1、苯磺酸氨氯地平分散片2017-12-7目 錄高血壓市場情況氨氯地平臨床應(yīng)用同類藥物臨床對比高血壓的定義和分類一、新版指南將高血壓定義為 130/80 mmHg二、新版高血壓分類三、在血壓測量方面，指南中提出在早上服藥前和晚餐前應(yīng)至少測量2次血壓，間隔1分鐘，取平均數(shù)。 如果更換降壓藥物，應(yīng)在換藥2周后獲取1周的血壓值，由醫(yī)生評估。指南還強調(diào)了家庭血壓監(jiān)測的重要性。 其中，診室血壓140/90mmHg相當于家庭自測血壓135/85mmHg，診室血壓160/100mmHg相當于家庭自測血壓145/90mmHg。2017年美國新版高血壓指南2017年美國新版高血壓指南高血壓用藥時機已發(fā)生心血管疾病的

2、患者或10年動脈粥樣硬化性心血管疾病風險10%的患者，平均血壓130/80 mmHg即應(yīng)啟動降壓藥物治療。無心血管疾病且10年動脈粥樣硬化性心血管疾病風險10%的患者，平均血壓140/90 mmHg即啟動藥物治療。血壓控制目標值確診心血管疾?。òㄐ募」Ｋ篮妥渲校┗?0年動脈粥樣硬化性心血管疾病風險10%的患者，血壓控制目標為130/80 mmHg。無心血管疾病或10年動脈粥樣硬化性心血管疾病風險10%者，將血壓控制在130/80 mmHg是合理的。高血壓用藥與血壓控制高血壓的危害2017年國家高血壓合理 用藥指南（第2版） TRIP 研究納入 32004 例 高血壓患者，結(jié)果顯示，低危和中危

3、高血壓患者占 16.0%，高危和極高?；颊叻謩e占 48% 和 36% ；其 中 50% 的患者伴不同程度的靶器官損害，49% 的 患者伴高血壓相關(guān)臨床疾病。以血壓 140/90 mmHg 為高血壓患者的靶目標，全部高血壓患者的達標 率僅為 26.8%，冠心病、糖尿病、腎臟病及卒中 的控制率分別為 27.7%、30.0%、25.4% 及 21.3%。總體血壓控制率不足 30% 。當前，估計我國高血壓患病人數(shù)已達 2.7 億。包括腦卒中、冠心病、心 力衰竭、腎臟疾病在內(nèi)的高血壓嚴重并發(fā)癥致殘和致死率高，已成為我國家 庭和社會的沉重負擔。然而，高血壓可防可控。研究表明，降壓治療可降低 腦卒中風險 3

4、5%40%，降低心肌梗死風險 20%25%，降低心力衰竭風險超 過50%。因此，預防和控制高血壓，是遏制我國心腦血管疾病流行的核心策略?；鶎俞t(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)應(yīng)承擔原發(fā)性高血壓的診斷、治療及長期隨訪管理工 作，識別出不適合在基層診治的高血壓患者并及時轉(zhuǎn)診。管理目標是降壓達標，降低并發(fā)癥發(fā)生風險。2017年國家基層高血壓防治管理指南基層高血壓管理流程無合并癥高血壓藥物治療2017年國家基層高血壓防治管理指南2017年國家基層高血壓防治管理指南常用降壓藥物2017年國家基層高血壓防治管理指南常用降壓藥物2017年國家基層高血壓防治管理指南常用降壓藥物19902014年中國農(nóng)村居民主要疾病死亡率變化201

5、4年中國農(nóng)村居民主要疾病死因構(gòu)成比2014年中國城市居民主要疾病死因構(gòu)成比2008-2015年我國抗高血壓藥市場規(guī)模（億元） 2011年國家發(fā)改委發(fā)布了162種降價藥品目錄，主要限制抗生素藥品價格，降壓藥也受到影響，增速有所緩，但隨后增長速度持續(xù)恢復。 2015年我國抗高血壓藥物市場規(guī)模達到252.39億元，受招標降價、醫(yī)?？刭M以及經(jīng)濟增長放緩等因素影響，增速有所下滑，但仍然高于行業(yè)增速。國內(nèi)外企業(yè)在不同渠道降壓藥銷售占比從降壓藥在各類銷售渠道的銷售情況來看，我國國產(chǎn)降壓藥的優(yōu)勢主要集中在基層市場以及零售藥店，尤其是在農(nóng)村與縣域基層市場。但在城市等級醫(yī)院，內(nèi)資企業(yè)與外資企業(yè)還存在著不小的差距。

6、2015年我國各類降壓藥中，鈣離子通道阻滯劑、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）以及復方制劑占據(jù)了大半的市場份額，分別占比為35%、26%和16%。2015年降壓藥各小類銷售占比2011-2015年鈣拮抗劑重點醫(yī)院銷售情況鈣拮抗劑類降壓藥降壓作用強，對糖脂代謝無不良影響，適用于絕大多數(shù)類型的高血壓，且常見的高血壓聯(lián)合用藥方案中鈣拮抗劑占據(jù)主導地位，所以從性價比和基本治療來看，鈣拮抗劑是高血壓的首選藥物。目 錄氨氯地平臨床應(yīng)用高血壓市場情況同類藥物臨床對比第一代：傳統(tǒng)CCB （多次給藥）維拉帕米、地爾硫卓硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼群地平第二代：改良釋放（每日一次兩次） 維拉帕米S

7、R、硝苯地平 XL/GITS、非洛地平 ER尼爾硫卓CD、伊拉地平 CR第三代：自身長效1.長血漿 半衰期 2.長組織膜 半衰期氨氯地平 拉西地平 樂卡地平鈣拮抗劑的分類 Messerli FH. Am J Hypertens 2002; 15: S94-S97氨氯地平的簡約說明書適應(yīng)癥： 1.高血壓?？蓡为毷褂茫部膳c其他抗高血壓藥物合用。 2.慢性穩(wěn)定性心絞痛及變異型心絞痛?？蓡为毷褂?，也可與其他抗高血壓藥物合用。規(guī)格：5mg（按氨氯地平計）用法用量： 1、治療高血壓： 初始劑量為5mg，每日一次，最大劑量為10mg，每日一次。 虛弱或老年患者、伴有肝功能不全患者初始劑量為2.5mg，每日

8、一次；此劑量也可為原使用其它抗高血壓藥物治療需加用本品治療的劑量。 調(diào)整劑量應(yīng)根據(jù)患者個體反應(yīng)進行，一般的劑量調(diào)整應(yīng)在7-14天后開始進行。如臨床需要，在對患者進行嚴密監(jiān)測的情況下，可于較短時間內(nèi)開始劑量調(diào)整。 2、治療心絞痛： 初始劑量為510mg，每日一次。 老年及肝功能不全的患者建議使用較低劑量治療。大多數(shù)人的有效劑量為10mg/日。氨氯地平的適用人群高血壓治療的主要目的高血壓治療三原則：達標、平穩(wěn)、綜合管理。治療高血壓的主要目的是 降低心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生和死亡風險，因此：首先要降壓達標。不論采用何種治療，將血壓控制在目標值以下是根本。其次是平穩(wěn)降壓。告知患者長期堅持生活方式干預和藥物

9、治療，保持血 壓長期平穩(wěn)至關(guān)重要；此外，長效制劑有利于每日血壓的平穩(wěn)控制，對減少 心血管并發(fā)癥有益，推薦使用。第三，對高血壓患者應(yīng)進行綜合干預管理。選擇降壓藥物時應(yīng)綜合考慮 其伴隨合并癥情況；此外，對于已患心血管疾病患者及具有某些危險因素的 患者，應(yīng)考慮給予抗血小板及調(diào)脂治療，以降低心血管疾病再發(fā)及死亡風險。高血壓治療原則氨氯地平的作用特點降壓效果好 苯磺酸氨氯地平片，與臨床常用其他降壓藥比較，降壓總有效率達到89.2%?？剐慕g痛有效率達93.8% 可產(chǎn)生顯著的抗心肌缺血作用，可以增加運動持續(xù)時間和運動負荷，減少心絞痛發(fā)生次數(shù)和硝酸甘油消耗量。更持久降壓有效降低中心動脈壓和緩降壓更平穩(wěn)降壓更強

10、效降壓更多減少冠心病更多減少卒中氨氯地平：更多獲益源自高質(zhì)量降壓高質(zhì)量降壓更多獲益更多獲益高質(zhì)量降壓的內(nèi)涵氨氯地平的作用特點降壓效果好降壓效果: 更多降低血壓,更多減少事件收縮壓降低1012mmHg或舒張壓降低5-6mmHg 腦卒中 3540% 心肌梗死 2025% 心力衰竭 50% Neal B, MacMahon S, Chapman N. Lancet 2000; 355: 195564.氨氯地平的作用特點強效降壓164/95mmHg192575.5年163/92mmHg155/88mmHg146/84mmHg基線血壓4728 1524518102 病人數(shù)3.2年 4.2年5年治療時間1

11、.JAMA. 2002;288:2981-2997.2.Julius S et al. Lancet 2004; 363: 202231.3.Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005; 366: 895906.4.Neil R Poulter et al. Lancet 2005; 366: 907913.5. Hypertension. 2008 Feb;51(2):393-8.6. N Engl J Med 2008;359:2417-28. 多項研究均顯示:氨氯地平更強效降壓ALLHATVALUEASCOT-BPLACASE-J-10-17.3-15.2-27.5-

12、25.7-30.0-28.1降壓幅度(mmHg)-30-20-100氨氯地平對照藥-11.5 P 0.0001 P 0.001 賴諾普利纈沙坦阿替洛爾坎地沙坦氫氯噻嗪-13.7-12.9ACCOMPLISH11506145/80mmHg3年 氨氯地平的作用特點強效降壓同等條件下，氨氯地平T/P比值最高，高質(zhì)量平穩(wěn)降壓Can J Cardiol. 1998 May;14(5):682-8.硝苯地平控釋片60mg氨氯地平10mg非洛地平緩釋片10mgDBPSBPDBPSBPDBPSBPT/P比值68%88%50%53%82%34%0%20%40%60%80%100%120%美國FDAT/ P下限氨

13、氯地平的作用特點平穩(wěn)降壓血壓晨峰現(xiàn)象Millar-Craig et al. Lancet 1978;1:795797Reproduced with permission from Elsevier清晨清晨未治療高血壓患者正常血壓者912151821243699121518212436950200150100血壓 (mmHg)時間 (小時)時間 (小時)收縮壓(均值+S.E.)舒張壓 (均值+S.E.) 正常及高血壓患者清晨血壓升高氨氯地平的作用特點持續(xù)降壓早晨血壓升高清晨高血壓導致心梗、卒中顯著增加6:000:0012:0018:00Muller et al. N Engl J Med 198

14、5;313:13151322Marler et al. Stroke 1989;20:473476020406080100120140160180卒中 (每2小時)05101520253035404550(心肌梗死 每小時)卒中 (n=1,167)心肌梗死 (n=2,999)一天中的時間氨氯地平的作用特點持續(xù)降壓清晨高血壓導致心梗、卒中顯著增加氨氯地平平穩(wěn)強效控制晨峰血壓，作用持續(xù)24小時Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-721401301201109080706556810121416182022242血壓(m

15、mHg)一天中的時間點氨氯地平硝苯地平控釋片 絡(luò)活喜平穩(wěn)長效，有效控制晨峰血壓45:00am11:00am氨氯地平的作用特點持續(xù)降壓清除半衰長達35-50小時，每天只要早晨7-8點鐘服用一片，對次日清晨病人的血壓高峰也能控制。中心動脈壓升高可導致心血管危險增加大動脈順應(yīng)性降低，脈搏波傳播速度較快，逆向折返波在收縮末期與前向脈搏波提前重合，導致收縮期壓力升高，左室后負荷增加。舒張期壓力降低，冠脈血流減少10020030040050060070080090010000708090100110120130140150大動脈收縮期左室負荷增加舒張期冠脈關(guān)注壓力降低收縮期舒張期msec形成重要的心血管危

16、險因素心臟做功增加冠脈血供減少Safar ME. Hypertension 2002;39:735-738 Nurnberger J. J Hypertes 2002;20:2407-2414 Weber T. Circulation 2004;109:184-189 Chirinos JA. Hypertension 2005;980-985 氨氯地平的作用特點降低中心動脈壓1401351301251201150 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0(年)133.9133.2125.5121.2氨氯地平組(n=1042)阿替洛爾組(n=1031)外周收縮壓: 平均差異(AUC)=0

17、.7(-0.4-1.7)mmHg,P=0.2中心收縮壓:平均差異(AUC)=4.3(3.3- 5.4)mmHg,P0.0001收縮壓 (mmHg)*CAFE研究：2199例來自5個英國ASCOT研究中心的患者，中心動脈壓可評估人群為2073例：氨氯地平為基礎(chǔ)的治療方案組（n=1042）和阿替洛爾為基礎(chǔ)的治療方案組（n=1031）。隨訪4年。ASCOT-CAF: 氨氯地平更好降低中心動脈壓Williams B et al. Circulation 2006;113:1213-1225.氨氯地平的作用特點降低中心動脈壓即將發(fā)生心肌缺血*基線時105110115120125SBP(mm Hg)未服用

18、硝苯地平 n=16服用硝苯地平 n=20*5560657075DBP(mm Hg)基線時*707580859095100心率(次/ min)基線時Cardiology,2000;94:36-43即將發(fā)生心肌缺血即將發(fā)生心肌缺血過快降壓可能引發(fā)冠脈缺血氨氯地平的作用特點和緩降壓抑制鈣離子誘導的大鼠主動脈收縮研究中，氨氯地平和緩起效時間(小時)對照1nM3nM10nM020406080100120時間(小時)抑制收縮的控制率(%)對照1nM3nM10nM0204060801001200.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.50.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5Burg

19、es RA, et al. Am J Cardiol. 1989; 64:10 I-20 I氨氯地平硝苯地平氨氯地平的作用特點和緩降壓40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS. 安慰劑VS. ACEIsVS. ARBVS. 利尿劑/受體阻滯劑 PREVENT (n=825)CAMELOT (n=1318)IDNT (n=1136)% ALLHAT/Lis (n=18102)CAMELOT/Ena (n=1336) IDNT/Irb (n=1146) VALUE (n=15245)ALLHAT/Diu (n=24309)ASCOT (n=19257)M

20、esserli FH, et al. Hypertension. 2006;48:359-361.薈萃分析： 氨氯地平預防腦卒中優(yōu)于其他類藥物氨氯地平的作用特點預防腦卒中薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)1%VS.安慰劑VS.ACEIVS.ARBVS.利尿劑/受體阻滯劑薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件發(fā)生危險降低(%)薈萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245)Franz H. Messer

21、li et al. Hypertension. 2006;48:359-361.4%P=0.26P=0.89P=0.00918%P=0.03131%薈萃分析:氨氯地平減少冠心病事件優(yōu)于ARB氨氯地平的作用特點降低冠心病事件2000PREVENT氨氯地平在一、二級預防研究中均一致減少冠心病事件冠心病一級預防研究冠心病二級預防研究2003IDNT氨氯地平的作用特點降低冠心病事件Pittel et al.Circulation. 2000;102:1503-1510. -0.02-0.0100.010.020.030.04頸動脈IMT變化(mm)0.0130.033P=0.007絡(luò)活喜 (n=417

22、) 安慰劑(n=408) 氨氯地平顯著延緩頸動脈IMT進展PREVENT研究(B型超聲):氨氯地平的作用特點改善動脈硬化Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.安慰劑(n=49)依那普利(n=40)氨氯地平 (n=47)粥樣斑塊體積百分比的改變 (%)P=0.020P均值患者N=1360.40.81.21.62.02.4氨氯地平顯著延緩冠狀動脈粥樣硬化進程NORMALISE研究(血管內(nèi)超聲):氨氯地平的作用特點改善動脈硬化CCB產(chǎn)品說明書 在5類降壓藥物中，CCB的常見不良反應(yīng)是最輕微的 苯磺酸

23、氨氯地平在CCB類藥物中不良反應(yīng)發(fā)生率最低，僅為3%絡(luò)活喜安全性好，是社區(qū)醫(yī)生安全有效的選擇苯磺酸氨氯地平氨氯地平的作用特點安全性好最大的與ARB頭對頭研究VALUE 研究:苯磺酸氨氯地平利尿劑 vs.纈沙坦利尿劑 高血壓聯(lián)合治療新證據(jù)ACCOMPLISH研究:苯磺酸氨氯地平ACEI vs.ACEI 利尿劑眾多大型研究一致證實：苯磺酸氨氯地平在聯(lián)合治療中的基礎(chǔ)地位歐洲最大的高血壓研究: ASCOT研究:苯磺酸氨氯地平ACEI vs.阻滯劑利尿劑氨氯地平的作用特點可單用可聯(lián)合用藥久和苯磺酸氨氯地平分散片新劑型：分散片相對于普通片劑、膠囊劑等固體制劑，具有以下優(yōu)勢：1、分散片服用方便、崩解迅速；2

24、、分散片吸收快，降壓效果更快；3、分散片生物利用度高、更有效控制血壓；4、分散片能降低藥物的不良反應(yīng)；5、分散片的技術(shù)含量高、質(zhì)量要求更高。目 錄同類藥物臨床對比氨氯地平臨床應(yīng)用高血壓市場情況VALUE:氨氯地平組血壓控制有顯著優(yōu)越性與纈沙坦組比較，單藥治療過程中，氨氯地平組血壓多下降4.02.1mmHg；在整個試驗中仍保留多降低約2mmHg的優(yōu)勢。既往認為利尿劑與與并不是理想的配伍，氨氯地平組良好的血壓控制否定了這種觀念。苯磺酸氨氯地平 VS 纈沙坦氨氯地平可有效降低心肌梗死與氨氯地平組相比，纈沙坦組致死和非致死性心肌梗死發(fā)生危險增加19,RR1.19(1.02-1.38);0.02。 苯磺

25、酸氨氯地平 VS 纈紗坦氨氯地平較纈沙坦有降低卒中危險的趨勢 既往研究已證實對卒中有保護作用，而氨氯地平較纈沙坦有降低卒中危險的趨勢，更好地說明了氨氯地平降低卒中危險這一卒中保護作用。苯磺酸氨氯地平 VS 纈紗坦苯磺酸氨氯地平緩釋劑/控釋劑本身分子長效短效藥物 + 特殊劑型 療效不受患者胃腸道功能和食物影響 可以掰成兩半服用 療效受患者胃腸道功能影響 不可以掰開服用+ = 苯磺酸氨氯地平，真正分子長效，日服一次，24小時平穩(wěn)控制血壓.苯磺酸氨氯地平 VS 硝苯地平與硝苯地平控釋片相比，苯磺酸氨氯地平平穩(wěn)強效，作用持續(xù)24小時。Ferrucci A, et al. Clin. Drug Inve

26、st. 1997;13(Suppl 1):67-721401301201109080706556810121416182022242血壓(mmHg)一天中的時間點苯磺酸氨氯地平硝苯地平控釋片苯磺酸氨氯地平平穩(wěn)降壓24h，有效控制晨峰血壓苯磺酸氨氯地平 VS 硝苯地平與硝苯地平控釋片相比，苯磺酸氨氯地平顯著降低清晨血壓升高速率硝苯地平控釋片60mg QDn=20清晨血壓上升速度(mmHg/H)* P0.05 vs 治療前*SBPDBP硝苯地平控釋片60mg QDn=20苯磺酸氨氯地平10mg QDn=20Macchiarulo C. et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2

27、001;62:236-253.苯磺酸氨氯地平10mg QDn=20苯磺酸氨氯地平 VS 硝苯地平硝苯地平控釋片降壓顯著增加心率Poole-Wilson PA et al. Lancet 2004; 364: 849-570123456Follow-up (years)NifedipinePlacebmHg80787674135130125b/minHeart rateSBPp 0.0001p 0.0001p 70次/分顯著增加心血管事件發(fā)生率苯磺酸氨氯地平 VS 硝苯地平氨氯地平不增加心率證據(jù)一致大型臨床研究研究年份人數(shù)研究周期與基線或?qū)φ战M相比 心率變化氨氯地平PR

28、AISE19921,15336月未增加(vs安慰劑)CAPE199431510周未增加(vs基線)ASCOT200519,2575.5年未增加(69.3 vs基線71.2 bpm)硝苯地平控釋片ACTION20047,6654.9年增加(p0.0001 vs安慰劑)結(jié)論：降低心血管事件，苯磺酸氨氯地平優(yōu)于硝苯地平控釋片苯磺酸氨氯地平 VS 硝苯地平與非洛地平緩釋片相比，苯磺酸氨氯地平血藥濃度變化更平穩(wěn)A. D. Bainbridge.Eur Jain Pharmacal (1993) 45: 425-430非洛地平緩釋片血藥濃度(ng/ml)苯磺酸氨氯地平血藥濃度(ng/ml)時間(小時)苯磺

29、酸氨氯地平5mg非洛地平緩釋片10mg苯磺酸氨氯地平 VS 非洛地平苯磺酸氨氯地平有效控制清晨血壓，優(yōu)于非洛地平緩釋片C. Macchiarulo et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253.患者隨機接受苯磺酸氨氯地平10mg QD (N=20) 、非洛地平緩釋片10mg QD (N=15)治療絡(luò)活喜非洛地平緩釋片絡(luò)活喜非洛地平緩釋片清晨血壓上升速率（mmHg/H）*收縮壓.舒張壓.7.779.015.079.055.88.593.837.232345678910治療前 治療后*P0.05 vs 基線苯磺酸氨氯地平片苯磺酸氨氯地平片苯磺酸氨氯地平 VS 非洛地平Jan O stergren,et al.Am J Hypertens,1998;11:690696.與非洛地平緩釋片比較，苯磺酸氨氯地平更有效控制夜間(23:00-06:00)血壓(氨氯地平 非洛地平)血壓（mmHg）-4.2-2.7P=0.026P=0.019收縮壓.舒張壓.苯磺酸氨氯地平 VS 非洛地平苯磺酸氨氯地平血壓控制率顯著優(yōu)于非洛地平緩釋片降壓后SPB140/90mmHg的患者：