1、中國重癥肌無力診斷和治療專家共識2011.9李柱一教授執(zhí)筆中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫組和中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫學(xué)分會共同討論制定重癥肌無力重癥肌無力是指乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與，主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病。 分型改良Osserrman分型法I型（眼肌型）：單純眼外肌受累，無其他肌群受累，腎上腺皮質(zhì)激素有效，預(yù)后好。II型（全身型）：有一組以上肌群受累，主要累及四肢，藥物治療好，預(yù)后好。IIa型（輕度全身型）：四肢肌群輕度受累，常伴眼外肌無力，一般無咀嚼、吞咽和構(gòu)音困難，生活能自理，對藥物治療反應(yīng)及預(yù)后好。IIb型（中度全身型）：四肢肌群

2、中度受累，常伴眼外肌無力，一般有咀嚼，吞咽和構(gòu)音困難，生活難自理，對藥物治療反應(yīng)和預(yù)后一般。分型III型（重度激進(jìn)型）：急性起病，進(jìn)展較快，多于數(shù)周或數(shù)月后出現(xiàn)球麻痺，常伴眼肌受累，生活不能自理，多在半年內(nèi)出現(xiàn)呼吸麻痺，對藥物治療反應(yīng)差，預(yù)后差。IV型（遲發(fā)重癥型）：潛隱性起病，進(jìn)展較慢，多于2年內(nèi)逐漸由I、IIa、IIb型發(fā)展到球麻痺和呼吸肌麻痺，起病半年后出現(xiàn)呼吸肌麻痺者屬此型，對藥物治療反應(yīng)差，預(yù)后差。V型（肌萎縮型）：指重癥肌無力病人起病半年如果即出現(xiàn)肌肉萎縮，因長期肌無力出現(xiàn)肌肉萎縮者不屬此型。分型MGFA分型2000年美國重癥肌無力協(xié)會（MGFA）提出新臨床分型，比Osserrma

3、n分型更細(xì)致客觀分型臨床表現(xiàn)I型任何眼肌無力， 可伴有眼閉合無力，其他肌群力正常II型無論眼肌無力的程度，其他肌群輕度無力IIa主要累及四肢或(和)軀干肌，可有同等程度以下的咽喉肌受累IIb主要累及咽喉肌(和)呼吸肌，可有同等程度以下的四肢肌或（和）軀干肌受累III型無論眼肌無力的程度，其他肌群中等無力IIIa主要累及四肢肌和軀干肌，可有同等程度以下咽喉肌受累IIIb主要累及咽喉肌或（和）呼吸肌，可有同等程度以下的四肢肌或（和）軀干肌受累IV型無論眼肌無力的程度，其他肌群重度無力IVa主要累及四肢肌或（和）軀干肌，可有同等程度以下的咽喉肌受累IVb主要累及咽喉肌或（和）呼吸肌，可有同等程度以下

4、的四肢肌或（和）軀干肌受累IV型氣管插管伴或不伴機(jī)械通氣（除外術(shù)后常規(guī)使用），無插管的鼻飼病例為IVb期。分型眼外肌無力眼外肌無力所致非對稱性上瞼下垂和雙眼復(fù)視是MG最為常見的首發(fā)癥狀(見于50以上的MG患者)眼外肌神經(jīng)眼外肌中AChR包括胚胎型和成熟型骨骼肌中僅有成熟型不同的型說明眼外肌可能存在不同于骨骼肌的抗原80%以上眼外肌纖維由單神經(jīng)支配（SIFs）約20%眼外肌由多終末神經(jīng)纖維支配（MIFs）：不具備動作電位，運(yùn)動幅度取決于終板電位所致突觸后膜去極化程度，因此終板AChR減少會降低終板電位，進(jìn)而影響MIFs收縮眼外肌神經(jīng)眼外肌無力與免疫異常約40%50%眼肌型MG患者血中檢測不到AC

5、hR-Ab，但眼外肌NMJ處AChR數(shù)量可減少80%。部分眼肌型MG患者，疾病初期抗體滴度較低或者陰性，隨著病情變化，抗體滴度上升或轉(zhuǎn)為陽性。部分眼肌型MG患者膽堿酯酶抑制劑治療無效或效果不佳，而用免疫調(diào)節(jié)劑或抑制劑治療有效。眼肌型鑒別診斷Miller-Fisher綜合征屬于Guillain-Barr綜合征變異型表現(xiàn)急性眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失可有周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢 腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象眼肌型鑒別診斷慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹（CPEO） 屬于線粒體腦肌病 表現(xiàn)雙側(cè)無波動性眼瞼下垂，可伴有近端肢體無力 可有肌源性損害，部分可伴周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢 血乳酸輕度增高，肌肉活檢和基因檢測有助

6、于診斷 眼肌型鑒別診斷眼咽型肌營養(yǎng)不良（OPMD）屬于進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥 可伴無波動性的瞼下垂，斜視明顯但無復(fù)視 可有肌源性損害 肌酶輕度增高，肌肉活檢和基因檢測有助于診斷眼肌型鑒別診斷眶內(nèi)占位病變 眶內(nèi)腫瘤、膿腫或炎性假瘤等 眼外肌麻痹，可伴有結(jié)膜充血、眼球突出、眼瞼水腫 眼眶MRI、CT或超聲檢查有助于診斷眼肌型鑒別診斷腦干病變 如滑車、外展和部分動眼神經(jīng)麻痹、核間性眼肌麻痹、一個半綜合征等 眼外肌麻痹，可伴有相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征 腦干誘發(fā)電位可有異常 頭顱MRI檢查有助于診斷 眼肌型鑒別診斷Graves眼病 屬于自身免疫性甲狀腺病 限制性眼外肌無力不伴眼瞼下垂，可有眼瞼退縮癥狀

7、眼眶CT顯示眼外肌腫脹，甲狀腺功能亢進(jìn)或減退 膽堿酯酶抑制劑治療溴化吡啶斯地明是最常用的膽堿酯酶抑制劑，用于改善臨床癥狀，是所有類型重癥肌無力的一線用藥使用劑量應(yīng)個體化一般應(yīng)配合其他免疫抑制劑或/和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療。免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療 糖皮質(zhì)激素可以使70-80%的患者得到緩解或顯著改善用法：口服醋酸潑尼松可從0.5-1mg/kg/d晨頓服開始，視病情變化情況調(diào)整。如病情穩(wěn)定并趨好轉(zhuǎn)，可維持4-16周后逐漸減量，每2-4周減5-10mg，至20mg后每4-8周減5mg，直至隔日服用最低有效劑量。免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療如病情危重，可使用糖皮質(zhì)激素沖擊，期間須嚴(yán)密觀察病情變化，因糖皮質(zhì)激素可

8、使肌無力癥狀在4-10天內(nèi)一過性加重并有可能促發(fā)肌無力危象。甲潑尼松使用方法為1000mg/天，連續(xù)靜脈注射3天，然后改為500mg靜滴2天，或者地塞米松10-20mg/天，連續(xù)靜脈注射1周后改為醋酸潑尼松1mg/kg/d晨頓服。癥狀緩解后，維持4-16周后逐漸減量，每2-4周減5-10mg，至20mg后每4-8周減5mg，直至隔日服用最低有效劑量免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療硫唑嘌呤硫唑嘌呤與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用比單用糖皮質(zhì)激素效果更好單獨使用硫唑嘌呤時雖有免疫抑制作用但不及糖皮質(zhì)激素。多于使用后4-12個月起效，6-24個月后達(dá)到最大療效用法：兒童1-3mg/kg/d，成人2-4mg/kg/d分2-

9、3次口服，可長期使用。免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療甲氨蝶呤主要用于一線免疫抑制藥物無效的患者，但目前缺乏在重癥肌無力患者中使用的證據(jù)免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療環(huán)磷酰胺 主要用于糖皮質(zhì)激素與硫唑嘌呤、甲氨蝶呤聯(lián)合使用不能耐受或無效的患者。 用法：成人400-800mg靜脈滴注1周，或100mg/d口服，2次/d，直至總量10g；兒童3-5mg/kg/d（不大于100mg）分2次口服，好轉(zhuǎn)后減量，用2mg /kg/d維持（不大于50mg）。免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療其他：環(huán)孢菌素霉酚酸酯FK506針對白細(xì)胞抗原的抗體治療靜脈注射用丙種球蛋白使用適應(yīng)癥與血漿交換相同，主要用于病情急性進(jìn)展患者、胸腺切除術(shù)前準(zhǔn)備、以

10、及作為輔助用藥。與血漿交換療效相同但副作用更小在穩(wěn)定的中、重度患者中重復(fù)使用并不能增加療效或減少糖皮質(zhì)激素的使用量作用可持續(xù)約2月或更長用法：400mg/kg/d，連續(xù)靜脈注射5天 血漿交換適用于短期治療，主要用于病情急性進(jìn)展患者、肌無力危象患者、肌無力患者胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期處理、以及免疫抑制治療初始階段長期重復(fù)使用不能增加遠(yuǎn)期療效用法：第1周隔日1次，共3次，其后每周1次。每次健康人血漿1500ml和706代血漿500ml，作用持續(xù)1-3月注意：用丙種球蛋白后3周內(nèi)不進(jìn)行血漿交換 胸腺摘除手術(shù)治療確診胸腺瘤患者應(yīng)行胸腺摘除手術(shù)，而不考慮重癥肌無力的嚴(yán)重程度，早期手術(shù)治療可以降低腫瘤擴(kuò)散的

11、風(fēng)險不伴胸腺瘤MG患者，輕型者（Osserman分型-）不能從手術(shù)中獲益，而相對較重患者（Osserman分型b-）特別是全身型合并乙酰膽堿受體抗體陽性的重癥肌無力患者則可能在手術(shù)后臨床癥狀得到改善或緩解單純眼肌型重癥肌無力的藥物選擇病初可使用膽堿酯酶抑制劑治療，劑量應(yīng)個體化如果療效不佳可考慮聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素嬰幼兒MG患者約25%的單純眼肌型重癥肌無力患兒經(jīng)過適當(dāng)治療后可完全治愈，無需長期服藥單純眼肌型重癥肌無力患兒一般單獨使用膽堿酯酶抑制劑可以控制癥狀若療效不滿意時可考慮短期使用糖皮質(zhì)激素因考慮對血象及骨髓的抑制作用，通常不主張使用免疫抑制劑嬰幼兒MG患者一般不考慮行胸腺摘除手術(shù)育齡和妊娠

12、MG患者育齡期MG患者懷孕后對癥狀有何影響目前尚無明確定論部分育齡期MG患者懷孕后癥狀緩解，也有報道懷孕后MG癥狀加重MG患者懷孕期間仍需繼續(xù)使用膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等藥物，這些藥物有可能會影響胚胎的正常發(fā)育 納入MG治療的系統(tǒng)評價或Meta分析/未評價過的隨機(jī)對照試驗（RCT） -檢索Medline和Embase數(shù)據(jù)庫（1960年-2010年） -納入9篇英文文獻(xiàn)證據(jù)評價 -牛津循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)水平標(biāo)準(zhǔn) - GRADE證據(jù)等級標(biāo)準(zhǔn) 重癥肌無力的循證治療方 法MG各種治療證據(jù)等級（GRADE） 糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤環(huán)孢素霉酚酸酯他克莫司環(huán)磷酰胺胸腺切除術(shù)血漿置換丙種球蛋白弱強(qiáng)結(jié)果：MG多數(shù)治療尚缺乏足夠高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗（RCT） 治療MG有效的證據(jù)級別普遍不高 *有限的證據(jù)顯示，免疫抑制劑（