)值？ CRP的適用人群 CRP檢測(cè)適用于哪些人群？一級(jí)

15、預(yù)防？二級(jí)預(yù)防？ CRP能否作為常規(guī)篩查指標(biāo)？敏感性？特異性？ CRP在動(dòng)脈粥樣硬化中扮演的角色 Marker(炎癥指標(biāo))，還是Maker(罪魁禍?zhǔn)?？ 針對(duì)CRP的治療 特異性的CRP拮抗劑？ 指南對(duì)CRP的廣泛應(yīng)用尚存疑慮2003年CDC/AHA推薦：目前的證據(jù)支持將CRP作為動(dòng)脈粥樣硬化疾病的檢測(cè)指標(biāo)3.0mg/L 高危其后的指南(如NCEP更新、AHA冠心病預(yù)防指南更新、中國(guó)成人血脂異常防治指南更新)：強(qiáng)調(diào)更積極干預(yù)LDL-C的同時(shí)，均尚未將CRP作為干預(yù)點(diǎn)尚需更多進(jìn)一步的研究結(jié)果Circulation 2003;107;499-511理性看待LDL-C、CRP 回歸干預(yù)治療的最終目的

16、：抗動(dòng)脈粥樣硬化，降低心血管事件 回歸循證：LDL-C和CRP都是重要的中間指標(biāo)，但最終指導(dǎo)臨床的是循證證據(jù)臨床實(shí)踐中，選擇循證證據(jù)最充分、廣泛的藥物CURVESNASDACPediatrics Study降脂療效臨床終點(diǎn)替代終點(diǎn)非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVE IT*ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROV

17、E IT*代謝綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVE IT*立普妥里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類(lèi)藥物臨床研究：超過(guò)400項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目入選患者超過(guò)80,000名立普妥：最多的研究影響了指南修訂他汀已完成CV終點(diǎn)研究影響指南更新的研究數(shù)目，包括NCEP(2004)、AHA/ACC(2006)、ADA(2007)和NKF(2005)立普妥辛伐他汀瑞舒伐他汀依折麥布/辛伐他汀106410000CV終點(diǎn)研究數(shù)據(jù)影響了最近的調(diào)脂治療指南1.Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239; 2.Smith SC et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:2130-2139; 3.American Diabetes As