1、14 畸變?nèi)旧w引起的疾病chromosomal disorder 畸變?nèi)旧w引起的疾病前言染色體的發(fā)病概況常染色體病Down綜合征性染色體病染色體異常攜帶者前言染色體?。╟hromosomal disorder) 染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病 分類：常染色體病、 性染色體病 染色體異常的攜帶者 染色體的發(fā)病概況染色體病在臨床上和遺傳上特點(diǎn)：染色體病患者均有先天性多發(fā)畸形（包括特殊面容）、生長、智力或性發(fā)育落后、特殊膚紋絕大多數(shù)染色體病患者呈散發(fā)性，這類患者往往無家族史少數(shù)染色體結(jié)構(gòu)畸變的患者是由表型正常的雙親遺傳而得，這類患者常伴有家族史。 染色體異常發(fā)生率懷孕3個月以內(nèi)流產(chǎn)母齡35歲的胎

2、兒活 產(chǎn) 兒異常核型(總)數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常平衡結(jié)構(gòu)異常不平衡50%9642%851050.625%603010自發(fā)流產(chǎn)胎兒染色體異常發(fā)生率類 型近 似非整倍體 45,X20 常染色體單體1 常染色體三體（總計(jì)）52 16三體16 18三體3 21三體5 22三體5 其它三體23三倍體16四倍體6結(jié)構(gòu)重排4自發(fā)流產(chǎn)胎兒染色體異常發(fā)生率自發(fā)流產(chǎn)胎兒染色體異常的再發(fā)風(fēng)險第一次流產(chǎn)胎兒染色體第 二 次 流 產(chǎn) 胎 兒 染 色 體總 計(jì)正 常三 體其它異常總計(jì)273173(63)61(22)39(14)正常157(58)122(78)18(11)17(11)三體72(26)33(46)30(42)9(1

3、3)其它異常44(16)18(41)13(30)13(30)常染色體病（autosomal disease） 常染色體?。河沙Ｈ旧w數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病三體綜合征單體綜合征部分三體綜合征部分單體綜合征嵌合體等一、Down綜合征(Down Syndrome，DS) 1866年由英國醫(yī)生J Down首先描述，具有母親生育年齡偏大和單卵雙生的一致性兩的特點(diǎn)。 二、18三體綜合征 （Edward syndrome）臨床特點(diǎn)患者宮內(nèi)生長遲緩，小胎盤及單一臍動脈，胎動少，羊水過多，95胎兒流產(chǎn)；嚴(yán)重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3在1個月內(nèi)死亡，50在2個月內(nèi)死亡，90以上1歲內(nèi)死亡，只有極個別病人

4、活到兒童期； 臨床特點(diǎn)智力低下肌張力亢進(jìn)頭長枕部凸出、眼球小、耳廓畸形（動物耳）、唇裂和/或腭裂特殊握拳狀、搖椅樣足30有通貫手、指弓形紋增多先天性心臟病腸息肉、腹股溝疝或臍疝腎畸形、隱睪18三體綜合征枕部凸出、耳廓畸形 特殊握拳狀搖椅樣足18三體綜合征核型與遺傳學(xué)80患者為47,+18，發(fā)生與母親年齡增大有關(guān)；10為嵌合型，46/47,+18；10為各種易位，主要是18號與D組染色體易位。18三體綜合征核型三、13三體綜合征 （Patau syndrome) 臨床特征99以上的胎兒流產(chǎn)，出生后45患兒在1個月內(nèi)死亡，90在6個月內(nèi)死亡 臨床特征嚴(yán)重智力小頭畸形、虹膜缺損、偶有獨(dú)眼或無眼畸形、

5、耳低位伴耳廓畸形、唇裂/腭裂多指、特殊握拳狀、多趾、足內(nèi)翻通貫手、atd角增大肌張力異常各種類型心臟病胃腸道畸形腎畸形、隱睪雙陰道、雙角子宮13三體綜合征核型與遺傳學(xué)80的病例為游離型13三體 ；其次為易位型，從13q14q為多見 ；少數(shù)病例為與正常細(xì)胞并存的嵌合型13三體綜合征核型四、5p-綜合征（ cri du cat syndrome）臨床特征 本病的最主要臨床特征是患兒在嬰幼兒期的哭聲非常似小貓的咪咪聲，有關(guān)研究認(rèn)為是喉部畸形、松馳、軟弱所引起，但也有認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)器官性或功能性病變引起呼氣時喉部漏氣所致。 臨床特點(diǎn)嚴(yán)重智力低下小頭、滿月臉腦萎縮、腦積水小陰莖、小睪丸、隱睪、腎畸形

6、cri du cat syndrome核型與遺傳學(xué) 本病是5p15缺失引起，80為單純?nèi)笔В?0為不平衡易位引起。5p15缺失幾種常見染色體病的主要臨床特征發(fā)生部位臨 床 表 現(xiàn)21三體綜合征18三體綜合征13三體綜合征5p-綜合征神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重智力低下、肌張力低下智力低下、肌張力亢進(jìn)嚴(yán)重智力低下、肌張力異常嚴(yán)重智力低下頭部小頭畸形、枕部扁平頭長、枕部凸出小頭畸形小頭、滿月臉、腦萎縮、腦積水頸部 頸短、頸蹼頸短眼部眼距寬、外眼角上斜、內(nèi)眥贅皮眼距寬、內(nèi)眥贅皮、眼球小虹膜缺損、偶有獨(dú)眼或無眼畸形眼距寬、內(nèi)眥贅皮、外眥下斜耳部耳廓小、低位耳廓畸形（動物耳）、低位耳低位伴耳廓畸形耳低位鼻部鼻梁低平塌鼻

7、梁口部張口伸舌、流涎小口、小頜、唇裂和/或腭裂唇裂/腭裂小頜、腭弓高牙錯位咬合心臟先天性心臟?。ǚ恐懈羧睋p與房室畸形常見）95以上有先天性心臟病各種類型心臟病腹部胃腸道畸形腸息肉、腹股溝疝或臍疝胃腸道畸形泌尿、男性可有隱睪腎畸形、隱睪腎畸形、隱睪小陰莖、小生殖系統(tǒng)男性無生育力雙陰道、雙角子宮睪丸、隱睪、腎畸形手短而寬、第5指橈側(cè)彎、短特殊握拳狀多指、特殊握拳狀如18三體手小足短而寬、第1、2趾間距寬搖椅樣足多趾、足內(nèi)翻足小皮膚紋理通貫手、atd角增大、第5指一條褶紋30有通貫手指弓形紋增多形紋增多通貫手、atd角增大、指弓五、微小缺失綜合征（small deletion syndrome） 由

8、于染色體上一些小帶的缺失所引起的疾病缺失可通過高分辨染色體分析或FISH檢測確定 常染色體微小缺失綜合征疾病名稱（OMIM#）基因定位主要臨床癥狀遺傳學(xué)Langer-Giedion綜合征（150230）8q24.1毛發(fā)稀疏、皮膚松弛、多發(fā)性骨疣、小頭、智力低下ADBeckwith- Wiedemann綜合征（130650）11p15巨人、巨舌、臍疝、低血糖、常發(fā)腎上腺腫瘤不規(guī)則顯性，所有11p15重排都是由母親遺傳而來Wilms瘤（194070）11q13腎腫瘤、雙側(cè)無虹膜、泌尿道畸形、智力低下ADWAGR綜合征（109210）11q13同上AD視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（180200 ）13q14.2-

9、14.3兒童期眼部腫瘤，有染色體缺失者多有小頭畸形、智力低下ADPrader-Willi綜合征（176270）15q11-13智力低下、肌張力低、性腺發(fā)育低下、肥胖手足小、身材矮缺失的染色體是父源的Angelman綜合征（234400）15q11-13面孔似“快樂木偶”、 智力低下、肌張力低過度笑容、癲癇缺失的染色體是母源的Miller-Dieker綜合征（247200）17p13智力及發(fā)育低下、無腦回、耳畸形、50%有先天心臟缺陷可能有染色體缺失,缺失的染色體主要來自父親Alagille綜合征（118450）20p11神經(jīng)體征、學(xué)習(xí)困難主動脈狹窄、肺動脈瓣狹窄、脊椎異常ADDi-George

10、 Sprintzen綜合征（188400）22q11胚胎第三、四咽囊和第四腮弓發(fā)育缺陷、甲狀腺機(jī)能減退、免疫缺陷、特殊面容等AD母源缺失Angelman綜合征15q11-13面孔似“快樂木偶”、 智力低下、肌張力低過度笑容、癲癇缺失的染色體是父源的Prader-Willi綜合征15q11-13缺失的染色體是母源的智力低下、肌張力低、性腺發(fā)育低下、肥胖手足小、身材矮Down綜合征 一、 Down綜合征的發(fā)生率 新生兒的DS發(fā)生率約為1/10002/1000 ；發(fā)生率隨母親生育年齡的增高而增高，尤其當(dāng)母親年齡大于35歲時，發(fā)生率明顯增高。這是由于產(chǎn)婦年齡越大，人體包括卵巢所承受的各種有害物質(zhì)的影響

11、也就越多，這些因素都會導(dǎo)致卵細(xì)胞異常，導(dǎo)致染色體在細(xì)胞分裂過程中出現(xiàn)不分離現(xiàn)象。 新生兒與胎兒中Down綜合征的發(fā)生率與母齡關(guān)系母親年齡發(fā) 生 率出 生 時羊水(16周)絨毛(9-11周)15191/125020241/140025291/1100301/900311/900321/750331/6251/420341/5001/325351/3501/2501/240361/2751/2001/175371/2251/1501/130381/1751/1201/100391/1401/1001/75401/1001/751/60411/851/601/40421/651/451/30431/

12、501/351/25441/401/301/20 451/251/201/10二、DS的表型特點(diǎn) 是一種很明確的綜合征多數(shù)情況下，都是新發(fā)生的、散在的病例 同卵雙生具有一致性 男性患者沒有生育力，而極少數(shù)女性患者可生育 隨母親年齡增加該病的發(fā)生率也升高，尤其當(dāng)母親大于35歲時發(fā)病率明顯升高患者免疫功能缺陷 、易患先天性心臟病 表型特征的表現(xiàn)度不同 急性白血病死亡率增加了20倍 Down綜合征的臨床特征特征頻率()特征頻率()斜眼裂82頸部皮膚松弛81腭窄76身材矮小75多動73鼻梁扁平68第1、2趾間距寬68手短而寬64頸短61齒畸形61內(nèi)眥贅皮59第5指短58張口58第5指內(nèi)彎57Brush

13、field斑56舌有溝55通貫掌53耳廓畸形50舌外伸47三、Down綜合征的遺傳分型游離型 核型 47，XX（XY），+21 產(chǎn)生原因 生殖細(xì)胞形成過程中的減數(shù)分裂不分離（母方的病例約占95，另5見于父方，且主要為第一次減數(shù)分裂不分離）。 易位型 核型（D/G易位最常見，核型為46,XX（XY），如-14,+t(14q21q)，其次為G/G易位） 產(chǎn)生原因 增加的一條21號染色體與D組或G組的一條染色體發(fā)生羅伯遜易位；如果是由親代傳遞而來的，其雙親之一通常是表型正常的染色體平衡易位攜帶者 染色體平衡易位攜帶者及其子女核型圖解 21/21平衡易位攜帶者及其子女核型圖解 患有Down綜合征兒童中

14、的易位發(fā)生率母親年齡30歲以下母親年齡30歲以上總病人數(shù)易位人數(shù)總病人數(shù)易位人數(shù)散發(fā)性遺傳性未檢查雙親散發(fā)性遺傳性未檢查雙親14316932141058754總數(shù)115=8.04%總數(shù)16=1.51%嵌合型 核型 47,XX（XY），+21/46,XX（XY） 產(chǎn)生原因 生殖細(xì)胞減數(shù)分裂不分離，繼而因分裂后期染色體行動遲緩引起部分細(xì)胞超數(shù)的染色體發(fā)生丟失合子后（post-zygotic）有絲分裂不分離. 四、Down綜合征發(fā)生的分子機(jī)制21q各區(qū)帶特定標(biāo)記與相關(guān)表型染色體分帶特定標(biāo)記相關(guān)的21三體表型q11.1D21S16 D21S13 D21S4q21D21S52 D21S59 D21S1智

15、力發(fā)育遲緩（次要作用）D21S11 D21S8 D21S18APP D21S54q 22.1D21S93 SOD1 D21S82D21S58 D21S65 D21S17q22.2D21S55智力發(fā)育遲緩（主要作用）、肌張力低下、關(guān)節(jié)松弛、身材矮小9種外貌特征（面、手、足）D21S3 HMG146種外貌特征（面、皮紋）q22.3ETS2 D21S15 MX-12先天性心臟疾患BCE1 D21S19 D21S42CBS CRYA1PFKL CD18 COL6A12 S100BDown綜合征表型在21號染色體的區(qū)域定位 21號染色體上與DS表型相關(guān)的基因 與智力發(fā)育遲緩相關(guān)的基因 DSCAM ADN

16、P DSCR1 DS細(xì)胞粘附分子（Down,s syndrome cell adhesion molecule，DSCAM）基因：定位于21q22.2-22.3編碼一種細(xì)胞粘附分子，表達(dá)在成人腦組織中，參與神經(jīng)系統(tǒng)分化，與DS中樞和外周神經(jīng)缺陷有關(guān)。在胚胎和7.5-10周胎兒心臟組織中表達(dá)，其過度表達(dá)與DS的先天性心臟病發(fā)生也有關(guān)系。 活性依賴性神經(jīng)保護(hù)蛋白（Activity dependent neuroprotive protein，ADNP）基因：在海馬、大腦皮質(zhì)和小腦中表達(dá)，是一新型的熱休克蛋白，它為DS提供一個該機(jī)體所缺乏的保護(hù)作用 DCR1基因：該基因位于21q21.1-22.2，

17、在胎兒及成人心臟中高度表達(dá)。DSCR1在體內(nèi)參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激素釋放、突觸形成和基因轉(zhuǎn)錄等，因此推測DSCR1可能與DS的學(xué)習(xí)和行為變化有關(guān)。與先天性心臟缺陷（congenital heart defects，CHD）有關(guān)的基因 COL6A1/2基因KCNE-2基因COL6A1/2基因：該基因位于21q22.3，該區(qū)編碼的蛋白包含一個威勒布蘭特因子（von willebrand factor)基因，該基因具有連接膠原的特性，可與膠原四聚體連接構(gòu)成特征性串珠狀絲。KCNE-2基因：在成人心臟中高度表達(dá)，在骨骼肌中也有少量表達(dá)，KCNE-2參與形成心臟電壓依賴型K+通道，其異常可能與CDH有關(guān)。

18、與白血病有關(guān)的基因：白血病在DS患者中的發(fā)生率較正常人高約20倍，最常見的類型是急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）。AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起關(guān)鍵作用。與肌張力低下有關(guān)的基因： MNBH/DYRK1MNBHa在各組織中廣泛表達(dá)，而MNBHb只表達(dá)于心臟和骨骼肌中。五、Down綜合征的診斷、治療及預(yù)防 診斷 臨床篩查染色體檢查血液學(xué)改變酶的改變 治療 預(yù)防 六、Down綜合征遺傳咨詢 產(chǎn)前診斷 血清學(xué)“三聯(lián)篩查” （AFP、UE3、HCG） 羊水、絨毛膜細(xì)胞染色體檢查檢出平衡易位攜帶者 性染色體?。╯ex chromosome disease） 性染色體X或Y發(fā)生數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所

19、引起的疾病 臨床表現(xiàn)較常染色體病輕 性染色體異常發(fā)病率 性別疾 病核 型近似發(fā)病率男Klinefelter綜合征47，XXY1/100048，XXXY1/25000其它（48，XXYY、49，XXXYY、嵌合型）1/10000XYY綜合征47，XYY1/1000其它X或Y異常1/1500XX男性46，XX1/20000總計(jì)1/400女Turner 綜合征45，X1/1000046，X，i(Xq)1/50000其它（缺失，嵌合）1/15000X三體綜合征47，XXX1/1000其它X異常1/3000XY女性46，,XY1/20000雄激素不敏感綜合征46，XY1/20000總計(jì)1/650一、Kl

20、inefelter綜合征發(fā)生率 男性新生兒中占1/10002/1000 特征 身材高、睪丸小、第二性征發(fā)育差、不育 核型與遺傳學(xué) 47,XXY ；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY 等治療 臨床表現(xiàn)患者四肢修長、身材高胡須陰毛稀少、成年后體表脂肪堆積似女性；皮膚細(xì)嫩；音調(diào)較高，喉節(jié)不明顯；約25病例有乳房發(fā)育外陰多數(shù)正常無畸形，體積為正常人的1/3；無精子；血漿睪酮僅為正常人的一半 Klinefelter綜合征Klinefelter綜合征典型核型二、XYY綜合征 發(fā)生率 1/900 核型 47，XYY 臨床特點(diǎn) 患者表型一般正常，身材高大，大多數(shù)男性可以生育 三、多X綜合征

21、發(fā)生率 在新生女嬰中為1/1000 核型 47，XXX 臨床表型 70%患者青春期第二性征發(fā)育正常，并可生育；另外30患者的卵巢功能低下，原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)，過早絕經(jīng)，乳房發(fā)育不良 。 四、Turner綜合征 發(fā)生率 在新生女嬰中約為1/5000 臨床特點(diǎn) 典型患者以性發(fā)育幼稚、身材矮?。?20-140cm左右）、肘外翻為特征。 預(yù)后及治療臨床表現(xiàn)：性腺為纖維條索狀，無濾泡、子宮，外生殖器及乳房幼稚型身材矮小（120140cm左右）、肘外翻為特征。后發(fā)際低，約50有蹼頸，核型和遺傳學(xué) 約55病例為45，X，其次為各種嵌合型和結(jié)構(gòu)異常的核型 Turner綜合征五、X染色體的結(jié)構(gòu)異常X短臂缺失（XXp

22、-） Xp遠(yuǎn)端缺失患者有諸如身材矮小等Turner綜合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整個短臂，則患者既有Turner綜合征的體征，又有性腺發(fā)育不全。 X長臂缺失（XXq-） 缺失在q22遠(yuǎn)端以遠(yuǎn)者，一般僅有性腺發(fā)育不全，原發(fā)閉經(jīng)，不育，而無其它諸如身材矮小等Turner綜合征體征；缺失范圍較大，包括長臂近端者，除性腺發(fā)育不全外，一些患者還有其它體征。 六、染色體正常的性發(fā)育異常 染色體正常，由于基因突變導(dǎo)致疾病真兩性畸形 患者既有睪丸又有卵巢，內(nèi)外生殖器間性，第二性征發(fā)育異常。 假兩性畸形 女性假兩性畸形 核型為46，XX。性腺為卵巢，內(nèi)外生殖器呈間性，第二性征發(fā)育有男性化傾向。 例

23、如：先天性腎上腺增生癥 AR，定位于6p21.3的21羥化酶缺陷患者第二性征呈男性化特征男性假兩性畸形 核型為46，XY。性腺為睪丸，內(nèi)外生殖器呈間性，第二性征異常。部分有女性化表型。例如：雄激素不敏感綜合征 雄激素受體基因突變，XR例如：雄激素合成障礙 AR遺傳，有20，22碳鏈酶系、17羥化酶、3-羥脫氧酶、17，20碳鏈酶、17-還原酶及5-還原酶缺陷。前3種酶缺陷影響皮質(zhì)激素合成，也屬先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH），并伴水鹽代謝紊亂。例如：Smith-Lemili-Opitz syndrome 膽固醇合成酶缺陷，呈AR遺傳，基因定位于11q12.13。男性患者有隱睪、鼻短、鼻孔向前、

24、腭裂、多指、骨骼異常、幽門狹窄等。 XX男性綜合征 約2/3病例中可檢出SRY基因，臨床表現(xiàn)類似Klinefelter綜合征。 XY女性綜合征 約15病例檢出有SRY基因的突變，性腺呈條索狀，外生殖器呈女性，第二性征不發(fā)育，體型瘦長，或高大豐滿、乳房不發(fā)育，原發(fā)閉經(jīng)。染色體異常攜帶者染色體異常攜帶者 染色體異常攜帶者是指帶有染色體結(jié)構(gòu)異常，但染色體物質(zhì)的總量基本上仍為二倍體的表型正常個體，也即表型正常的平衡的染色體結(jié)構(gòu)重排者。主要包括：易位、倒位兩類 一、易位攜帶者相互易位攜帶者 非同源染色體相互易位、同源染色體間的相互易位 。 羅氏易位攜帶者 同源羅氏易位、非同源羅氏易位 相互易位染色體在減數(shù)分裂中期形成四射體圖解 相互易位攜帶者產(chǎn)生的18種配子及與正常配子受精后的合子類型分離后配子類型與正常配子受精后產(chǎn)生的合子類型對位AB CD46，XX（XY）AD CB46，XX（XY），-2，-5，+der