1、授課教師：何敬宇Email：藥物合成反應10/12/20221前途有木有？234 中 國 藥 科 大 學二一二年碩士研究生招生簡章與招生目錄院系所、專業(yè)、研究方向?qū)熣猩藬?shù)考試科目備注001藥學院389100701藥物化學68101思想政治理論201英語一710藥學基礎綜合（一）復試：藥物化學有機合成綜合（筆試），比重各占50%。_ 01生物活性分子的設計與合成尤啟冬江程_ 02天然產(chǎn)物全合成和化學生物學研究姚和權(quán)_ 03心腦血管和抗腫瘤藥物研究徐云根_ 04半合成抗生素的研究畢曉玲_ 05抗腫瘤活性分子的研究李玉艷_ 06抗腫瘤藥物研究周金培_ 07生物活性分子的設計與合成；化學生物學李志

2、裕_ 08心血管新藥分子的設計與合成研究；天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造徐進宜_ 09老年病藥物研究；甾體藥物研究向華_ 10氮雜環(huán)類和核苷類藥物研究姚其正_ 11雜環(huán)新藥的設計、合成和生物活性研究陳國華_ 12降血糖藥物研究王亞樓_ 13天然產(chǎn)物全合成及抗腫瘤藥物的研究王進欣_ 14活性小分子的設計與合成薛曉文5沈陽藥科大學2012年碩士研究生招生簡章所屬一級學科專業(yè)代碼、名稱及研究方向人數(shù)考試科目備注1007藥學100701藥物化學01針對重大疾病的創(chuàng)新藥物研究02天然活性物質(zhì)全合成和結(jié)構(gòu)改造及其活性研究03組合化學和綠色化學在新藥研究中的應用研究04化合物庫的建立與發(fā)展和化學信息學研究05非專利藥物合

3、成工藝產(chǎn)業(yè)化研究06抗感染藥物及抗病毒藥物的研與開發(fā)64 101思想政治理論 201英語一或203日語 306西醫(yī)綜合或307中醫(yī)綜合或611藥學基礎綜合無復試專業(yè)課：1007藥學綜合一藥物化學（50%）藥物合成反應（20%）藥理學（15%）藥物分析學（15%）78授課內(nèi)容和要求講授內(nèi)容： 共七章：即鹵化反應、烴化反應、酰化反應、縮合反應、重排反應、氧化反應、還原反應。 具體要求：1、掌握重要藥物合成反應、反應的影響因素（如作用物和試劑活性，主要反應條件，反應的選擇性等）及其在藥物合成中的應用。并了解反應機理。2、掌握重要人名反應在藥物合成中的應用。3、熟悉一些新試劑，新反應的特點、應用范圍、

4、并與類似反應進行比較。 10學習方法和要求 學習方法： 在學好有機化學的基礎上，掌握重要藥物合成反應，將官能團反應性、試劑活性、反應條件之間的關(guān)系進行聯(lián)系、比較，以達到牢固掌握藥物合成的方法及其重要反應。學習安排： 課堂講授為主、自學為輔。課堂上重點突出，講解主要內(nèi)容及難點，因課時限制，部分內(nèi)容要求同學自學，仍屬大綱中要求掌握的內(nèi)容。本課程進行期終考試。 11主要參考書 1. 藥物合成反應原理 李正化主編 2. 有機合成反應（上、下冊） 王葆仁編 3. 現(xiàn)代合成反應 美 Herbert O. House著4. 有機藥物合成手冊 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院技術(shù)情報站5. Pharmaceutical S

5、ubstances (by Axel Kleemann & Jrgen Engel)6. /12甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr氯苯磺丙脲 t1/2 33hr145-氟尿嘧啶諾氟沙星151.電子反應機理1.1 親電反應（1）親電加成 橋型鹵正離子（簡稱橋鹵正離子）中間體機理 碳正離子中間體機理 離子對中間體機理 三分子過渡態(tài)機理17（A）橋鹵正離子中間體機理（反式加成）橋鹵正離子中間體機理表明：該親電加成反應是分兩步完成的反式加成。首先是試劑帶正電荷或帶部分正電荷部位與烯烴接近，與烯烴形成橋鹵正離子，然后試劑帶負電荷部分從環(huán)正離子背后進攻碳，發(fā)生SN2反應，總的結(jié)果是試劑的二個部分在烯烴平面的

6、兩邊發(fā)生反應，得到反式加成的產(chǎn)物。18+Y-（B）碳正離子中間體機理（順式加成） （反式加成） 碳正離子機理進行的過程可表述如下：試劑首先解離成離子，正離子與烯烴反應形成碳正離子，這是決定反應速率的一步，鍵斷裂后，CC鍵可以自由旋轉(zhuǎn)，然后與帶負電荷的離子結(jié)合，這時結(jié)合有兩種可能，即生成順式加成與反式加成兩種產(chǎn)物。 19（C）離子對中間體機理（順式加成） 按離子對中間體機理進行的過程表述如下：首先試劑與烯烴加成，烯烴的鍵斷裂形成碳正離子，試劑形成負離子，這兩者形成離子對，這是決定反應速率的一步，鍵斷裂后，帶正電荷的CC鍵來不及繞軸旋轉(zhuǎn)，與帶負電荷的試劑同面結(jié)合，得到順式加成產(chǎn)物。20（D）三分子

7、過渡態(tài)機理（反式加成）YEEY實際上，三分子碰撞幾率小。一般認為，先形成p絡合物，然后再與另一分子反應21（2）親電取代芳烴鹵代 芳環(huán)上的氫被親電試劑取代的反應稱為芳香親電取代反應22反應機理 + - + - + -24羰基a位鹵代： -p 超共軛使氫活潑，易鹵代 羰基化合物在acid、base催化下形成烯醇，易和親電的鹵化劑反應。 炔烴的鹵代： 酸堿反應 sp雜化25SN1及特點反應分兩步；反應速度與反應物濃度有關(guān)；產(chǎn)物可外消旋化，易重排；C+的穩(wěn)定性決定反應的速度立體化學常常是判斷SN1、SN2的標志27SN2及特點反應一步進行，即 新鍵的生成和舊鍵的斷裂同時進行；瓦爾登反轉(zhuǎn)；反應速度與兩

8、個反應物濃度有關(guān)；空間位阻影響反應速度。28SNi29二、自由基反應機理1. 自由基加成日光或過氧化物存在下，烯烴和HBr加成的取向正好和馬爾科夫尼科夫規(guī)律相反。例如： ？30鏈引發(fā)鏈增長RO:OR 2 RO ROHBr ROHBr 31鏈終止322. 自由基取代烯丙位鹵代、羧酸脫羧鹵置換、芳香重氮鹽鹵置換鏈引發(fā)鏈增長33鏈終止34自由基取代反應 有機化合物分子中的某個原子或基團被其它原子或基團所置換的反應稱為取代反應。若取代反應是按共價鍵均裂的方式進行的，即是由于分子經(jīng)過均裂產(chǎn)生自由基而引發(fā)的，則稱其為自由基型取代反應。35 自由基反應包括鏈引發(fā)、鏈轉(zhuǎn)移、鏈終止三個階段。鏈引發(fā)階段是產(chǎn)生自由

9、基的階段。由于鍵的均裂需要能量，所以鏈引發(fā)階段需要加熱或光照。鏈轉(zhuǎn)移階段是由一個自由基轉(zhuǎn)變成另一個自由基的階段，猶如接力賽一樣，自由基不斷地傳遞下去，像一環(huán)接一環(huán)的鏈，所以稱之為鏈反應。鏈終止階段是消失自由基的階段。自由基兩兩結(jié)合成鍵。所有的自由基都消失了，自由基反應也就終止了。36反應機理鏈引發(fā)鏈增長鏈終止H= 7. 5kJ/mol Ea=16.7 kJ/mol H= -112. 9 kJ/mol Ea=8. 3 kJ/mol37第二節(jié) 不飽和烴的鹵加成 一、和鹵素的加成反應二、不飽和羧酸的鹵內(nèi)酯化反應三、和次鹵酸(酯) 和N-鹵代酰胺 的加成反應四、和鹵化氫的加成反應五、硼氫化-鹵解反應3

10、8一、不飽和烴和鹵素加成（重點）(加成)1.鹵素對烯烴的加成39F2:加成反應激烈，副產(chǎn)物多，實用性小;I2:C-I鍵不穩(wěn)定，易消除，不實用;Cl2和Br2常用，重要，資源豐富，且活潑程度適中，反應相對易控制;Cl2來自于氯堿工業(yè)，Br2來自于海洋。（1）不飽和烴的鹵加成反應特點40（2）反應機理橋鹵正離子和離子對過渡態(tài)兩種機理，以anti為主，但比例影響因素較多41 對向（anti） 同向（syn）X=H 88% 12%X=OCH3 63% 37%（3）影響因素烯烴結(jié)構(gòu)影響42 (MeO的供電子作用) (穩(wěn)定性)43當雙鍵上有Ph基時,同向加成比例增加,(使C 離子穩(wěn)定) C - C單鍵來得

11、及旋轉(zhuǎn)，按三元環(huán)過渡態(tài)進行的可能性減小。44不同鹵素的影響溴加成,極化能力強，易形成鎓離子，以對向加成為主(anti)；氯加成，極化性小，不易形成橋氯正離子，同向為主。45 Cl2和Br2與烯烴加成反應歷程： 46位阻的影響無位阻，機會均等，形成外消旋混合物；有位阻：(8485%)47對于環(huán)烯、橋鹵正離子在位阻小的一面形成： 甾體化合物 84-85%48有重排產(chǎn)物生成，生成更穩(wěn)定的C 離子 70% 23% (anti)49重排情形50若反應體系中存在其它親核試劑，則得到其它加成產(chǎn)物;欲制得純雙鹵產(chǎn)物，應避免使用這些親核試劑。Woodward、Prevost雙羥化512.鹵素對炔烴的加成（1）反

12、應通式（2）反應機理 親電加成，反式產(chǎn)物52（3）影響因素 同離子效應，可減少副反應53（4）應用特點應用烯烴直接制備二鹵代烯，困難。炔烴的鹵加成，方便。54二、不飽和羧酸的鹵內(nèi)酯化反應（1）反應通式5588%（2）反應機理*5669%少量57（3）應用特點形成內(nèi)酯或半縮醛，可進一步還原581.次鹵酸(酯)對烯烴的加成反應（1）反應通式三、不飽和烴和次鹵酸(酯) N-鹵代酰胺的反應59（2）反應機理60（3）應用特點次鹵酸水溶液，制備鹵代醇7073%61用次鹵酸酯亦可在非水溶液中進行：622. N-鹵代酰胺對烯烴的加成反應（1）反應通式63（2）反應機理64（3）應用特點制備b-鹵醇以及b-鹵

13、醇衍生物65Dalton反應-anti加成-b溴醇6667681. 鹵化氫對烯烴的加成（1）反應通式通鹵化氫氣體或其飽和有機溶劑，若困難，可加Lewis Acid或密封管加熱。四、鹵化氫對不飽和烴的加成反應69（2）反應機理離子對過渡態(tài)三分子協(xié)同自由基加成70（3）影響因素 :加成產(chǎn)物的立體化學性質(zhì)（烯烴結(jié)構(gòu)、鹵 化氫以及反應條件等）：烯烴鹵化劑加成方式烯烴鹵化劑加成方式HBr對向HBr同向/對向9/1HBr對向HBr同向/對向9/1HCl對向71兩種不同機理的解釋：a)離子對機理：質(zhì)子加成后形成的穩(wěn)定的碳正離子（芐位、烯丙位等）與親核試劑結(jié)合成離子對，最后得到同向加成產(chǎn)物；b）三分子協(xié)同機理

14、：親核試劑從質(zhì)子加成的相反方向?qū)οN和鹵化氫的復合物進攻，最后得到對向加成產(chǎn)物。 72溶劑分子參與的副反應反應介質(zhì)中加入含鹵負離子的添加劑。重排副反應732. 鹵化氫對炔烴的加成（1）反應通式：74（2）反應特點機理：離子型加成立體化學：反式鹵原子定位：符合馬氏規(guī)則副反應及同離子效應 ：溶劑分子參與的副反應往往產(chǎn)物是酮751烯烴的硼氫化鹵解硼氫化試劑：二硼烷(B2H6)、BH3/THF和BH3/Me2S(DMS)等鹵解試劑：碘、溴素/甲醇鈉甲醇鹵原子定位：反馬氏規(guī)則（方法上與前面的互補）五、不飽和烴的硼氫化鹵解反應思考：取代機理？ 例1：76例2：注意硼氫化和鹵取代兩步反應的立體化學。注意產(chǎn)物

15、是消旋體。 *關(guān)于endo/exo對于橋環(huán)化合物（天然產(chǎn)物中常含有的一種結(jié)構(gòu)）， 內(nèi)向endo表示取代基在環(huán)的下面，外向exo表示取代基R在環(huán)的上面。 77D-A反應產(chǎn)物的立體化學問題：1. Regioselectivity.2. Stereoselectivity:a. Diastereoselective (endo, exo).（非對映選擇性） b. Enantioselective (R, S). （對映選擇性）非對映選擇性會有兩種構(gòu)型產(chǎn)物出現(xiàn)：以上含橋環(huán)的醛的endo和exo命名是按醛基取向進行的。這種標稱比較簡單直觀，其實以上橋環(huán)上取代位置是手性碳，也可按R,S規(guī)則命名：但R,S命

16、名沒有endo和exo命名直觀。 782炔烴的硼氫化鹵解硼氫化試劑：兒茶酚硼烷（由兒茶酚和BH3/THF制得）鹵解試劑：碘、溴素/氫氧化鈉水溶液鹵原子定位：反馬氏規(guī)則產(chǎn)物立體化學：與反應條件（反應機理）有關(guān)例1：79反應機理：橋碘正離子過渡態(tài)比較穩(wěn)定。烯基硼烷在溴的堿性水溶液中反應，上述兩種機理可能同時存在。低溫有利于橋溴正離子過渡態(tài)的穩(wěn)定。用氯氣代替溴素，則主要按第二種機理進行。80例2：Z-式結(jié)構(gòu)的烯基硼酸81一、脂肪烴的鹵代反應1.飽和烴鹵代反應-自由基歷程第三節(jié) 烴類的鹵代反應 82影響因素：鹵素活性越大，選擇性越差；反應的區(qū)域選擇性：在沒有立體因素影響下，因為碳自由基穩(wěn)定性的原因，主

17、產(chǎn)物為：叔碳仲碳伯碳83反應的立體選擇性：產(chǎn)物的立體結(jié)構(gòu)是鹵素連接在碳自由基p軌道空間有利的一面。 842.不飽和烴鹵代反應（1）反應通式（2）反應機理 親電取代反應853. 烯丙位和芐位碳原子上的鹵代反應 （1）反應通式：86鹵代試劑：鹵素、N-鹵代酰胺、次鹵酸酯、硫酰鹵、鹵化銅等，其中N-鹵代酰胺、次鹵酸酯的選擇性較好，應用廣泛。 反應條件：較高溫度或自由基引發(fā)劑（光照、過氧化物、偶氮二異丁腈等），氣相或非極性惰性溶劑。87（2）反應機理 自由基取代88(Br為吸電子基,使自由基中間體不穩(wěn)定)吸電子取代基不利于反應，供電基有利于反應:（3）影響因素89(只有共軛)穩(wěn)定性大于(共軛加超共軛)

18、 原因:58-64%a位亞甲基一般比a位甲基容易取代: 90（4）應用特點制備烯丙位或芐位鹵化物91 (立體位阻大,不易接近)重排反應92二 芳烴的鹵代反應 + - + -93X-L常用鹵化劑: X2、Cl2O、S2Cl2、SO2Cl2、tBuOCl NBS、HOBr、AcOBr、CF3COOBr催化劑 AlCl3、SbCl5、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2溶劑： 極性溶劑：HOAc、HCl、CHCl3943. 影響因素（1）芳環(huán)取代基電子效應的影響給電子有利鹵化-需控制條件95吸電子不利-提高鹵化劑活性實際親電試劑為三氟甲磺酰次氯酸酐97%96（2）芳雜環(huán)鹵代多p芳雜環(huán)利于鹵

19、代容易鹵化，活性次序：Pyrolefuranethiophenebenzene，且2位比3為活潑。但，環(huán)上無取代基的五元環(huán)和鹵素反應，常得到多鹵代物，沒實用價值。當2位有吸電基團時，可與鹵素在溫和條件得到，5-或4-位的單鹵代物。97缺p芳雜環(huán)不利于鹵代984. 應用特點制備鹵代芳烴氟代反應 反應劇烈，低溫、稀釋。氯代反應 一級反應，自身即可極化；HOCl、CH3CO2Cl、Cl2O、S2Cl2、O2Cl2、t-BuOCl都可釋放氯正離子。99溴代反應二級反應，需要另一分子極化才能生成Br3-釋放出Br+；加入I2可加速反應，因I2Br-比Br3-容易生成。其他溴化劑：NBS、HOBr、CF3

20、CO2BrLewis酸可加速反應100碘代反應I2效果差，HI還原性使然除去HI：加入氧化劑（過氧化氫、過碘酸）；加入堿強碘化劑：ICl、RCO2I、CF3CO2I101 第四節(jié) 羰基化合物的鹵代反應醛和酮的 a-鹵代反應酮的 a-鹵代反應（1）反應通式 102鹵化劑：鹵素分子、N-鹵代酰胺、硫酰鹵化物等常用溶劑：四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等103酸催化機理: 烯醇式中間體（2）反應機理104堿催化機理: 烯醇式中間體105（3）影響因素催化劑影響酸催化中，需要適當?shù)膲AB:參與，幫助除去a-質(zhì)子 。過量絡合，難以烯醇化106酸催化中，a 位有供電子基，有利于烯醇化，鹵代反應較容易；堿催化中，a

21、 位有吸電子基，有利于烯醇化，鹵代反應易進行。 羰基a 位取代基電性效應對反應影響107得不到 同一個a位引入兩個鹵原子相對困難。108 下列堿催化反應中（鹵仿反應）109110111112 氫鹵酸的影響 溴素在酸催化下對酮進行-溴代反應時，生成的溴化氫具有催化作用外，還具有還原作用，能消除-溴代酮中的溴原子，使溴化反應的收率受到限制。同時通過烯醇互變異構(gòu)的可逆過程，還可產(chǎn)生位置或立體異構(gòu)體，見下例：1132、在用溴素溴代的體系中，也可加入1,2-環(huán)氧環(huán)己烷作為捕集溴化氫的試劑解決方法：1、反應介質(zhì)中放入過量的醋酸鈉或吡啶，以中和反應生成的溴化氫。114（4）應用特點3-羰基甾體的區(qū)域選擇性鹵

22、代-溴代反應的區(qū)域選擇性還可能受到其他空間效應的影響：115,-不飽和酮的-鹵代反應,-不飽和酮的-鹵代反應，除了要求消除鹵化氫的還原作用外，還要控制碳碳雙鍵加成的副反應：具體措施是：一方面必須將鹵素濃度降低到鹵代所需的低限，使其不能與碳碳雙鍵發(fā)生加成（烯醇活性比碳碳雙鍵的活性大約105倍）；另一方面需要消除鹵化氫的還原作用。用一些特殊試劑來解決，如： 該試劑可以在提供一個Br+的同時接受一個H+，使得在發(fā)生溴加成的同時避免產(chǎn)生一分子溴化氫。 四溴環(huán)己二烯酮(tetrabromocyclohexadienone) 1162醛的-鹵取代反應（略） 在酸或堿催化下，醛也可發(fā)生-鹵取代反應，但也容易

23、發(fā)生縮合、氧化等副反應，所以醛較少直接-鹵代。經(jīng)烯醇酯化再鹵代是常用的手段。1171. 烯醇酯的鹵化常應用于不對稱酮的選擇性a鹵代二 烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應1182.烯醇硅醚的鹵化反應機理119應用特點選擇性鹵化120制備a鹵代醛12190%*9%*8385%3.烯胺的鹵化122親核性強濾液123三、羧酸衍生物的-鹵取代 親電取代機理 RCOX, RCN, (RCO)2O, eg:124基礎有機化學中已提到Hunsdriecke反應：二、羧酸的脫羧鹵置換反應反應屬于自由基歷程。（見p43）方法適用于脂肪族羧酸和芳香族羧酸。反應要求在嚴格無水的條件下進行，但無水銀鹽不太穩(wěn)定，有時較難制備。汞

24、鹽改進法在一定程度上可以回避以上問題。 Kochi改進法：羧酸和金屬鹵化物（LiCl）、四醋酸鉛（LTA）在苯、吡啶或乙醚等溶劑中加熱反應，生成少一個碳原子的鹵代烴。反應特點及適用性：這個反應過程無重排等副反應發(fā)生，故尤其適用于仲、叔氯代烴、-季碳基取代的氯代烴的合成。 125Barton改良法：羧酸用碘素、四醋酸鉛在四氯化碳中進行光照反應，也能促使脫羧鹵置換，生成碘代烴：對于伯、仲羧酸，此反應收率較好。以上反應收率不高，且立體選擇性不高。126一、鹵化物的鹵素交換反應有機鹵化物與無機鹵化物之間進行鹵原子交換，稱為Finkelstein鹵素交換反應。常用來制備氟代烴和碘代烴。（通常的鹵化方法較

25、少適用于制備氟代烴和碘代烴）。反應機理：大多屬于SN2機理。反應條件：鹵素負離子、溶劑的選擇、催化劑（路易斯酸）第六節(jié) 其他官能團化合物的鹵置換反應127例1： 路易斯酸的作用使鹵代烷的碳鹵鍵極性增強（極化作用），從而增加其親電活性。 典型的芳環(huán)上的親核取代反應鹵取代的鄰對位上有強吸電子基。例2：128例4：用鎳或含結(jié)晶水的二溴化鎳與鋅粉的混合物可催化溴/碘和氯/碘交換反應，也是制備碘代烴有效的手段：例3：雙鍵碳上的鹵素一般較飽和鹵代烴難取代。該法適用于制備易發(fā)生重排、雙鍵異構(gòu)化的鹵代烷。129例5：三鹵化硼和三鹵化鉍（Bi）也是很好的鹵置換試劑。并具有保留原有構(gòu)型的立體化學特征（經(jīng)歷一個四面

26、體過程）。以上這兩個碘代烴用通常方法較難制得。解釋：缺電子體的配位作用。130 在鹵素交換反應中常見的副反應為消除反應，尤其在叔鹵代烴的鹵交換反應中常因易形成穩(wěn)定的碳正離子而傾向于發(fā)生消除。但以上反應可以獲得高收率。氟代試劑主要有：氟化鉀、氟化銻、離子交換樹脂等。例6：131 將醇羥基用磺酰氯直接轉(zhuǎn)化成磺酸酯，再與親核性鹵化試劑反應生成所需的鹵代烴。 與羥基直接鹵置換比較，反應條件溫和，且常比鹵素交換反應更有效。（磺酸基是很好的離去基團）缺點是原子經(jīng)濟性差。二、磺酸酯的鹵置換反應例1：132例2： 還可用于酮的烯醇式磺酸酯的鹵取代以上碘代環(huán)己烯也是通常方法較難獲得的化合物。133氯代及溴代：用

27、鹵（Cl、Br）化亞銅在相應的氫鹵酸存在下，將芳香重氮鹽轉(zhuǎn)化成鹵代芳烴，稱為Sandmeyer反應。改用銅粉和氫鹵酸，則稱為Gattermann反應。反應機理：自由基歷程碘代：芳香重氮鹽碘代時直接用碘化鉀或碘素即可。（機理？）氟代：需要將芳香重氮鹽轉(zhuǎn)化成不溶性的重氮氟硼酸鹽或氟磷酸鹽，或直接用芳胺和氟硼酸進行重氮化，經(jīng)分離干燥后再熱分解取得氟代產(chǎn)物Schiemann反應。三、芳香重氮鹽化合物的鹵置換反應（基礎有機化學中基本做過介紹）134本章結(jié)束思考題： 簡述鹵化反應在藥物合成中的作用和意義。 135136 第五節(jié) 醇、酚、醚的鹵置換反應一、醇的鹵置換反應1.醇和鹵化氫的反應 反應通式 SN1

28、: 和 SN2:其余類型醇。137親核取代機理 SN1：SN2：伯 醇過渡態(tài)形成R+離子，叔醇、芐醇、烯丙醇為SN1138(2)影響因素 : HIHBrHClHF醇的結(jié)構(gòu)鹵化氫RCH2OH139 為可逆反應增加醇、HX的濃度，及時除去生成的H2O140(動力學產(chǎn)物) (熱力學產(chǎn)物) 45% HBr - 86% 14% 飽和HBr 79% 21%重排視條件而定141（3）應用特點高活性叔醇、芐醇可用濃鹽酸或HCl反應伯醇常用Lucas試劑(濃HCl+ZnCl2反應)1422. 醇與鹵化亞砜的反應 (構(gòu)型反轉(zhuǎn))(外消旋)(構(gòu)型保持)143 （2）應用特點選擇不同溶劑將醇轉(zhuǎn)化為不同構(gòu)型鹵代物144

29、反應條件不同，產(chǎn)物立體化學也不同； 烯丙醇和 反應有重排產(chǎn)物 5.6 mol SOCl2/Et2O 76% 24% 0.7 mol SOCl2/Et2O 99% 1%145 加入有機堿，可提高鹵代反應速率 因能與生成的HCl結(jié)合 適用于對酸敏感底物的鹵置換 146 加入DMF或HMPA:(Me2N)3PO，可制備特殊結(jié)構(gòu)的鹵代烴;147148 3. 醇與鹵化磷的反應(PX3或PX5) 多為SN2機理，也有一定外消旋產(chǎn)物149Vilsmeier-Haack試劑1501514.醇和有機磷鹵化物的反應 從背面進攻 6364152 (99%構(gòu)型反轉(zhuǎn)) 烯丙醇不發(fā)生異構(gòu)、重排153機理:（六氯丙酮HCA

30、）Ph3P/HCA與Ph3P/CCl4相似，更溫和，迅速背面進攻，SN2154二、酚的鹵置換1. 反應機理含磷鹵化劑和酚形成亞磷酸酯，削弱C-O鍵，然后鹵素負離子親核進攻1552 應用特點 酚羥基的鹵置換PX5受熱易解離，溫度高則活性降低 缺電子雜環(huán)羥基的鹵置換可直接使用POCl3156三、醚的鹵置換反應1.反應機理1572. 應用特點（1）醚和HX（2）醚和有機磷鹵化物158 第六節(jié) 羧酸的鹵置換反應 一 羧羥基的鹵置換反應酰鹵的制備1.羧酸和鹵化磷、鹵化亞砜的反應 159(1)反應機理160 （2） 應用特點 活性: 脂肪酸芳香酸 PX5PX3POCl3 釋電子取代芳香酸無取代芳香酸吸電子

31、取代芳香酸 (96%)161 SOCl2制酰鹵效果好,沸點低,易蒸餾回收,SOCl2 易溢出,無殘留副產(chǎn)物, 產(chǎn)品易純化。 回收用堿162 羧酸和草酰氯的反應-溫和，選擇性好163對酸敏感酰鹵的制備164 (97%) (COCl)2不影響分子中易變化的不飽和鍵 和高度張力的橋環(huán)165二、羧酸的脫羧鹵置換反應166 2. 應用特點 C數(shù)=2-18，均適合，故范圍廣； (54%)(70%)167 無水操作，且可改用Hg、Pb鹽等，光照可促進反應 168 加I2加熱，可生成碘代烴 缺點:Ag、Pb及Hg鹽有毒，且昂貴。169Barton decarboxylation reaction170Mech

32、anism171172173Barton decarboxylation halogenation174第七節(jié) 其他官能團化合物的鹵置換反應 一、鹵化物的鹵素交換反應Finkelstein反應-SN2 1752.應用特點制備碘代烴176加Lewis酸可加速反應吸電子作用更易在CCl3上發(fā)生 177加冠醚可促進反應 用NaF代替KF效果不好,原因: 半徑小 使氟電子云更加集中, 親核性增強,更易反應。冠178可用鹵負離子的離子交換樹脂179 二、磺酸酯的鹵置換反應 磺酰氯(TsCl)及其酯活性高,在溫和條件下易被鹵置換。180三、芳香重氮鹽的鹵置換反應 1. 反應機理1812. 應用特點(1)氯

33、置換和溴置換Sandmeyer reaction-銅鹽Gattermann reaction-銅粉182反應機理183（2）碘置換184（3）氟置換Schiemann Reaction185Hoffmans Organic ChemistryModern Organic Synthesis （ The Scripps Research Institute ）Strategic Applications of Named Reactions in Organic SynthesisNew Frontiers in Asymmetric Catalysisthe Art of Drug Synth

34、esisOrganic Synthesis (Michael B. Smith)Enantioselective Organocatalysis ReactionsMarchs Advanced Organic Chemistry186習題3題：閱讀翻譯、反應式、機理P42-43187內(nèi)容簡介188189 4.1 麻醉藥 一、全身麻醉藥 依托咪酯（作于中樞神經(jīng)） 僅右旋體具有麻醉作用手性碳縮合環(huán)化，引入SH去-SH10/12/2022190二、局部麻醉藥（作用于神經(jīng)干和神經(jīng)末梢）1鹽酸普魯卡因 氧化酯化還原成鹽10/12/20221912鹽酸利多卡因（麻醉作用比鹽酸普魯卡因強2倍） 硝化還原酰

35、化氨基化成鹽10/12/2022192 4.2 鎮(zhèn)靜催眠藥 一巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥的合成合成通法： 123456鎮(zhèn)靜藥和催眠藥間并沒有明顯的界限，只有量的差別。巴比土酸5位上H被取代后才顯示出藥物活性10/12/2022193酯縮合烴化苯巴比妥 與脲縮合以氯化芐為起始原料經(jīng)氰化、水解、酯化制得苯乙酸乙酯。利用其分子中-碳上的活潑氫與不含-氫的二元酸酯，在醇鈉作用下進行克萊森酯縮合，加熱脫碳，制得2-苯基-丙二酸二乙酯后，再利用一般烴化方法引入乙基，最后與脲縮合，即得苯巴比妥 10/12/2022194六亞甲基四銨鹽酸鹽 二苯二氮卓類催眠鎮(zhèn)靜劑1地西泮 3-苯基-5-氯苯鄰甲內(nèi)酰胺(彭司勛，藥物化

36、學40-41頁）乙酰氯縮合甲基化還原擴環(huán)三個共軛雙鍵七元環(huán)叫卓10/12/20221952奧沙西泮 醇解10/12/2022196三其他類鎮(zhèn)靜催眠藥 扎來普隆 二甲基甲酰胺縮醛咪唑酰胺化3乙酰基苯胺 烷基化羥醛縮合環(huán)合 10/12/20221974.3 精神神經(jīng)疾病治療藥 用于治療精神分裂、抑郁癥及其焦慮不安等，主要影響精神及行為的藥物。臨床上分為三大類： 抗精神病藥 抗抑郁藥 抗焦慮藥1984.3 精神神經(jīng)疾病治療藥 一抗精神病藥1鹽酸氯丙嗪 脫羧（酚噻嗪類） 重氮化脫氮氨解氨解或烷基化10/12/20221992氯普噻噸 Cl將吩噻嗪環(huán)上的氮原子換成碳原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連，形成噻噸類

37、，亦稱硫雜蒽類。氯普噻噸有順反異構(gòu)，順式活性高于反式7倍，二者可用石油醚分離 ，反式也可在硫酸作用下轉(zhuǎn)變成順式。吩噻嗪10/12/2022200二非經(jīng)典抗精神病藥物氯氮平 （ 苯二氮卓類抗精神病藥） 還原硝基N-甲基哌嗪酰胺化親核加成成環(huán)10/12/2022201三抗抑郁藥我國抑郁癥在所有疾病負擔中占到第四位，到2020年將占所有疾病負擔的第二位，目前抑郁癥已占青壯年疾病負擔的第二位。抑郁癥主要是情緒疾病和情感疾病10月10號“世界精神健康日”：03年主題是“精神健康從了解開始抑郁影響每個人”。04年主題是“關(guān)注青少年精神健康”。抑郁癥的終身患病率高達3259，我國每年有20萬人以自殺方式結(jié)束

38、生命，其中80的自殺者患有抑郁癥。202鹽酸阿米替林 （去甲腎上腺素重攝取抑制劑） 當人體腦內(nèi)腎上腺素能突出部位的去甲腎上腺素相對減少時，產(chǎn)生抑郁癥狀。去甲腎上腺素重攝取抑制劑主要為三環(huán)類化合物，化學結(jié)構(gòu)中含有三個環(huán)，并且具有一個叔胺或仲胺側(cè)鏈。 二苯并環(huán)庚二烯酮10/12/2022203酚酞204205 4.4 鎮(zhèn)痛藥 藥結(jié)構(gòu)類型：嗎啡類生物堿，嗎啡半合成衍生物，全合成鎮(zhèn)痛藥。嗎啡是一個歷史悠久的強效鎮(zhèn)痛藥，但藥理作用過于廣泛，作用專一性不強，并有成癮性和嚴重的呼吸抑制等缺點。自闡明嗎啡結(jié)構(gòu)后，從1929年以來進行了系統(tǒng)的研究，首先做了一些結(jié)構(gòu)修飾（structural modificati

39、on）工作，通過對功能團的改變發(fā)現(xiàn)作用好，副作用小的半合成衍生物。嗎啡半合成衍生物保留了嗎啡的基本母環(huán)，但結(jié)構(gòu)復雜，全合成困難，天然原料的來源受限制，同時普遍沒有解決嗎啡毒性大，易成癮等問題。故著手簡化嗎啡結(jié)構(gòu)，尋找結(jié)構(gòu)簡單、不成癮的全合成代用品，發(fā)現(xiàn)了幾大類合成鎮(zhèn)痛藥。嗎啡結(jié)構(gòu)206 4.4 鎮(zhèn)痛藥 枸櫞酸芬太尼 枸櫞酸還原邁克爾加成酯縮合環(huán)合成環(huán)水解脫羧羰基親核加成還原丙?；甥}苯乙睛207鹽酸美沙酮 美沙酮(methadone)只保留嗎啡結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)與堿性氮原子，將其余的四環(huán)均斷開，形成一類具有鎮(zhèn)痛活性的開鏈化合物。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的23倍、可以口服，作用時間長，但有成癮性。美沙酮雖為開鏈

40、化合物，但其結(jié)構(gòu)可形成環(huán)狀，仍與嗎啡結(jié)構(gòu)之間有相近之處。有效劑量和中毒量接近，安全性小。也做戒毒藥。（氨基酮類） 10/12/2022208 4.5 非甾體抗炎藥 一、解熱鎮(zhèn)痛藥 對乙酰氨基酚，撲熱息痛 路線（1）路線（2）路線（3）特點是一次合成，含量高，無污染 因有二氧化氮產(chǎn)生對設備要求高10/12/2022209二、非甾體抗炎藥1阿司匹林 10/12/20222102吲哚美辛 對甲氧基苯胺重氮化還原肼?；瘔A置換環(huán)合此路線可減少反應中肼的生成和醇解兩步反應二、非甾體抗炎藥10/12/20222113.雙氯芬酸鈉 （扶他林，治療類風濕性關(guān)節(jié)炎 ，痛風）水解開環(huán)酰胺化，在與苯環(huán)付克烷基化二、非

41、甾體抗炎藥10/12/20222124布洛芬（治療風濕性關(guān)節(jié)炎） 它的消炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用比乙酰水楊酸強16-32倍。但副作用很小，適用于風濕性關(guān)節(jié)炎。本品的合成分為異丁苯的合成和-甲基乙酸基的引入兩個步驟。 二、非甾體抗炎藥乙?；―arzens反應）堿性水解酸化脫羧氧化酸化10/12/2022213 4.6 作用于腎上腺素受體的藥腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)解血壓、心率、心力、胃腸運動和支氣管平滑肌張力等生理功能上起著重要的作用。擬腎上腺素藥是指一類與腎上腺素能受體興奮時有相似作用的藥物。也稱擬交感作用藥。又因為化學結(jié)構(gòu)中多含有氨基，所以又叫擬交感胺。 214 4.6 作用于腎上腺素受體的藥一、

42、擬腎上腺素藥（腎上腺素受體激動劑）1腎上腺素 ?；被€原必要的結(jié)構(gòu)構(gòu)型影響R-型較強（45倍）右消旋擴張外周血管基團越大，選擇性越大10/12/20222152鹽酸多巴胺 選擇性血管擴張藥，臨床上用作抗休克藥，常用于心肌梗塞、創(chuàng)傷、腎功能衰竭等?？诜o效、作用短暫。一、擬腎上腺素藥香草醛縮合反應還原去甲基10/12/20222163鹽酸可樂定主治高血壓急癥硫氰酸銨2,6-二氯苯基硫脲甲基化（異硫脲）縮合成鹽一、擬腎上腺素藥10/12/20222174鹽酸多巴酚丁胺 一、擬腎上腺素藥羥醛縮合還原雙鍵羰基與胺加成縮合還原去甲基鹽化10/12/20222185鹽酸沙丁醇胺 用于防治支氣管哮喘，

43、哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。 氯甲基化酯化溴代縮合水解催化氫化一、擬腎上腺素藥10/12/2022219抗腎上腺素藥能阻斷腎上腺素受體，又稱為腎上腺素受體阻斷劑。能對抗腎上腺 素和去甲腎上腺素等作用的一類藥物。 此類藥物能在受體水平拮抗腎上腺素 能神經(jīng)遞質(zhì)或擬腎上腺素的作用。擬腎上腺素藥物的作用主要表現(xiàn)為收縮血管、心跳加速、血壓升高、舒張、馳緩支氣管與腸胃肌，故臨床上用作升壓藥、抗休克藥，平喘藥和止血藥。 二、抗腎上腺素220二、抗腎上腺素1鹽酸哌唑嗪 治療輕、中度高血壓，常與利尿藥合用。也用于充血性心力衰竭、麥角胺過量 氰酸鈉縮合氯代氨基化（氨解）氨基化（氨解）10/12/202

44、22212.鹽酸普萘洛爾 本品為-受體阻斷藥，阻斷心肌的受體，減慢心率,抑制心臟收縮力與傳導、循環(huán)血量減少、心肌耗氧量降低。臨床主要用于治療多種原因所致的心律失常，也可用于心絞痛高血壓嗜鉻細胞瘤(手術(shù)前準備)等。 威廉遜反應環(huán)氧開環(huán)成鹽二、抗腎上腺素10/12/20222224.7 抗高血壓藥和利尿藥一、抗高血壓藥1利舍平 利血平（利舍平，Reserpine）可使交感神經(jīng)末梢囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，同時又阻止交感神經(jīng)遞質(zhì)進入囊泡，這些作用導致囊泡內(nèi)的遞質(zhì)減少并可使交感神經(jīng)的傳導受阻，表現(xiàn)出降壓作用。其作用較為溫和，持久。 氧化還原分子內(nèi)酯交換溴代環(huán)氧開環(huán)甲氧基化10/12/20222232馬

45、來酸依那普利 本品含有三個手性中心，均為S構(gòu)型。那普利是依那普利那(Enalaprilat)的乙酯，依那普利那是一種長效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，依那普利是其前體藥物。經(jīng)口服給藥，依那普利在體內(nèi)水解代謝為依那普利那，降低血管緊張素的含量，造成全身血管舒張，血壓下降，用于治療高血壓。而依那普利那則只能靜脈注射，不能口服。 一、抗高血壓藥3-苯基丁酸乙酯L-丙氨酸-L-脯氨酸二肽還原席夫堿成鹽2-溴苯丁酸乙酯二肽SSS10/12/20222243硝苯地平 硝苯地平是第一代鈣拮抗劑，為抗高血壓、防治心絞痛藥物，是20世紀80年代中期世界暢銷的藥物之一。該藥的特點是：起效快，峰谷比值高，導致了神經(jīng)體液

46、活化，經(jīng)多年臨床使用，該藥的療效得到了肯定。硝苯地平在價格上也占據(jù)了強有力的優(yōu)勢。 乙酰乙酸乙酯一、抗高血壓藥10/12/20222254.氨氯地平 1.原發(fā)性高血壓。單獨應用或與其他抗高血壓藥物合用。 2.慢性穩(wěn)定性心絞痛及變異性心絞痛。單獨應用或與其他抗高血壓藥物合用。 一、抗高血壓藥10/12/2022226二、利尿藥1乙酰唑胺 本品抑制眼睫狀體細胞中的碳酸酐酶，使房水生成減少而降低眼內(nèi)壓，用于治療青光眼。 噻唑縮二硫脲酰化氯磺?；酋０坊?0/12/20222272氫氯噻嗪 用于各種類型的水腫及高血壓的治療。 二、利尿藥氯磺?；酋０坊h(huán)合氯磺酸10/12/20222283依他尼酸 用

47、于治療慢性充血性心力衰竭、肝硬化水腫、肺水腫、腦水腫、腎性水腫等。 二、利尿藥?；u醛縮合10/12/2022229 4.8 心臟疾病用藥和血脂調(diào)節(jié)藥一、強心藥物強心藥是一類加強心肌收縮力的藥物，又稱正性肌力藥。臨床上用于治療心肌收縮力嚴重損害時引起的充血性心力衰竭。強心藥主要有強心苷類和非苷類（包括磷酸二酯酶抑制劑、鈣敏化劑、受體激動劑等）。 230 4.8 心臟疾病用藥和血脂調(diào)節(jié)藥二、抗心律失常藥物1普羅帕酮 為廣譜高效膜抑制性抗心律失常藥。具有膜穩(wěn)定作用及競爭性受體阻滯作用。 弗里斯重排羥醛縮合還原酚醚生成環(huán)氧開環(huán)10/12/20222312鹽酸胺碘酮 本藥為抗心絞痛藥，能選擇性擴張冠

48、狀動脈血流量，同時減少心肌耗氧量，減慢心率，降低房室傳導速度與-受體阻滯劑的效應相似。苯并呋喃丁酸酐反應還原羰基付克?；獯s合付克?；?0/12/2022232三、抗心絞痛藥物3、硝酸異山梨酯 硝酸異山梨酯為血管擴張藥，主要藥理作用是松弛血管平滑肌?？偟男鞘剐募『难趿繙p少，供氧量增多，心絞痛得以緩解。 環(huán)合硝酸酯化二硝酸酯單硝酸酯10/12/2022233四、血脂調(diào)節(jié)劑1氯貝丁酯 氯貝丁酯能降低血小板的粘附作用，它能降低血小板對ADP和腎上腺素導致聚集的敏感性，并可抑制ADP誘導的血小板聚集。它還可延長血小板壽期?？蓡为殤没蚺c抗凝劑合用于缺血性心臟病人縮合機理酯化酯化對氯苯酚出發(fā)苯

49、酚出發(fā)（1）（2）10/12/20222342吉非貝齊 本品能降低膽固醇和甘油三酯，而且不使膽汁形成結(jié)石，既可減少極低密度脂蛋白甘油三酯的合成，又激活脂蛋白酯酶而加速其血中清除，因此有較好的降低甘油三酯的作用，此外還降低膽固醇和升高高密度脂蛋白作用。臨床主要用于原發(fā)性和繼發(fā)性高血脂，糖尿病引起的血脂過高等。四、血脂調(diào)節(jié)劑水解脫羧甲基化酸化酚醚10/12/20222354.9 組胺受體拮抗劑及抗過敏和抗?jié)兯幗M胺是自體活性物質(zhì)之一，在體內(nèi)由組氨酸脫羧基而成，組織中的組胺是以無活性的結(jié)合型存在于肥大細胞和嗜堿性粒細胞的顆粒中，以皮膚、支氣管粘膜、腸粘膜和神經(jīng)系統(tǒng)中含量較多。當機體受到理化刺激或發(fā)生

50、過敏反應時，可引起這些細胞脫顆粒，導致組胺釋放，與組胺受體結(jié)合而產(chǎn)生生物效應。抗組胺是拮抗組胺對人體的生物效應，即應用抗組胺藥物。抗組胺受體就是拮抗組胺的H1和H2受體。由于此兩種受體在人體內(nèi)分布不同而產(chǎn)生不同的效應，它是抗組胺藥應用治療疾病的生理藥理基礎。 236一、組胺H1受體拮抗劑和抗過敏藥物1鹽酸苯海拉明 能消除各種過敏癥狀。其中樞抑制作用顯著，但不及鹽酸異丙嗪；尚具有鎮(zhèn)靜、防動及止吐作用，也有抗膽堿作用，可緩解支氣管平滑肌痙攣。用于各種過敏性皮膚疾病，如蕁麻疹、蟲咬癥；亦用于暈動癥，惡心、嘔吐。路線3路線1路線2氧化還原溴代縮合縮合縮合氨解10/12/20222372馬來酸氯苯那敏(

51、撲爾敏）馬來酸氯苯那敏制劑有片劑、注射劑，又名撲爾敏，抗組胺類藥，本品通過對H1受體的拮抗起到抗過敏作用。主要用于鼻炎、皮膚黏膜過敏及緩解流淚、打噴嚏、流涕等感冒癥狀。2-甲基吡啶側(cè)鏈氯化與苯胺縮合Sandmeyer反應重氮化，去氮縮合縮合溴代乙醛縮乙二醇一、組胺H1受體拮抗劑和抗過敏藥物10/12/20222383鹽酸賽庚啶 抗凝血、抗過敏類新藥。可用于蕁麻疹、濕疹、過敏性和接觸性皮炎、皮膚瘙癢等過敏反應。蕁麻疹、濕疹、過敏性和接 觸性皮炎、皮膚瘙癢、鼻炎、偏頭痛、支氣管哮喘等。也可用于柯興病和肢端肥大癥。為H1受體拮抗劑，作用較氯苯那敏、異丙嗪強，并有中度抗5羥色胺作用和抗膽堿作用。 一、

52、組胺H1受體拮抗劑和抗過敏藥物2393鹽酸賽庚啶 水解還原消除還原環(huán)合溴代消除格式試劑加成，水解消除縮合脫水脫羧10/12/2022240二、組胺H2受體拮抗劑和抗?jié)兯幬稃}酸雷尼替丁 能抑制基礎胃酸分泌及刺激后的胃酸分泌，還可抑制胃蛋白酶的分泌。其抑酸強度比西咪替丁強58倍。 【適應癥】 良性胃潰瘍，十二指腸潰瘍，吻合口潰瘍，反流性食管炎，卓艾氏綜合征。脒縮合2-氯甲基-5-二甲氨基呋喃上氨基氯化巰解10/12/2022241三、質(zhì)子泵抑制劑-奧美拉唑別名洛賽克，是一種能夠有效地抑制胃酸的分泌的質(zhì)子泵抑制劑。質(zhì)子泵即為H+/K+-ATP，存在于胃壁細胞里 甲基化氧化硝化甲氧基化?；饴却g

53、氯過氧苯甲酸 氧化酰胺化保護氨基硝化水解還原氨基硝基還原環(huán)合10/12/2022242在化學治療藥物中，寄生蟲病的治療藥物發(fā)展最早。遠在2000多年前，我國的第一部本草神農(nóng)本草經(jīng)共列了30多種驅(qū)蟲藥物。17世紀30年代，發(fā)生了瘧疾史上最重要的事件之一：西班牙人在秘魯發(fā)現(xiàn)金雞鈉(cinchona)樹皮能治療瘧疾。此后23百年間，世界各地都使用金雞鈉。1820年藥學家分離出金雞鈉樹皮的主要生物堿-奎寧(quinine)。之后2個多世紀奎寧在治療和預防瘧疾中起到了重要作用。直至1944年才有化學合成的奎寧問世。德國人經(jīng)過反復研究合成了撲瘧喹啉（plasmochin 1925），開辟了瘧疾化學治療的新

54、紀元。隔了十多年又先后找到了阿的平(mapacrine)和氯喹（chloroquine）。后來又合成了伯氨喹啉(primaquine)。臨床上的大量應用，證明氯喹和伯氨喹啉具有相當?shù)膬?yōu)越性。在1949年又增加了一種瘧疾預防藥物，即乙胺嘧啶(pyrimeth-amine)。 防治寄生蟲病藥物應用的目的，在于消滅人（或家畜）體內(nèi)的寄生蟲，它不僅可以治愈或減輕病情，促進人體健康，而且可減少由這些寄生蟲引起的發(fā)病率。 4.10 抗寄生蟲藥2434.10 抗寄生蟲藥一、驅(qū)腸蟲藥物 阿苯達唑 阿苯達唑為一高效低毒的廣譜驅(qū)蟲藥。臨床可用于驅(qū)蛔蟲、蟯蟲、絳蟲、鞭蟲、鉤蟲、糞圓線蟲等。在體內(nèi)代謝為亞砜類或砜類后

55、，抑制寄生蟲對葡萄糖的吸收，導致蟲體糖原耗竭，或抑制延胡索酸還原酶系統(tǒng)，阻礙ATP的產(chǎn)生，使寄生蟲無法存活和繁殖。咪唑-2-氨基甲酸甲酯5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯硫氰基轉(zhuǎn)化成巰基巰基上引入丙基苯并唑縮合10/12/2022244二、抗血吸蟲藥物吡嗪酮 (吡喹酮）吡蚜酮屬非殺傷性新型殺蟲劑，其制劑可用于防治大部分同翅目害蟲，尤其是蚜蟲科、粉虱科、葉蟬科及飛虱科害蟲，適用于蔬菜、水稻、棉花、果樹及多種大田作物。其持效期在天以上。Reissert反應氫化，同時苯甲?；D(zhuǎn)位氯乙?；撀然瘹洵h(huán)合水解異喹啉七氫吡嗪【2.1-a】并異喹啉4-酮環(huán)己甲酰化引入苯?；颓杌?0/12/2022245三

56、、抗瘧疾藥磷酸氯喹 對瘧原蟲紅細胞內(nèi)期裂殖體起作用，可能系干擾了瘧原蟲裂殖體DNA的復制與轉(zhuǎn)錄過程或阻礙了其內(nèi)吞作用，從而使蟲體由于缺乏氨基酸而死亡。 用于治療對氯喹敏感的惡性瘧、間日瘧及三日瘧。并可用于瘧疾癥狀的抑制性預防。也可用于治療腸外阿米巴病、結(jié)締組織病、光敏感性疾?。ㄈ缛諘窦t斑）等。 4,7二氯喹啉1-二乙胺4-氨基戊烷 脫HCl縮合成鹽10/12/20222464.11 合成抗菌藥和抗病毒藥主治大腸桿菌和變形桿菌引起的急性、慢性尿路感染；腦膜炎;中耳炎 一、合成抗菌藥 1磺胺甲噁唑（新諾明） 甲噁唑?qū)σ阴０坊交酋Ｂ龋ˋSC） 縮合環(huán)合互變異構(gòu)烯醇式縮合環(huán)合氨解霍夫曼降解磺酰胺縮合

57、水解酸化10/12/20222472環(huán)丙沙星 環(huán)丙沙星為合成的第三代喹諾酮類抗菌藥物，具廣譜抗菌活性，殺菌效果好，幾乎對所有細菌的抗菌活性均較諾氟沙星及依諾沙星強24倍，對腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團菌、金黃色葡萄球菌具有抗菌作用。 一、合成抗菌藥2，4-二氯-5-氟-苯甲酰氯-環(huán)丙氨基丙烯酸酯水解縮合哌嗪縮合環(huán)合10/12/2022248二、抗結(jié)核藥物我國目前廣泛應用的抗結(jié)核藥物有對氨基水楊酸鈉、異煙肼（H）、利福平（R、吡嗪酰胺（Z）、鹽酸乙胺丁醇（E）、和鏈霉素（S）。1異煙肼異煙肼發(fā)明于1952年，異煙肼的發(fā)明使治療結(jié)核病起了根本性的變化。在這接近50年的使用歷

58、史中，雖然有的病人所感染的結(jié)核菌已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥性，但絕大多數(shù)醫(yī)生仍認為它是治療結(jié)核病的一個不可缺少的主藥。此外對痢疾、百日咳、麥粒腫等也有一定療效。4-甲基吡啶氧化縮合4-吡啶甲酰肼10/12/20222492鹽酸乙胺丁醇 鹽酸乙胺丁醇干擾結(jié)核桿菌的DNA和RNA合成，對生長繁殖期結(jié)核桿菌有較強的抑制作用，與其它抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。長期服用可緩慢產(chǎn)生耐藥性。臨床用于對鏈霉素或異煙肼產(chǎn)生耐藥的病人。與利福平或異煙肼聯(lián)用，可增強療效并延緩耐藥性的產(chǎn)生，治療各型活動性結(jié)核病。右旋酒石酸成鹽拆分縮合成鹽二、抗結(jié)核藥物10/12/2022250三、合成抗真菌藥能抑制或殺滅真菌的藥物。除一些古老的抗真菌外用藥如水楊酸、雷瑣辛、碘劑、硫黃等外，抗真菌作用顯著的新藥有抗生素和合成藥兩大類。合成藥抗真菌藥包括：咪唑類藥物（如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑等）、氟胞嘧啶、丙烯胺衍生物。 1克霉唑廣譜抗真菌藥，對多種真菌尤其是白色念珠菌具有較好抗菌作用。 酯化格氏試劑加成水解氯代縮合咪唑10/12/20222512氟康唑 氟康唑是治療真菌感染的一種藥物，為廣譜抗真菌藥，對人和動物的真菌感染均有治療作用，目前市場上有片劑、膠囊、粉針劑和注射液幾種劑型。制格氏試劑加成再水解三唑縮合脫HCl10/12/20222523特比萘酚 可治療由毛癬菌、犬小孢子菌和絮狀表皮癬菌等引起的皮膚