1、名稱多頑固性癲癇refractory epilepsy ,RE慢性癲癇chronic epilepsy治療困難性癲癇difficult to treat epilepsy,DTE持久性癲癇persistent seizure ,PS不能控制性癲癇uncontrolled epilepsy ,UCE嚴(yán)重癲癇severy epilepsy ,SE藥物抵抗性癲癇drug-resistant epilepsy ,DRE難治性癲癇intractable epilepsy,IE難治性癲癎臨床診治課件 目前還無統(tǒng)一定義。 IE不包括診斷錯誤、治療不當(dāng)、依從性差等醫(yī)源性因素。 國內(nèi)外目前對IE的定義存在諸多不

2、足。 某些癲癇和癲癇綜合征一旦確診就是IE，如顳葉癲癇、WS、LGS等?！爸辽倜吭?次以上，至少觀察2年”等限定也欠恰當(dāng)。 目前還無統(tǒng)一定義。 發(fā)病率： 實際發(fā)病率難定。 難治性癲癇(intractable epilepsy)約占全部癲癇患者的2030。隨著新 AEDs應(yīng)用，IE會隨之減少，加上手術(shù)和非藥物療法，IE的比例會更小。 難治性不治之癥 癲癇是可治療疾病 發(fā)病率：易發(fā)展成難治性癲癇的常見病因 1、醫(yī)源性 用藥方法不當(dāng) 未按發(fā)作類型選用AED,單藥或多種藥物小劑量合用。Benbadis SR (2003，美國)回顧檢查158例特發(fā)性GTCs治療中僅29選藥正確，71用藥不正確，其中大多

3、數(shù)轉(zhuǎn)變成耐藥性癲癇。 易發(fā)展成難治性癲癇的常見病因 1、醫(yī)源性 病人不依從： 藥物副作用:因某些AED副作用大，患者不愿服用而服中草藥。服藥不規(guī)則，隨意換藥、停藥，增減藥量，漏服，缺乏衛(wèi)生知識，經(jīng)濟原因等。 2、發(fā)作類型 復(fù)雜部分性發(fā)作; 發(fā)作頻率高，每日發(fā)作數(shù)次或多次發(fā)生SE; 失神發(fā)作發(fā)展成大發(fā)作; 3、起始治療晚 病人不依從： 4、與疾病有關(guān) 腦結(jié)構(gòu)損害：皮質(zhì)發(fā)育障礙（DCDs包括神經(jīng)元異位、皮質(zhì)發(fā)育畸形、半側(cè)腦萎縮、腦穿通畸形、巨腦回、微腦回、雙皮質(zhì)、結(jié)節(jié)性硬化等）、海馬硬化、腦瘤、腦血管畸形、感染、變性疾病等。 難治性腦葉癲癇（額葉癲癇、頂葉癲癇、枕葉癲癇等）； 某些癲癇類型：顳葉內(nèi)

4、側(cè)癲癇、嬰兒期嚴(yán)重癲癇性腦病 某些癥狀性癲癇和癲癇綜合征 腫瘤,AVM,腦外傷,腦炎, 嬰兒痙攣(West Syndrome)、LGS、Rasmussen綜合征等 4、與疾病有關(guān) 5、遺傳異常 染色體異常、基因病變; 6、耐藥 先天性耐藥:從起病之時就已存在耐藥，對所有的AEDs治療均無反應(yīng)，任何AEDs均不能控制發(fā)作，多見于多藥耐藥基因(MDR)過度表達，或癲癇綜合征。 后天獲得性耐藥：病程初期多對AEDs治療有良好反應(yīng)，經(jīng)過數(shù)月、幾年甚至十多年后逐漸發(fā)展成耐藥性癲癇，尤其是兒童期發(fā)病的癲癇患者發(fā)展至耐藥性癲癇的時間會更長。癲癇發(fā)作和AEDs使用不當(dāng)兩種因素均可誘導(dǎo)耐藥的發(fā)生。形成癲癇耐藥過

5、程中患者病情常有波動，耐藥現(xiàn)象忽重忽輕甚或停止，或出現(xiàn)短暫可逆的耐藥現(xiàn)象，或經(jīng)AEDs治療后發(fā)作停止。 5、遺傳異常From:French JA,Epilepsia 2000;41(suppl.脈給藥Morino（2004）在皮質(zhì)腦電圖引導(dǎo)下成功切除顳葉癲癇伴皮質(zhì)下灰質(zhì)異位癥。ZNS 唑尼沙胺 51/21 SPS/GTCS/Abs/Mcs利多卡因 首劑13mg/kg，發(fā)作停止后仍需靜EEG 多異常 正常主要包括醫(yī)源性因素造成的繼續(xù)發(fā)作;假性發(fā)作，手術(shù)方式和效果（2004）報告對IE采用TPM,FBM,OXC和LTG聯(lián)7、精神性誘因 焦慮、恐懼。1、通過影像學(xué)和電生理檢查已明確病因、定某些癲癇和

6、癲癇綜合征一旦確診就是IE，如幻視 復(fù)雜視幻覺 簡單(閃光、黑朦)目標(biāo)劑量 加量方法功能性耐藥(MDR異常表達）PHT:10-15%; PB,PRM, VPA 等臨床作用有限，主要用于研究。且經(jīng)過正規(guī)AEDs治療無效的IE和癲癇綜合征，如癲癇與TIA的鑒別禁用乙酰膽堿酯酶抑制劑如安理申、哈伯因、艾斯侖等。一線用藥：ESM乙琥胺，VPA丙戊酸 代謝性耐藥：相同劑量下血藥濃度逐漸降低；藥物生物半衰期縮短；曲線下面積下降；發(fā)作增加副作用減少；增加劑量可再獲療效。 CBZ、BZD 功能性耐藥(MDR異常表達）PHT:10-15%; PB,PRM, VPA 等 再發(fā)耐藥：運用一種或多種AEDs治療后患者

7、癲癇發(fā)作得到控制，但停藥數(shù)月或數(shù)年后癲癇再發(fā)。此中大部分患者通過服用以往有效的AEDs后癲癇發(fā)作又可獲得控制，而少部分患者使用多種AEDs的單藥或聯(lián)合用藥后均不能控制發(fā)作。 GABAA受體亞基結(jié)構(gòu)或表達改變能引起B(yǎng)ZDs類和其他GABAA受體介導(dǎo)的AEDs的效應(yīng)發(fā)生變化造成耐藥。 From:French JA,Epilepsia 2000; ABC超家族轉(zhuǎn)運體分為ABCAABCG亞型， P-糖蛋白(Pgp)屬于ABCB1型，多藥抗藥性相關(guān)蛋白(MRP17)屬于ABCC1、C2和C5等亞型。 MRP1是一種具有能量依賴的“藥泵”功能，能將一大類細胞毒性藥物泵出細胞外或?qū)е滤幬镌诩毎麅?nèi)重新分布，使

8、達到靶點的藥物濃度降低，導(dǎo)致腫瘤細胞對該藥物的耐受性。MRP1是一種有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白，其轉(zhuǎn)運底物為有機陽離子、及與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸脂、硫酸酯結(jié)合的中性藥物和其他少數(shù)藥物。在腫瘤患者呈高表達。 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST-)在腫瘤組織中通過催化方式降解藥物而減弱化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用導(dǎo)致耐藥，在腫瘤患者呈高表達。 ABC超家族轉(zhuǎn)運體分為ABCAABCG亞型， P-糖 Tishler 對19例難治性癲癎患者行手術(shù)時切取的腦組織作檢驗,發(fā)現(xiàn)其中11例MDR1基因表達高于正常人的10倍。 重醫(yī)附一院的研究：1/3 IE病人MDR1表達增高。 谷胱甘肽,尤其是谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶和蛋白激酶C、-腫

9、瘤壞死因子可通過改變酶的活性,調(diào)節(jié)磷酸化等多種途徑,在并非一定增加MDR表達的基礎(chǔ)上增加MDR藥物泵出功能 同時谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶也是體內(nèi)促進藥物分解的重要因素,參與難治性癲癎的形成 7、精神性誘因 焦慮、恐懼。 Tishler 對19例難治性癲癎患者行手術(shù)時切取的 8、其他 代謝性病因： 葡萄糖載體1型( Glucose transporter type1 GLUT-1) 缺陷引起兒童學(xué)習(xí)困難和IE。CSF中葡萄糖水平降低而血糖正常。 編碼GLUT-1蛋白基因定位于1p,AD遺傳。用AEDs和生酮飲食治療。 8、其他 肖波等（2004）報告1650例難治性部分性癲癇患者的病因，41.4有病因：

10、 腦外傷 20.9， 發(fā)熱驚厥6.5， 腦膜炎5.4， 腦炎5.0， 圍產(chǎn)期損傷2.9，癲癇家族史0.7。 手術(shù)病理證實有 瘢痕19.2， 血管畸形17.7， 海馬硬化16.2， 腫瘤15.0， 膠質(zhì)增生12.1， 神經(jīng)元異位7.4， 顱內(nèi)感染4.5， 其他7.9。 有人在7374例腦活檢中發(fā)現(xiàn)DCDs占1.9。 肖波等（2004）報告1650例難治性部分性癲癇患者 應(yīng)除外以下情況非癲癇性發(fā)作疾?。簳炟?、TIA、偏頭痛假性發(fā)作：AEDs加重癲癇發(fā)作：某些特定病因： 顱內(nèi)感染 代謝性疾?。貉钱惓?、酸中毒、高血氨等 Vit B6缺乏（嬰幼兒頻繁發(fā)作） 應(yīng)除外以下情況 AEDs加重癲癎發(fā)作 AED

11、s 發(fā)作加重PB 失神發(fā)作、強直性發(fā)作BZD 強直( i.v. 應(yīng)用，LGS和嬰兒痙攣)CBZ、PHT 失神發(fā)作、 肌陣攣發(fā)作、失張力 發(fā)作、強直發(fā)作VGB,TGB 失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作GBP 肌陣攣發(fā)作LTG 嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癎中的多種發(fā)作 類型 (SMEI) AEDs加重癲癎發(fā) Schmidt提出兒童六級標(biāo)準(zhǔn)： 0級：一種非一線藥物，與劑量無關(guān)； 1級：一線藥物，低于推薦劑量； 2級：一線藥物，劑量在推薦范圍； 3級：一線藥物，血藥濃度在治療范圍； 4級：一種以上一線藥物，最大耐受劑量； 5級：二種以上一線藥物，最大耐受劑量，達有效血藥濃度。 3-5級可劃為IE，但真正可稱為耐藥性IE者只

12、有第5條，其中部分病人經(jīng)添加新AEDs或其他輔助治療還可康復(fù)。 Schmidt提出兒童六級標(biāo)準(zhǔn)： 難治性癲癇診治中存在的問題 一、診斷擴大化 主要包括醫(yī)源性因素造成的繼續(xù)發(fā)作;假性發(fā)作， 二、誤診 分類錯誤、某些特殊類型癲癇和癲癇綜合征，一些引起IE的特殊病因未采用相應(yīng)的檢查予以明確。 三、誤治 選藥錯誤(藥物與發(fā)作類型不符),、劑量不足、換藥過頻、漏服、停藥過早過快；聯(lián)合用藥未按藥理學(xué)機制 四、手術(shù) 手術(shù)前評估粗糙、定位不準(zhǔn)、手術(shù)方式欠妥、手術(shù)擴大化。 難治性癲癇診治中存在的問題難治性癲癇的臨床診治一、病因診斷二、治療 1、藥物 2、手術(shù)難治性癲癇的臨床診治 一、病因診斷 1、確定是癲癇 病

13、史、EEG，與非癲癇的主要發(fā)作性疾病鑒別 2、確定是難治性癲癇 病程和藥物治療史 3、病因是什么?病變部位？ 一、病因診斷EEG 非特異性慢波 局灶性癇樣放電抑制碳酸酐酶活性 谷胱甘肽,尤其是谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶和蛋白激酶C、原則：療效和安全性更重要！OXC 奧卡西平 1-2(10-15) 同CBZ抑制低閾值T型鈣通道 1West綜合癥PB 誘導(dǎo)劑 能被抑制/誘導(dǎo)重要因素,參與難治性癲癎的形成CSF中葡萄糖水平降低而血糖正常。mg/kg/h靜脈滴注瞳孔 瞳孔散大瞳孔 對光反應(yīng)好服藥不規(guī)則，隨意換藥、停藥，增減藥量，漏服，缺乏衛(wèi)生知識，經(jīng)濟原因等。這種轉(zhuǎn)錄后基因沉默的方法叫做基因干擾(RNAi)技術(shù)

14、。對于藥物靶點敏感性下降的問題，可尋找合適的逆轉(zhuǎn)靶點功能或直接作用于發(fā)生改變的受體的藥物，但目前這部分研究較少。惡心嘔吐 多無 常有日本Otsuki（2004）報告39例IE術(shù)前評估結(jié)EEG 多異常 正?，F(xiàn)在已經(jīng)有研究者設(shè)計了通過載體進入細胞以后表達小分子RNA的DNA序列,或者直接合成小分子RNA,后者在細胞內(nèi)與MDR表達的mR2NA可以特異性的結(jié)合并在細胞內(nèi)本身所具有的酶的作用下將其切斷,使其不能被翻譯成多藥耐藥蛋白。難治性癲癇intractable epilepsy,IE同時谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶也是體內(nèi)促進藥物分解的 癲癇與假性發(fā)作的鑒別 臨床特點 癲癇 假性發(fā)作 年齡 任何年齡 任何年齡，

15、老年少 眼位 眼球上竄或轉(zhuǎn)一側(cè) 眼瞼緊閉,眼球亂動 面色 發(fā)紺 蒼白或潮紅 促發(fā)因素 不常見 情緒紊亂 發(fā)作時程 短 可很長 運動活動 刻板性運動,哭叫 強直、角弓反張、多變 同步性,無對抗運動 頭從一側(cè)運動到另一側(cè). 自動癥 有對抗運動 瞳孔 瞳孔散大瞳孔 對光反應(yīng)好 光反應(yīng)消失 發(fā)作時間 晝、夜 白天，從不夜間發(fā)作 尿失禁 有 罕見 身體受傷 可發(fā)生 罕見 暗示治療 無效 有效而迅速 EEG 多異常 正常EEG 非 暈厥與癲癇的鑒別臨床特點 暈厥 癲癇發(fā)作時體位 多直立 任何體位發(fā)作時間 白天 晝、夜面色 蒼白 正?；蜃辖C先兆 頭暈lightheadeness 可有特殊幻覺 視力模糊或喪失

16、起病形式 逐漸地，偶突然發(fā)生 短暫幻覺后突然發(fā)生植物神經(jīng)癥狀 明顯 不明顯發(fā)作時程 短 短或長 自傷 少 常見尿失禁 少 常見EEG 正常、或發(fā)作時 多異常 低幅慢波 間歇期可正常 暈厥與癲癇的鑒別 癲癇與偏頭痛的鑒別 癲癇 偏頭痛頭痛發(fā)生時間 發(fā)作后 首發(fā)癥狀程度 較輕 劇烈(進行性加重)部位 全頭性 偏側(cè)或全頭性惡心嘔吐 多無 常有 意識障礙 突然發(fā)生程度重 少有，基底動脈型 很快終止 意識障礙發(fā)生緩慢 幻視 復(fù)雜視幻覺 簡單(閃光、黑朦)EEG 陣發(fā)性棘波棘慢波 局灶性慢波 癲癇與偏頭痛的鑒別 癲癇與TIA的鑒別 TIA 部分性發(fā)作年齡 40 任何年齡 系統(tǒng)性疾病 心臟或頸動脈疾病 多無

17、 意識喪失 常有 無癥狀發(fā)展 緩慢局灶性功能喪失 快，肢體運動， 感覺缺失、肢體癱瘓 陽性感覺癥狀持續(xù)時間 長（數(shù)分鐘-數(shù)小時） 短（數(shù)秒-數(shù)十秒）發(fā)作頻率 少 頻繁EEG 非特異性慢波 局灶性癇樣放電 癲癇與TIA的鑒別 輔助檢查的選擇 MRI,SPECT,PET,DSA和MEG等影像檢查 MRI DWI、PWI、FLAIR等成像序列可清楚顯示癲癇病灶。適用于檢出各種皮質(zhì)發(fā)育障礙如腦室周圍和皮質(zhì)下結(jié)節(jié)狀神經(jīng)元異位、雙皮質(zhì)畸形、胼胝體發(fā)育不良、微小動脈瘤、動靜脈畸形、炎性病灶、變性、脫髓鞘病灶和各種腦腫瘤、瘢痕等。 MRS 臨床作用有限，主要用于研究。對顳葉癲癇診斷有價值。 fMRI 對外科手

18、術(shù)定位和手術(shù)方式有價值。 CT 對腦腫瘤、膿腫、寄生蟲、炎癥、梗死和血腫等有診斷價值。 輔助檢查的選擇 對僅有腦功能或代謝異常而無腦結(jié)構(gòu)改變的癲癇灶SPECT 和 PET有明顯優(yōu)勢。SPECT 發(fā)作間期SPECT的診斷準(zhǔn)確率達70。如發(fā)作期的高灌注區(qū) 與發(fā)作間歇期的低灌注區(qū)相同則癇灶的定位更準(zhǔn)確。PET 分辨率高，在確定癲癇灶方面優(yōu)于SPECT,對發(fā)作間期PET的 診斷準(zhǔn)確率達90。DSA 對動脈瘤、動靜脈畸形特別有用。 對僅有腦功能或代謝異常而無腦結(jié)構(gòu)改變的癲癇灶SPE 癲癇影像學(xué)的進展包括 1、 MRI結(jié)構(gòu)影像技術(shù)使癲癇灶的定位顯著提高； 2、 監(jiān)測癲癇灶特別是顳葉硬化的發(fā)生和進展 ；3、

19、 活體研究癲癇的結(jié)構(gòu)和功能紊亂特別是部分性癲癇病理生理機制。 近年來的主要影像學(xué)進展是對皮質(zhì)發(fā)育障礙、海馬硬化及微小病灶的檢出等方面。 癲癇影像學(xué)的進展包括 皮質(zhì)發(fā)育障礙(Disorders of cortical development,DCDs)又稱作皮質(zhì)發(fā)育不良(cortical dysplasia),皮質(zhì)發(fā)育畸形(malformation of cortical development MCD）,灰質(zhì)異位癥,神經(jīng)元移位癥(neuronal migration disorders,NMD),在近幾年癲癇的病因診斷中DCDs迅速占領(lǐng)了中心位置。 7374例腦活檢中占1.9。難治性癲癇病因中

20、DCDs約占40；兒童癲癇中DCDs占60；而MRI檢出的兒童DCDs中75有癲癇發(fā)作；成人難治性癲癇的MRI檢查中DCDs占12，而實際發(fā)病率還要高。 法國Chassoux F(2003)報告高分辨率MRI+ stereo-EEG對局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的手術(shù)定位有用。 皮質(zhì)發(fā)育障礙(Disorders of cortic 主要進展是對皮質(zhì)發(fā)育障礙的檢出。 無腦回伴 腦室周圍結(jié)節(jié)狀神經(jīng)元異位皮質(zhì)下灰質(zhì)異位 伴右側(cè)額葉和胼胝體發(fā)育不良 主要進展是對皮質(zhì)發(fā)育障礙的檢出。皮質(zhì)發(fā)育不良左頂葉巨腦回，腦室周圍和皮質(zhì)下灰質(zhì)異位皮質(zhì)發(fā)育不良左頂葉巨腦回，腦室周圍和皮質(zhì)下灰質(zhì)異位形成癲癇耐藥過程中患者病情常有波

21、動，耐藥現(xiàn)象忽重忽輕甚或停止，或出現(xiàn)短暫可逆的耐藥現(xiàn)象，或經(jīng)AEDs治療后發(fā)作停止。一線用藥：FBM非氨酯、LTG、TPM有效性差，便開發(fā)了高效、無毒的第二、三代Pgp抑制劑；新的AED加老AED、新加新AED。TIA 部分性發(fā)作一線用藥：ESM乙琥胺，VPA丙戊酸2、確定是難治性癲癇某些癲癇和癲癇綜合征一旦確診就是IE，如(malformation of cortical development MCD）,灰質(zhì)異位癥,經(jīng)毒性和其他不良反應(yīng)；抑制非NMDA受體中介的Na+ 先兆 頭暈lightheadeness 可有特殊幻覺抑制碳酸酐酶活性 目前還無統(tǒng)一定義。AEDs 發(fā)作加重LVT與大腦特殊

22、位點結(jié)合，影響細胞內(nèi)鈣流和逆轉(zhuǎn)GABA負性變構(gòu)調(diào)節(jié)因子和甘氨酸門控電流。主要包括醫(yī)源性因素造成的繼續(xù)發(fā)作;假性發(fā)作，重要因素,參與難治性癲癎的形成隨著新 AEDs應(yīng)用，IE新的AED加老AED、新加新AED。海馬硬化是顳葉癲癇的原因還是結(jié)果?癲癇發(fā)作和AEDs使用不當(dāng)兩種因素均可誘導(dǎo)耐藥的發(fā)生。部位 全頭性 偏側(cè)或全頭性癥狀發(fā)展 緩慢局灶性功能喪失 快，肢體運動，與肝酶誘導(dǎo)劑PHT、PB、CBZ合用增加VPA清除；Tishler 對19例難治性癲癎患者行手術(shù)時切取的自1999年具有S結(jié)構(gòu)的吡拉西坦左乙拉西坦用于臨床以來，先用于治療部分性發(fā)作，其后用于特發(fā)性全面性癲癇(idiopathic ge

23、neralized epilepsies，IGE)。難治性癲癇intractable epilepsy,IE先兆 頭暈lightheadeness 可有特殊幻覺禁用乙酰膽堿酯酶抑制劑如安理申、哈伯因、艾斯侖等。Sushma 17等用純化的POB1和突變體POB11512驗證對RLIP76的作用。發(fā)作時體位 多直立 任何體位Martinez-Manas（2004）報告左側(cè)島葉周圍皮質(zhì)切除成功治療難治性反射性聽源性癲癇。自1999年具有S結(jié)構(gòu)的吡拉西坦左乙拉西坦用于臨床以來，先用于治療部分性發(fā)作，其后用于特發(fā)性全面性癲癇(idiopathic generalized epilepsies，IGE)

24、。新的AED加老AED、新加新AED。此藥安全性佳，偶有行為異常特別是學(xué)習(xí)能力障礙等。谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST-)在腫瘤組織中通過催化方式降解藥物而減弱化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用導(dǎo)致耐藥，在腫瘤患者呈高表達。日本Otsuki（2004）報告39例IE術(shù)前評估結(jié)EEG 正常、或發(fā)作時 多異常隨著新 AEDs應(yīng)用，IE輔助檢查的選擇一線用藥：VPA形成癲癇耐藥過程中患者病情常有波動，耐藥現(xiàn)象忽重忽輕甚或停止難治性癲癎臨床診治課件某女，18歲，結(jié)節(jié)性硬化。某女，18歲，結(jié)節(jié)性硬化。 海馬硬化是顳葉癲癇的原因還是結(jié)果? 海馬神經(jīng)元喪失和/或海馬硬化是顳葉癲癇的原因還是結(jié)果已爭論一個多世紀(jì)。 難治性顳

25、葉癲癇中海馬硬化占6070。Mathern（2002）, Kawamura 等（2002）發(fā)現(xiàn)影像學(xué)證實伴海馬硬化的29例顳葉癲癇手術(shù)標(biāo)本中60有淀粉體（Corpora amylacea，CoA）沉積，9例見室管膜下和海馬回輕中度沉積、另9例中重度CoA沉積，以錐體細胞層最明顯。FLAIR成像顯示更清楚。大多數(shù)神經(jīng)元喪失部位伴有淀粉體沉積。作者認為CoA沉積是癲癇發(fā)作的結(jié)果而非癲癇的病因。Bernasconi（2002）等研究發(fā)現(xiàn)兒童熱性驚厥是造成顳葉早期損害的原因，但GTCs也可引起顳葉特別是海馬的進行性損害?，F(xiàn)在基本肯定海馬硬化是TLE的結(jié)果而非病因。 海馬硬化是顳葉癲癇的原因還是結(jié)果?難

26、治性癲癇的處理一、藥物治療1.單藥治療2.聯(lián)合治療3.抗耐藥機制治療4.合并焦慮、抑郁癥的治療5.合并智力障礙患者的治療 6.難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療7.老年難治性癲癇的治療二、手術(shù)治療難治性癲癇的處理一、藥物治療 一、藥物治療藥物治療主要原則選藥原則：發(fā)作類型、癲癇綜合征、特殊病因劑量選擇：緩慢滴定法配伍選擇：作用機制不同、作用相加而毒副作 用不相加 一、藥物治療 單藥治療 添加劑量或換用新AEDs，如妥泰(TPM)、拉莫三嗪(LTG)、加巴噴丁(GBP)、奧卡西平(OXC)、左乙拉西坦等單藥治療。 聯(lián)合治療 新的AED加老AED、新加新AED。波蘭Luszczki（2004）報告對IE采用

27、TPM,FBM,OXC和LTG聯(lián)合用藥，其抗癲癇效果以TPM+FBM 和 TPM+OXC最好。 單藥治療 全面性發(fā)作（單藥治療總結(jié)） 1失神發(fā)作 一線用藥：ESM乙琥胺，VPA丙戊酸 二線用藥：LTG拉莫三嗪 2青少年肌陣攣癲癇 一線用藥：VPA 二線用藥：LTG、TPM托吡酯、妥泰 3特發(fā)性全面性發(fā)作 一線用藥：VPA 二線用藥：LTG、TPM 還需要更多的多中心、隨機對照研究 全面性發(fā)作（單藥治療總結(jié)） 部分性發(fā)作和繼發(fā)性全身性發(fā)作 （單藥治療總結(jié)） 1一線用藥：CBZ卡馬西平 2二線用藥：LTG、OXC奧卡西平、PHT苯妥英、TPM或VPA。 在一些病人LTG、OXC、PHT、TPM或V

28、PA可作首選，部分病人CBZ無效時可作替代治療藥物。 偶爾，也可酌情合理選用其他類型的抗癲癇藥物。 部分性發(fā)作和繼發(fā)性全身性發(fā)作 癲癇性腦病和癲癇綜合癥 （添加治療總結(jié)） 1West綜合癥 一線用藥：激素治療，VPA，VGB氨已烯酸二線用藥：BZDs、LTG、TPM、ZNS唑尼沙胺、維生素B6 2Lennox-Gastaut綜合癥 一線用藥：FBM非氨酯、LTG、TPM 二線用藥：BZDs、PB、VGB、VPA、ZNS尚需更多的多中心、隨機、對照、長期研究。 癲癇性腦病和癲癇綜合癥 新抗癲癇藥 藥 名 t 適應(yīng)類型LTG 拉莫三嗪（利必通） 25-30 GTCS/Abs/PSTPM 托吡酯 （

29、妥泰） 20-30 SPS/CPS/GTCS/LGSOXC 奧卡西平 1-2(10-15) 同CBZGBP 加巴噴丁 6-7 IE SPS/CPS/sGTCSGVG 氨己烯酸（喜保寧） 5-7 IE SPS/sGTCS ZNS 唑尼沙胺 51/21 SPS/GTCS/Abs/McsTGB 噻加賓 5-8 IE CPS/AbsFBM 非氨酯 15-23 PS/sGTCS/WS/LGSSTP 司替戊醇 PS/AbsLVT 左乙拉西坦 6-8 PS/GTCS 新抗癲癇藥 重要新型AEDs的主要分子位點 FBM GBP LTG TPM TGB VGB ZNS抑制電壓門控鈉通道 抑制非NMDA受體中介的

30、Na+ 抑制NMDA受體中介的Ca+ 抑制低閾值T型鈣通道 加強GABAA受體介導(dǎo)的Cl- 抑制突觸前GABA再攝取 抑制GABA轉(zhuǎn)運酶增加GABA 增加GABA（機理不清） 抑制碳酸酐酶活性 未知的新機制 重要新型AEDs的主要分子位點 AEDs的特殊藥動學(xué) 對其他藥物的作用 受其他藥物的作用PHT 誘導(dǎo)劑 吸收和與蛋白結(jié)合率改變、能被抑制和誘導(dǎo)CBZ 誘導(dǎo)劑 能被抑制/誘導(dǎo)、活性代謝PB 誘導(dǎo)劑 能被抑制/誘導(dǎo)PRM 誘導(dǎo)劑 能被抑制/誘導(dǎo)VPA 抑制劑、競爭蛋白結(jié)合位點 能被抑制/誘導(dǎo)、能被擠出結(jié)合位點GBP - -LTG - -TPM 抑制CYP2C19,降低口服濃度 能被誘導(dǎo)TGB

31、高蛋白結(jié)合 能被誘導(dǎo)、能被擠出結(jié)合位點ZNS 高蛋白結(jié)合 能被誘導(dǎo)/抑制OCBZ 輕誘導(dǎo)劑、抑制CYP2C19,降 低能被誘導(dǎo)、藥前代謝（MHD) 口服濃度 FBM 特殊抑制、誘導(dǎo)劑 能被抑制/誘導(dǎo)LVT ？ 能被抑制From:French JA,Epilepsia 2000;41(suppl.8):s36 AEDs的特殊藥動學(xué) MDRs抑制劑第一代：胺碘酮、尼卡地平、西比靈等，選擇性低和 有效性差，便開發(fā)了高效、無毒的第二、三代Pgp抑制劑；第二代：維拉帕米(鈣通道阻滯劑)、右維拉帕米和PSC-833、三氟拉嗪(鈣調(diào)蛋白拮抗劑)、環(huán)孢菌素類(環(huán)孢菌素A)等。第三代：OC144-093、LY3

32、35979、XR9576等，目前多數(shù)處在臨床試驗階段。迄今為止,OC144-093被認為是P-gp抑制劑中具有最小非特異毒性的藥物。 MDRs抑制劑 MRP拮抗劑： 丙磺舒、MK571和LY402913等。RLIP76是Ral核酸磷酸酶,其配體POB1（REPS2）被證實是人類RLIP76的結(jié)合蛋白，它包含一個螺旋狀可以和RLIP76結(jié)合的C端，最近研究表明POB1在前列腺癌細胞中過度表達。Sushma 17等用純化的POB1和突變體POB11512驗證對RLIP76的作用。POB1以濃度依耐性方式抑制DNP-SG（dinitrophenyl-S-glutathione）和阿霉素被轉(zhuǎn)運，而缺乏

33、RLIP76結(jié)合點的POB11512沒有這一作用。細胞內(nèi)POB1增加除了引起外轉(zhuǎn)率下降還可引起細胞內(nèi)DOX濃度上升，結(jié)果首次顯示POB1可以調(diào)節(jié)RLIP76的轉(zhuǎn)運功能，目前POB1僅限于實驗報告。 MRP拮抗劑：選用鈣拮抗劑如西比靈，維生素E、B族維生素、吡拉西坦、LVT、喜德鎮(zhèn)等；藥物副作用:因某些AED副作用大，患者不愿服用而服中草藥。運動活動 刻板性運動,哭叫 強直、角弓反張、多變用AEDs和生酮飲食治療。近年來的主要影像學(xué)進展是對皮質(zhì)發(fā)育障礙、海暗示治療 無效 有效而迅速某些癥狀性癲癇和癲癇綜合征Martinez-Manas（2004）報告左側(cè)島葉周圍皮質(zhì)切除成功治療難治性反射性聽源性

34、癲癇。左乙拉西坦（LVT）選藥錯誤(藥物與發(fā)作類型不符),、劑量不足、換藥過頻、漏服、停藥過早過快；原則：療效和安全性更重要！重要因素,參與難治性癲癎的形成TPM 抑制CYP2C19,降低口服濃度 能被誘導(dǎo)重要因素,參與難治性癲癎的形成一線用藥：激素治療，VPA，VGB氨已烯酸FBM 特殊抑制、誘導(dǎo)劑 能被抑制/誘導(dǎo)同時谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶也是體內(nèi)促進藥物分解的Tishler 對19例難治性癲癎患者行手術(shù)時切取的From:French JA,Epilepsia 2000;41(suppl.新的AED加老AED、新加新AED。癲癇性腦病和癲癇綜合癥重醫(yī)附一院的研究：1/3 IE病人MDR1表達增高。

35、 現(xiàn)在已經(jīng)有研究者設(shè)計了通過載體進入細胞以后表達小分子RNA的DNA序列,或者直接合成小分子RNA,后者在細胞內(nèi)與MDR表達的mR2NA可以特異性的結(jié)合并在細胞內(nèi)本身所具有的酶的作用下將其切斷,使其不能被翻譯成多藥耐藥蛋白。這種轉(zhuǎn)錄后基因沉默的方法叫做基因干擾(RNAi)技術(shù)。這種新技術(shù)已經(jīng)成為分子生物學(xué)研究中的熱點。 對于藥物靶點敏感性下降的問題，可尋找合適的逆轉(zhuǎn)靶點功能或直接作用于發(fā)生改變的受體的藥物，但目前這部分研究較少。選用鈣拮抗劑如西比靈，維生素E、B族維生素、吡拉西坦、LVT 左乙拉西坦（LVT） 自1999年具有S結(jié)構(gòu)的吡拉西坦左乙拉西坦用于臨床以來，先用于治療部分性發(fā)作，其后用

36、于特發(fā)性全面性癲癇(idiopathic generalized epilepsies，IGE)。其優(yōu)點包括快速吸收、線性藥代動力學(xué)和少見的藥物相互干擾、成人和兒童的耐受性均極好等。此藥安全性佳，偶有行為異常特別是學(xué)習(xí)能力障礙等。 左乙拉西坦（LVT） LVT與大腦特殊位點結(jié)合，影響細胞內(nèi)鈣流和逆轉(zhuǎn)GABA負性變構(gòu)調(diào)節(jié)因子和甘氨酸門控電流。在癲癇動物模型和臨床試驗中證實其有治療部分性發(fā)作和IGE 作用。IGEs 對VPA反應(yīng)極佳，然而部分患者仍不適合，如體重增加和脫發(fā)、致畸作用等。因此現(xiàn)在很多臨床醫(yī)師更喜歡選用LVT。 在GTCS和肌陣攣發(fā)作中效果明顯，一些典型失神發(fā)作患者獲得明顯改善。 對難

37、治性IGEs LVT聯(lián)合應(yīng)用VPA、LTG和PB 等可獲較好效果。 LVT不干擾口服避孕藥。對育齡期婦女的安全性有待長期觀察。 LVT與大腦特殊位點結(jié)合，影響細胞內(nèi)鈣流和逆 難治性癲癇狀態(tài)的治療 持續(xù)發(fā)作連續(xù)1h以上，對安定、苯巴比妥、苯妥英等一線AEDs治療無效。同SE的治療。 異戊巴比妥 0.250.5g/次 咪達唑侖 首劑0.150.2mg/kg；0.060.6 mg/kg/h靜脈滴注 普魯泊福 首劑12mg/kg靜注，繼后以2 10mg/kg/h靜脈維持 利多卡因 首劑13mg/kg，發(fā)作停止后仍需靜 脈給藥 難治性癲癇狀態(tài)的治療 有報告對難治性額葉癲癇用利多卡因皮貼劑加皮下輸注利多卡

38、因有效。丙戊酸鈉(德巴金) 首劑400mg800mg,靜脈，其后用1mg/kg/h維持，連續(xù)應(yīng)用(不能超過3天！) 氯硝安定 一般劑量為14mg,緩慢靜推。硫苯妥鈉氯氨酮 有報告對難治性額葉癲癇用利多卡因皮貼劑加皮 合并焦慮、抑郁癥的治療 可選用卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁、阿普唑侖等，慎用或禁用巴比妥類、拉莫三嗪、氨己烯酸、噻加賓。 合并智力障礙患者的治療 選用鈣拮抗劑如西比靈，維生素E、B族維生素、吡拉西坦、LVT、喜德鎮(zhèn)等； 禁用乙酰膽堿酯酶抑制劑如安理申、哈伯因、艾斯侖等。 合并焦慮、抑郁癥的治療 外傷性難治性癲癇的治療 苯巴比妥、德巴金）等有效。 老年難治性癲癇的治療 病因多為血管性

39、、腫瘤或術(shù)后、變性病變等。老年人藥物代謝率降低，多種疾病，同時用多種藥物。 外傷性難治性癲癇的治療 原則：療效和安全性更重要！ 吸收完全；線型藥代動力學(xué)；藥物清除不受腎功缺陷影響；無肝酶誘導(dǎo)和抑制；與其他藥物無相互作用；無神經(jīng)毒性和其他不良反應(yīng)；達治療劑量無須檢測血藥濃度；適合患者的劑型；每日12次服藥。 推薦藥物和劑量 目標(biāo)劑量 加量方法 妥泰(TPM) 100200mg 8周加量法 加巴噴丁(GBP) 3001200mg 100mg,tid,漸增 德巴金(VPA) 500750mg 250mg,qd, 漸增 卡馬西平(CBZ) 300500mg 100mg bid,漸增 丙戊酸鎂、丙戊酸鈉

40、（德巴金） 優(yōu)點：廣譜、緩釋劑型 肝酶抑制劑，增加LTG、PB、CBZ、PHT、DBZ、華法林、尼莫地平、齊多夫啶、阿米替林、氯丙嗪等血藥濃度； 與肝酶誘導(dǎo)劑PHT、PB、CBZ合用增加VPA清除；與FBM、司替戊醇、阿司匹林、萘普生、保泰松、異煙肼、氟西汀和氯丙嗪合用，可使其血濃度上升。 副作用： 老年人比年輕人更易發(fā)生劑量依賴性和異質(zhì)性反應(yīng)。惡心、嘔吐、胃灼熱、腹痛等胃腸道癥狀,通過緩慢增加劑量、緩釋片等降低不良反應(yīng)。老年人服用VPA還可出現(xiàn)手細微震顫或可逆性PDS，減量可緩解。 丙戊酸鎂、丙戊酸鈉（德巴金） 二、手術(shù)治療 嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)癥并進行嚴(yán)格術(shù)前評估。 1、通過影像學(xué)和電生理檢查

41、已明確病因、定位準(zhǔn)確、且經(jīng)過正規(guī)AEDs治療無效的IE。 2、雖無影像學(xué)異常，但臨床和電生理確診、且經(jīng)過正規(guī)AEDs治療無效的IE和癲癇綜合征，如顳葉內(nèi)側(cè)癲癇。 日本Otsuki（2004）報告39例IE術(shù)前評估結(jié)果，發(fā)作期對確定癲癇病灶SPECT最敏感，發(fā)作間期FDG-PET 最敏感，特別是對MRI不能檢出的局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良。 二、手術(shù)治療 手術(shù)方式和效果 病灶切除，腦葉切除，海馬切除術(shù)，胼胝體切開術(shù)、多處軟腦膜下橫切術(shù)等。 顳葉切除術(shù)：可使8595的顳葉癲癇患者控制發(fā)作。新皮質(zhì)手術(shù)：局灶性癇灶切除或皮質(zhì)橫切術(shù)。效果不如顳葉切除術(shù)，因為癇灶定位困難。 Martinez-Manas（2004

42、）報告左側(cè)島葉周圍皮質(zhì)切除成功治療難治性反射性聽源性癲癇。Morino（2004）在皮質(zhì)腦電圖引導(dǎo)下成功切除顳葉癲癇伴皮質(zhì)下灰質(zhì)異位癥。 手術(shù)方式和效果 Thanks！Thanks！ Tishler 對19例難治性癲癎患者行手術(shù)時切取的腦組織作檢驗,發(fā)現(xiàn)其中11例MDR1基因表達高于正常人的10倍。 重醫(yī)附一院的研究：1/3 IE病人MDR1表達增高。 谷胱甘肽,尤其是谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶和蛋白激酶C、-腫瘤壞死因子可通過改變酶的活性,調(diào)節(jié)磷酸化等多種途徑,在并非一定增加MDR表達的基礎(chǔ)上增加MDR藥物泵出功能 同時谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶也是體內(nèi)促進藥物分解的重要因素,參與難治性癲癎的形成 7、精神性誘

43、因 焦慮、恐懼。 Tishler 對19例難治性癲癎患者行手術(shù)時切取的 8、其他 代謝性病因： 葡萄糖載體1型( Glucose transporter type1 GLUT-1) 缺陷引起兒童學(xué)習(xí)困難和IE。CSF中葡萄糖水平降低而血糖正常。 編碼GLUT-1蛋白基因定位于1p,AD遺傳。用AEDs和生酮飲食治療。 8、其他 單藥治療 添加劑量或換用新AEDs，如妥泰(TPM)、拉莫三嗪(LTG)、加巴噴丁(GBP)、奧卡西平(OXC)、左乙拉西坦等單藥治療。 聯(lián)合治療 新的AED加老AED、新加新AED。波蘭Luszczki（2004）報告對IE采用TPM,FBM,OXC和LTG聯(lián)合用藥，其抗癲癇效果以TPM+FBM 和 TPM+OXC最好。 單藥治療 全面性發(fā)作（單藥治療總結(jié)） 1失神