1、危重癥中白蛋白的應(yīng)用兩難中的選擇當(dāng)哈姆雷特（Hemlet）坐在古堡守望臺(tái)上，面對(duì)北大西洋黑黝的怒濤，回想多舛的命運(yùn)，不由得發(fā)出感嘆：“To be or not to be”（生存還是死亡）。今天，身處臨床一線的危重癥醫(yī)師，當(dāng)面對(duì)諸多低白蛋白血癥危重癥患者時(shí)，竟也面臨著與哈姆雷特相似的迷思究竟是否應(yīng)用白蛋白？如何應(yīng)用？ 白蛋白的前世今生 有關(guān)危重癥中白蛋白的應(yīng)用的爭(zhēng)論由來已久。只有追本溯源，梳理紛繁的資料，觀察白蛋白的前世今生，才能弄清楚這些爭(zhēng)論的由來，并嘗試推測(cè)它的未來。 白蛋白是血漿中含量最高的蛋白質(zhì),平均分子量69000道爾頓，等電點(diǎn)為4.7,由585個(gè)氨基酸組成,血漿中的正常值為4050

2、g/L,低于35 g/L為低白蛋白血癥。占血漿總蛋白的50%60%，循環(huán)中半衰期為1820天。肝臟是人類血漿白蛋白的主要合成場(chǎng)所。正常情況下，白蛋白的合成和降解呈穩(wěn)態(tài)過程，輸注外源性白蛋白后2h約有10%的白蛋白開始進(jìn)人血管外組織間隙，約20 天后達(dá)到平衡。臨床使用的人血白蛋白是的一種天然血液制品。按照中國(guó)生物制品規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)制造和檢定的產(chǎn)品是由乙型肝炎疫苗免疫健康人的血漿或血清，經(jīng)低溫乙醇法分離純化，并經(jīng)6010小時(shí)加溫滅活病毒后制成，白蛋白含量在96%以上，含少量穩(wěn)定劑，不含防腐劑和抗生素，供靜脈輸注，其濃度有5%,10%,20%,25%幾種劑型。 上世紀(jì)50年代，人們發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良的患者中大多

3、有低白蛋白血癥。很自然的，將其作為營(yíng)養(yǎng)品給予外源性白蛋白，提高患者血清白蛋白水平，成為當(dāng)時(shí)治療營(yíng)養(yǎng)不良的主要手段1。時(shí)至今日，在臨床工作中還是有很多醫(yī)師抱守這個(gè)觀點(diǎn)，將白蛋白作為營(yíng)養(yǎng)藥物使用。然而，上世紀(jì)80年代末有研究者通過氨基酸分析發(fā)現(xiàn)，白蛋白有584個(gè)氨基酸殘基，所含氨基酸的組成中，谷氨酸、天門冬氨酸、賴氨酸及精氨酸較多，而人體必須的氨基酸如色氨酸和異亮氨酸則缺乏，所含必需氨基酸比例十分不均衡2。白蛋白輸入人體并分解后，重新合成蛋白質(zhì)的再利用率相當(dāng)?shù)停炊龠M(jìn)自身蛋白質(zhì)的分解。因此白蛋白并不適合于作為營(yíng)養(yǎng)蛋白。而且由于白蛋白的血漿半衰期約為21 天,人體僅能利用降解而成的氨基酸,當(dāng)日輸入

4、的白蛋白并不能發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)作用3。對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的患者，寄希望于輸入外源性白蛋白糾正低蛋白血癥，只能在檢驗(yàn)結(jié)果上帶給醫(yī)師某種“成就感”，而對(duì)于糾正患者營(yíng)養(yǎng)失衡狀態(tài)本身，無異于緣木求魚。因此，2000年世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布將白蛋白從營(yíng)養(yǎng)不良治療基本藥物目錄中剔出。 當(dāng)白蛋白作為營(yíng)養(yǎng)品的觀點(diǎn)逐漸為臨床醫(yī)師所摒棄的時(shí)候，白蛋白的處方用量卻并沒有減少，反而呈逐年遞增趨勢(shì)4,5。產(chǎn)生這種趨勢(shì)的部分原因在于，人們發(fā)現(xiàn)白蛋白在維持人體血管內(nèi)膠體滲透壓(COP)方面的重要作用。生理研究表明，人體的白蛋白60%分布在皮膚、肌肉、腸等血管外組織內(nèi)，與血管內(nèi)的白蛋白保持著動(dòng)態(tài)平衡；COP主要靠白蛋白、球蛋白和纖維蛋白

5、維持，而白蛋白在COP中起的作用約占80 %。在各種原因?qū)е碌牡桶椎鞍籽Y時(shí)（如肝硬化或腎臟疾?。?，COP下降，體液向組織間隙和第三間隙擴(kuò)散，形成組織水腫和胸、腹水。多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明，無論對(duì)于門診還是住院患者，長(zhǎng)期輸入外源性白蛋白可以提高COP，提高慢性肝臟疾病患者 的生存率6。 另一方面，白蛋白處方量增加還與危重癥與液體復(fù)蘇中使用增加有關(guān)。在美國(guó)約25 %的白蛋白是用于急性低血容量(如手術(shù)失血、創(chuàng)傷出血) 患者,約12 %的白蛋白用于其它原因的低血容量(如感染) 7。循環(huán)內(nèi)的每克白蛋白可結(jié)合18ml水，以5%白蛋白滲液靜脈輸注后，15分鐘內(nèi)可將3.5倍體積的水份吸入血循環(huán)，因此，它是一

6、種療效極好的血容量擴(kuò)充劑，對(duì)低血容量患者可迅速擴(kuò)容維持心搏出量，在搶救急性創(chuàng)傷性、出血性休克等重?；颊邥r(shí)效果顯著，有人工膠體液無法比擬的運(yùn)輸(膽紅素、游離脂肪酸) 功能和與陰離子、陽離子、活性或有毒的游離物質(zhì)可逆結(jié)合的能力,同時(shí)也是自由基清除劑8。因此，在液體復(fù)蘇時(shí)，白蛋白常常作為膠體溶液的首選，處方量逐年增加。但上世紀(jì)90年代的一些研究表明，在液體復(fù)蘇時(shí)，使用膠體液并不能使死亡率減少，相反會(huì)增加4%死亡率（95%可信區(qū)間 0-8%）9。危重病患者液體復(fù)蘇中使用晶體液或膠體液的利弊之爭(zhēng)已持續(xù)了數(shù)十年，因缺乏充分而有說服力的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，最為理想的復(fù)蘇液體尚無定論。醫(yī)生們所面臨的選擇只能參考

7、相關(guān)的薈萃分析結(jié)果，但卻往往因其相互矛盾使醫(yī)生們無所適從。 人們發(fā)現(xiàn)，多種類型的外科應(yīng)激患者，包括大手術(shù)后、創(chuàng)傷、感染和急性胰腺炎患者，都廣泛存在低白蛋白血癥,約30 %40 %的外科ICU 患者有不同程度的低白蛋白血癥，李維勤等研究表明,腹腔感染患者的低白蛋白血癥發(fā)生率高達(dá)92.4 %10 。白蛋白快速從血管內(nèi)向血管外分布與丟失是危重病早期白蛋白快速下降的重要原因。這主要是由于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性的增加所造成的。在嚴(yán)重疾病狀態(tài)下,血管內(nèi)皮通道開放,白蛋白滲漏到組織間隙中。正常的跨毛細(xì)血管滲漏率,在感染性休克患者可增加300%,在心臟手術(shù)后的患者也可增加100%。血管外的白蛋白也可以進(jìn)入到不

8、能發(fā)生交換的部位,如腸壁以及手術(shù)或創(chuàng)傷的傷口。Payen11等人認(rèn)為白蛋白是一種負(fù)相的急性期蛋白，這種滲漏可能是其自身所導(dǎo)致的。 在慢性感染患者或外科應(yīng)激患者內(nèi)穩(wěn)態(tài)相對(duì)穩(wěn)定的階段，白蛋白合成減少和分解增加則成為低白蛋白血癥的主要原因。在危重病情況下白蛋白的合成數(shù)量減少，合成速度也會(huì)顯著改變。在急性期反應(yīng)中,細(xì)胞因子(白介素-6)和腫瘤壞死因子（TNF-）可以降低白蛋白基因的轉(zhuǎn)錄。營(yíng)養(yǎng),尤其是蛋白質(zhì)的攝入不足可以使得問題更為復(fù)雜。持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致白蛋白合成的長(zhǎng)期抑制。在合成減少的同時(shí)，白蛋白的分解卻在增加。動(dòng)物試驗(yàn)表明,白蛋白分解代謝最為活躍的組織是通透性增加或不連續(xù)的毛細(xì)血管。這很可

9、能是因?yàn)槊?xì)血管滲漏的情況下,組織暴露的增加導(dǎo)致白蛋白分解代謝的加速。激素也可能部分參與白蛋白的代謝調(diào)節(jié)。應(yīng)激反應(yīng)引起皮質(zhì)激素的動(dòng)員,導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解代謝的增加。有報(bào)道，接受全胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持的外科重癥患者,其白蛋白的半衰期僅為511天,與通常認(rèn)為的17天相差甚遠(yuǎn)12。此消彼長(zhǎng)，危重癥患者常常呈現(xiàn)頑固性低白蛋白血癥，而后者就如同一把達(dá)摩克利斯之劍，懸于危重癥患者之上。 Mangialardi13等總結(jié)北美7 個(gè)ICU 的資料表明, 低白蛋白血癥與ARDS 的發(fā)生率和病死率顯著相關(guān)。根據(jù)一項(xiàng)隊(duì)列研究所做的分析，危重癥患者血清白蛋白濃度每下降2.5g/L，可增加24%-26%的死亡危險(xiǎn)，調(diào)整了危險(xiǎn)因素

10、和基礎(chǔ)疾病以后,這種危險(xiǎn)依然存在14。從Medline、Cochrane Library和EMBASE 等數(shù)據(jù)庫收集到71份組群研究提示：血清白蛋白濃度與患者的預(yù)后和病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。血漿白蛋白低于25 g紛爭(zhēng)中的選擇 Foley17等人將40例低白蛋白血癥（25g/L，而對(duì)照組則僅予以常規(guī)治療。結(jié)果提示無論是死亡率、住院日、ICU停留日還是機(jī)械通氣時(shí)間，兩組患者均無明顯差異。但是其昂貴的價(jià)格卻不能帶來相應(yīng)的成本/效益比。有一些病理生理證據(jù)似乎支持這個(gè)結(jié)論18,19：既往在低血容量休克時(shí),人們更傾向于給白蛋白溶液,而不是晶體溶液,其理由是白蛋白可能增加從組織間隙的重吸收,因而使液體在血管中

11、存留得更久些。但是,毛細(xì)血管靜脈端重吸收液體的假說,近年來受到質(zhì)疑。在某些少情況下,例如低血容量休克時(shí),可發(fā)生短暫的少量液體重吸收(自體輸血)。但在多數(shù)疾病狀態(tài)下，例如嚴(yán)重?zé)齻湍摱景Y,由于直接的細(xì)胞損傷或受到炎性介質(zhì)的影響,毛細(xì)血管壁的通透性大大增加,大量液體和蛋白質(zhì)一起被濾出并且進(jìn)入組織間隙,與淋巴回流量不相匹配。由于組織的損傷使組織間隙的靜水壓下降,導(dǎo)致濾出率進(jìn)一步增加。傳統(tǒng)的做法是給這些病人用膠體液,例如白蛋白,試圖維持血管內(nèi)容量,但是,由于血管通透性增加,比起具有正常通透性的健康狀態(tài),白蛋白溶液保持血漿容量的效果大大降低。當(dāng)?shù)鞍讈G失和血管漏出的液體超過淋巴從組織間隙引流的液體時(shí),危及

12、生命的肺水腫就發(fā)生了20。 隨后，Golub21和Rubin22也得到相似的研究結(jié)果。但是由于他們所做研究的樣本量較少且為單中心研究，結(jié)果可信性飽受攻擊。1998年英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）發(fā)表了回顧性文獻(xiàn)“對(duì)危重病人使用白蛋白：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧”23。文章認(rèn)為：沒有證據(jù)證明給予白蛋白可降低包括低血容量、燒傷或低白蛋白血癥等危重病人的死亡率。相反,強(qiáng)烈提示其可增高死亡率。因此對(duì)危重病人使用白蛋白應(yīng)立即給予重新審視,而且只限于在嚴(yán)格指導(dǎo)下的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中使用。由此掀起的軒然大波，使危重癥患者是否使用白蛋白的爭(zhēng)論進(jìn)入白熱化。有批評(píng)者指出該文章的結(jié)論有過分夸大之嫌24；也有人認(rèn)為該結(jié)論僅僅是由統(tǒng)計(jì)

13、學(xué)家過分依賴數(shù)字得出，而沒有考慮臨床實(shí)際25；更有作者認(rèn)為這樣的總結(jié)性文章對(duì)于未來的治療毫無指導(dǎo)意義26。當(dāng)然也有醫(yī)師根據(jù)自己的臨床實(shí)踐認(rèn)為某些病患，如膿毒癥和腦膜炎患者，可能會(huì)從白蛋白中獲益27，28。另一項(xiàng)薈萃分析29(55個(gè)試驗(yàn)，3504患者)卻認(rèn)為使用白蛋白復(fù)蘇沒有導(dǎo)致一般患者死亡危險(xiǎn)的增加。這些相互矛盾的薈萃分析讓許多臨床醫(yī)生無所適從，而更多的醫(yī)生選擇了只相信自己的化驗(yàn)單，根據(jù)血漿白蛋白水平自己決定是否使用白蛋白。 這些爭(zhēng)論其實(shí)反映了某些臨床醫(yī)師的一種心態(tài)，人血白蛋白用于重癥創(chuàng)傷患者已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史，但新近分析結(jié)果顯示其應(yīng)用卻使相對(duì)死亡危險(xiǎn)性增加，難道我們一貫采取的治療是錯(cuò)誤的？

14、難道對(duì)于低白蛋白血癥患者補(bǔ)充白蛋白是錯(cuò)誤的？這的確有些讓人難解接受。歷史往往有其重復(fù)性。1990年以前，許多臨床醫(yī)生并不相信那些顯示在心肌梗塞后,預(yù)防性使用抗心律失常藥物會(huì)增加死亡率的結(jié)論,直到這個(gè)事實(shí)被CAST試驗(yàn)肯定。近10 年過去了,由于觀念更新而摒棄使用這些藥物在美國(guó)所避免病人過早死亡的人數(shù),超過越南戰(zhàn)爭(zhēng)中死亡的美國(guó)士兵30。平息爭(zhēng)論最好的方式就是用像CAST試驗(yàn)一樣設(shè)計(jì)良好、充分有力的對(duì)照試驗(yàn)來解答是否糾正低蛋白血癥是有益的問題,提出補(bǔ)充療法的真正合理機(jī)制。 2004年，具有劃時(shí)代意義的“白蛋白和生理鹽水在容量復(fù)蘇中的比較研究（SAFE）”發(fā)表31，它觸及到了重癥監(jiān)護(hù)治療中最基本也是

15、最具爭(zhēng)議的問題。這項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)主要在澳大利亞和新西蘭完成，包括16個(gè)ICU的6997名患者。在為期28天的時(shí)間里，3500名患者接受生理鹽水治療，3497名患者接受4%白蛋白治療；兩組患者的基本背景相似。結(jié)果顯示，在白蛋白組有726個(gè)患者死亡，與之相對(duì)的是鹽水組的729個(gè)患者死亡，死亡率沒有差別（白蛋白組相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.99，95%可信區(qū)間為0.91-1.09），在兩組中有新出現(xiàn)的單個(gè)器官和多器官衰竭的病人數(shù)是相似的（P0.85）。兩組在ICU住院的平均時(shí)間沒有顯著差異(白蛋白組 6.56.6 ， 鹽水組6.26.2, P=0.44)，在住院時(shí)間(15.39.6，15.6

16、9.6, P=0.30)，機(jī)械通氣時(shí)間(4.56.1，4.35.7, P=0.74)，腎臟替代治療時(shí)間(0.52.3 ，0.42.0, P=0.41)方面的比較也是沒有差異的。進(jìn)一步根據(jù)不同的基礎(chǔ)病癥亞組觀察，提示在創(chuàng)傷病人似乎生理鹽水組病死率稍低（相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)白蛋白組1.36，95%可信區(qū)間0.99-1.86），而在嚴(yán)重感染組則傾向于白蛋白組有較低的病死率（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)0.87， 95%可信區(qū)間：0.74-1.02）；但由于各組的病例數(shù)較少，尚不能作出結(jié)論。也有作者提出異議32，從臨床實(shí)踐的角度觀察，SAFE研究沒有出現(xiàn)白蛋白的相關(guān)損害，并在遵循既有病理生理學(xué)原理和有益的基礎(chǔ)上使用（并沒有使用2

17、0%-25%的高濃度白蛋白）。批評(píng)者繼續(xù)指出，這種濃度上的差異可能導(dǎo)致白蛋白滲透壓和非滲透壓的生物學(xué)特性問題。同時(shí)，如果考慮到滲透壓，滴注速度也是一個(gè)影響預(yù)后的變量。 盡管如此，F(xiàn)ink33 仍然飽含熱情的對(duì)其評(píng)價(jià)：SAFE試驗(yàn)應(yīng)被視為危重病研究領(lǐng)域的里程碑。在此之前，危重癥領(lǐng)域的臨床研究大約有一半入選患者少于100人，而多中心參與不到10%。是SAFE改變了這一局面。受到SAFE的鼓舞，歐洲危重病協(xié)會(huì)開展了多國(guó)多中心急癥患者膿毒癥研究（SOAP，Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients）研究34。對(duì)于2002年5月1日-5月15日收治的危重癥患者進(jìn)行

18、60天隨訪觀察，以在ICU中是否接受白蛋白治療分為兩組。再3147名患者中，354 (11.2%)接受了白蛋白治療，2,793 (88.8%)沒有接受白蛋白治療。盡管接受白蛋白的患者多為腫瘤、外科重癥、膿毒癥和肝硬化等患者，在ICU的停留時(shí)間較長(zhǎng)并且有較高的死亡率，有較高的簡(jiǎn)化生理評(píng)分II（SAPS II）和較高的序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA），但是經(jīng)過COX風(fēng)險(xiǎn)模型校正后，結(jié)論卻是令人沮喪：危重病人使用白蛋白確實(shí)會(huì)造成生存率下降。在339評(píng)分接近的配對(duì)研究中，白蛋白組的ICU和住院期間死亡率均高于對(duì)照組（34.8 與 20.9% ； 41.3 與 27.7%,）。盡管白蛋白對(duì)亞組病人的效應(yīng)需要

19、進(jìn)一步的前瞻性研究，但初步結(jié)果仍然顯示，在使用白蛋白的患者中，創(chuàng)傷患者（n=254）風(fēng)險(xiǎn)增加（相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)創(chuàng)傷組2.58，95%可信區(qū)間1.05-6.04），而膿毒癥患者風(fēng)險(xiǎn)減少（相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)膿毒癥組1.01，95%可信區(qū)間 1.13-2.00）。該項(xiàng)研究的組織者認(rèn)為，SOAP并不是專門針對(duì)白蛋白使用而設(shè)計(jì)，所以研究受到諸多干擾因素的限制。例如使用白蛋白的指正并不統(tǒng)一，而且患者白蛋白水平也沒有按時(shí)登記，以至于不了解給予白蛋白后是否達(dá)到治療目標(biāo)。實(shí)際上，在同一作者先前的一項(xiàng)回顧分析中35，發(fā)現(xiàn)給予外源性白蛋白使血漿白蛋白水平大于30g/L，可減少死亡率。但由于所納入的研究只有少數(shù)研究達(dá)到該水平（

20、4/9），且多為兒科患者，因此結(jié)果并沒有得到廣泛的重視。但這是否就是答案之門？ 盡管現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果在白蛋白安全性問題上相互矛盾，但至少從現(xiàn)有的大規(guī)模臨床試驗(yàn)SAFE和SOAP結(jié)果看，在全部危重癥患者群體中，使用白蛋白的益處有限。在亞組分層研究中，似乎提示對(duì)創(chuàng)傷患者使用白蛋白沒有益處；對(duì)膿毒癥患者使用白蛋白可能有益，但這又與北美共識(shí)會(huì)議(North American Consensus Conference)達(dá)成的一致意見，對(duì)膿毒血癥休克的治療不應(yīng)使用白蛋白36相矛盾，使臨床醫(yī)師們?cè)俅蜗萑霙Q斷的困惑中。 一個(gè)看似簡(jiǎn)單的問題，一種日常的治療手段，在迷茫中紛爭(zhēng)，在紛爭(zhēng)中選擇，在“做”與“不做”，

21、在“生存”與“死亡”中徘徊。這就是目前臨床使用白蛋白的現(xiàn)狀。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是嚴(yán)格的證據(jù)科學(xué)，憑不得半點(diǎn)感覺，一旦有了更加確鑿的證據(jù)作參考，在診療中醫(yī)師們絕不會(huì)像哈姆雷特一樣陷入不可調(diào)和的矛盾。這有賴于未來進(jìn)一步臨床研究的結(jié)果，而危重癥醫(yī)學(xué)，就是在這樣的迷茫、紛爭(zhēng)和選擇中發(fā)展。參考文獻(xiàn)1.Gitlin D, Cravioto J, Frenk S, Albumin metabolism in children with protein malnutrition. J Clin Invest. 1958 May; 37(5):682-6.2.Quinlan GJ, Martin GS, Evans TW

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