1、苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)本章要求 掌握：苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)；主要苯乙胺類擬腎上腺素藥物的鑒別、雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定的原理與特點(diǎn) 熟悉：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、危害、檢查方法與限度 了解：影響藥物穩(wěn)定性因素、體內(nèi)藥分2苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)擬腎上腺素藥 adrenergic drug 凡能引起類似腎上腺素能神經(jīng)興奮的效果的藥，也包括直接或間接激動(dòng)腎上腺素受體的藥物，稱為擬腎上腺素藥，又稱擬交感胺。*3苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)Benzene ethylamines代表藥物 4苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)（1）弱堿性：具有脂烴胺側(cè)鏈，其氮為仲胺氮（2）酚羥基特

2、性：具有鄰苯二酚或苯酚結(jié)構(gòu)，酚易氧化，多元酚更易氧化顯色。（3）光學(xué)活性：本類藥物大多具手性碳原子，具有旋光性。（4）紫外吸收特性：苯環(huán)（254nm）其他基團(tuán)：芳伯氨基特性（鹽酸克侖特羅）（二）化學(xué)性質(zhì)(properities)5苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 第二節(jié) 鑒別試驗(yàn) Identification1.與FeCl3顯色:（酚羥基）紫色,加堿紫紅色,紅色. 2.與HCHO-H2SO4顯色:（酚羥基） 醌式結(jié)構(gòu)3.氧化反應(yīng):（酚羥基）腎上腺素10mg,HCl2ml溶解,H2O210d血紅色. 6苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)4.雙縮脲反應(yīng):氨基醇結(jié)構(gòu) 鹽酸麻黃堿10mgH2O1ml

3、溶,加CuSO42d,20% NaOH1ml藍(lán)紫色.加Et2O1ml,上層紫紅,下層藍(lán).5. Rimini Test脂肪伯胺. 重酒石酸間羥胺 5mgH2O 0.5ml溶, Na3Fe(NO)(CN)62d,CH3COCH32d,NaHCO3 0.2g, 601min紅紫色.6.吸收光譜：UV.IR，表7-37苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)與檢查一 酮體: 腎上腺素加HCl(92000)2mg/ml,310nm 測(cè)A,不得過(guò)0.05.(E=453)8苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)二 光學(xué)純度（Optical Purity） 重酒石酸去甲腎上腺素加水50mg/ml, 比旋

4、度-10.0-12.0 enantioseparation ee%9苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)三、有關(guān)物質(zhì) 除克倫特羅外，ChP2010對(duì)所有其他該類藥物都檢查有關(guān)物質(zhì)鹽酸去氧腎上腺素:TLC（高低濃度對(duì)比法）鹽酸苯乙雙胍:PC（下行法）其他:HPLC（主成份自身對(duì)照法）10苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 例 鹽酸去氧腎上腺素加甲醇20 mg/ml(C1),取適量加甲醇 0.1mg/ml (C2),各點(diǎn)樣10l,C1如顯雜質(zhì)斑點(diǎn),不得比C2主斑點(diǎn)更深. L=0.1/20100%=0.5%.11苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)兩種酸堿滴定法對(duì)比 1.以水為溶劑的酸堿滴定法的特點(diǎn)：

5、優(yōu)點(diǎn)：易得，易純化，價(jià)廉，安全 缺點(diǎn)：當(dāng)酸堿太弱，無(wú)法準(zhǔn)確滴定 有機(jī)酸、堿溶解度小，無(wú)法滴定 強(qiáng)度接近的多元或混合酸堿無(wú)法分步或分別滴定 2.非水酸堿滴定法的特點(diǎn) 非水溶劑為滴定介質(zhì) 增大有機(jī)物溶解度 改變物質(zhì)酸堿性 擴(kuò)大酸堿滴定范圍13苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)非水溶劑的分類：A. 質(zhì)子性溶劑：具有較強(qiáng)的授受質(zhì)子能力的溶劑 1)酸性溶劑：具有給出質(zhì)子能力（醋酸） 2)堿性溶劑：具有接受質(zhì)子能力（乙二胺） 3)兩性溶劑：既易給出質(zhì)子、又易接受質(zhì)子的溶劑（甲醇）B.非質(zhì)子性溶劑：溶劑分子中無(wú)轉(zhuǎn)移性質(zhì)子的溶劑 1)偶極親質(zhì)子性溶劑：吡啶 2)惰性溶劑：氯仿14苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和

6、性質(zhì)溶劑的選擇 滴定酸時(shí)選擇堿性溶劑或偶極親質(zhì)子性溶劑 滴定堿時(shí)選擇酸性溶劑或惰性溶劑15苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(一) 基本原理當(dāng)HA酸性較強(qiáng)時(shí)，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測(cè)定條件。游離堿與高氯酸直接反應(yīng)有機(jī)弱堿鹽類：置換滴定16苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)(二) 一般方法供試品+冰醋酸10ml30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml結(jié)果高氯酸滴定液滴定以空白試驗(yàn)校正17苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) (三) 問(wèn)題討論1.

7、適用范圍 主要用于KbCb10-8的弱堿的含量測(cè)定。 一般：Kb為10-810-10時(shí),宜選冰醋酸作為溶劑； Kb為10-1010-12時(shí)，宜選冰醋酸與醋酐的混合溶液； Kb10-12時(shí)，應(yīng)用醋酐作為溶劑。 18苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 2.酸根的影響：無(wú)機(jī)酸類，在醋酸介質(zhì)中的酸性以下列順序排序： 高氯酸氫溴酸硫酸鹽酸硝酸 消除HX干擾的方法：加3-5mlHg(Ac)2 ,量不足終點(diǎn)不明顯，結(jié)果偏低。ChP2010有部分測(cè)定不加! 2BHX + Hg(Ac)2 2BHAc + HgX2 過(guò)量(13倍)不影響測(cè)定結(jié)果19苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 3.滴定劑的穩(wěn)定性 非水溶液滴

8、定法所用的溶劑為醋酸，具有揮發(fā)性，膨脹系數(shù)較大，溫度和貯存條件都影響滴定劑的濃度。若滴定樣品與標(biāo)定HClO4溶液時(shí)的溫度不一致，溫差未超過(guò)10時(shí)，應(yīng)將高氯酸滴定液的濃度加以校正: N1=N0/1+0.0011(t1-t0) 4.終點(diǎn)指示方法 ： 指示劑法（結(jié)晶紫）； 電位法:玻璃甘汞電極系統(tǒng) 5.其他干擾20苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)I22Na2S2O32NaINa2S4O6 剩余Br22KI2KBrI2 (二) 溴量法 21苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 鹽酸去氧腎上腺素0.1g,加H2O 20ml溶解, 精加溴液(0.05 mol.L-1)50ml,加HCl 5ml密塞15mi

9、n,加KI10ml用Na2S2O3(0.1mol.L-1)滴定,淀 粉指示.1ml溴液相當(dāng)于3.395mg C9H12NO2.HCl (0.05202.51/3) 硫酸沙丁胺醇(C13H21NO3)H2SO4 0.4g，精稱,HAc10ml溶解,丙酮15ml,加1d結(jié)晶紫,用HClO4 (0.1mol.L-1)滴定至藍(lán)綠色,空白校正. T:0.1576.7=57.67mg/ml 22苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)三、亞硝酸鈉法 鹽酸克倫特羅（芳伯氨基），酸性溶液中與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成重氮鹽，永停法指示終點(diǎn)。23苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)四、UV和比色法1、UV鹽酸甲氧明注

10、射液（吸收系數(shù)法）2、比色法鹽酸克侖特羅栓（重氮化反應(yīng)）,鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑（和亞鐵離子配位顯色） 例:鹽酸克侖特羅栓20粒,精稱,取適量,氯仿溶解后鹽酸提取定溶到50mlA液.取對(duì)照品加鹽酸7.2g/mlB液.精取A,B液各15ml,顯色后分別定溶到25ml,500nm測(cè)定A. Cx=AxCs/As, 標(biāo)示量%=CxDW100/W標(biāo)示量24苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 重酒石酸去甲腎上腺素注射液:外標(biāo)法以峰面積計(jì)算. 血漿中兒茶酚胺類HPLC-ECD測(cè)定:內(nèi)標(biāo)二羥苯胺.血2ml,制血漿,加內(nèi)標(biāo),0.3mol/LHAc洗脫,離心,過(guò)濾,干燥,0.3ml流動(dòng)相溶解,進(jìn)樣.取對(duì)照品加2 ml代血漿,同上處理,測(cè)定 以H對(duì)/H內(nèi)對(duì)C作標(biāo)準(zhǔn)曲線.五、HPLC25苯乙胺類擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)第五節(jié) 體內(nèi)