1、代謝綜合征的調(diào)脂治療 代謝綜合征的流行病學(xué) 代謝綜合征的冠心病風(fēng)險 致動脈粥樣硬化性血脂表型（phenotype）貝特類降低代謝綜合征CHD風(fēng)險的療效MS大事記1988 Syndrome X, G. Reaven1999 Syndrome X, 1st ed Reaven1997 第一期國家級CME IR研討班 李秀鈞 胰島素抵抗綜合征1st ed 李秀鈞2002-2003 Insulin Resistance-Andraw Krentz.2002 AACE Consensus eonference on IRS DC,USA 2002 1st 世界IRS大會 Los Angeles USA2

2、003 Jan 國會108次congress 關(guān)于ob.IMPACT立法 USA2003 MS/IR/Pre-Diabetes New Section of Diabetes Care Davidson MB,(DC 2003,26(11):3179)2004 ADA/EASD 兩報告與MS密切聯(lián)系NHLBI/AHA/ADA 關(guān)于MS定義（診斷）病因、機(jī)理及處理的兩次會議結(jié)果的發(fā)表1999-2004 MS標(biāo)準(zhǔn)(5個)發(fā)表Cir 2004,109,433代謝綜合征的診斷- 來自WHO和NCEP ATPIII的標(biāo)準(zhǔn)Mets 指標(biāo)WHONCEP ATPIII高血壓正在接受降壓治療BP140/90mm

3、 Hg降壓治療及/或BP130/85mm Hg血脂異常血漿TG1.7mmol/L(150mg/dl)及/或HDL-C: 男性0.9mmol/L(35mg/dl), 女性150mg/dlHDL-C: 男性40mg/dl, 女性30kg/m2及/或腰臀比: 男性0.9, 女性0.85腰圍: 男性102cm, 女性88cm血糖代謝異常2型糖尿病或糖耐量異常(IGT)空腹血糖110mg/dl其他微量白蛋白尿=過夜尿白蛋白分泌率20g/min(30mg/g Cr)診斷標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病或IGT合并以上任何2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)如果糖耐量正常, 必須具有其他3項(xiàng)異常以上任何3項(xiàng)異常WHO（1999）NCEP-ATPIII（

4、2001）EGIR（1999）AACE（2003初選人群高血糖及IR人群中全人群中非糖尿病人群中非糖尿病人群中有高危情況者*組成成分?jǐn)?shù)初選人群中至少2項(xiàng)至少3項(xiàng)初選人數(shù)中至少2項(xiàng)初選人數(shù)中至少2項(xiàng)肥胖 BMI（kg/m2） WC（cm） WHR30及（或）-0.90(男),0.85(女)-102(男）,88(女)-94(男)80(女)-25(作為危險因素)-血脂紊亂 TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L)1.70及(或)0.9(男),1.0(女)1.701.04(男),2.0(或已治療)及或1.0(或已治療)1.70及(或)1.04(男),1.30(女)高血壓 SBP/DBP(mmH

5、g)140/90130/85140/90(或已治療)130/85高血糖 FPG(mmol/L) 2hPG(mmol/L)6.17.86.1-6.17.0-6.17.07.811.0胰島素抵抗高胰島素正糖鉗夾試驗(yàn)的M值上四分位數(shù)-家腹胰島素值上四分位數(shù)-微量白蛋白尿 白蛋白(g/min） 白蛋白/肌肝(mg/g）2030-代謝綜合征在美國人群中高度流行，MS 的總體發(fā)病率為24，男性與女性發(fā)病率相似代謝綜合征發(fā)病率年齡(歲)根據(jù)NCEP ATPIII 診斷Ford ES et al. JAMA 2001; 286:1195-200代謝綜合征各組分發(fā)生率（）ADOPT研究中代謝綜合征及各組分在不同

6、人種的發(fā)生率Haffner SM et al. ADA 63rd Scientific Sessions 2003; Abstr.945-PADOPT: A Diabetes Outcome Progression Trial; NCEP ATPIII criteria was used; 1756 caucasians, 164 African-Americans, 74 Asian-Americans, 215 others 上海地區(qū)代謝綜合征發(fā)生率 1998年9月-1999年10月, 上海社區(qū)調(diào)查; 完成調(diào)查1960例. 代謝綜合征的患病率為20.87%, 19.07%（M）、22.08

7、%（F）, 性別間無顯著差異 賈偉平等. 2000; 6(3):125-128BMI25 29.88%25 11.77%P 150 mg/dl低 HDLC高血壓或藥物治療高FPG或藥物治療Ford ES et al, JAMA 2002;287:356-3598814名大于20歲美國成人中代謝綜合征單項(xiàng)異常的年齡調(diào)整后發(fā)生率NHANES III, 1988-1994 代謝綜合征已成為全球威脅人類健康的重大衛(wèi)生問題。 80%的2型糖尿病患者, 50%的IGT及/或IFG 60%的PMS患者有代謝綜合征, 而且這類患者的心血管疾病危險性非常高.Paul Zimmet, International

8、Diabetes Institute, Australia代謝綜合征-值得關(guān)注的高危人群平均隨訪24年后，各組不同的死亡風(fēng)險率。MetS增加了冠心病和心血管疾病引起的死亡，也提高了各種病因引起的總死亡率。MRFIT研究中代謝綜合征對隨訪24年中年男性死亡率的影響Cohen JD etc. ACC 2003 (presentation 845-1)MRFIT: Multiple Risk Factor Intervention Trial MetS與心臟時間相關(guān)的危險比為1.8，近似于年齡因素的危險比，而高于吸煙和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的危險比。危險因素對心血管事件的危險比代 謝 綜

9、合 征年 齡吸 煙低 密 度 脂 蛋 白危險因素心血管事件的危險比代謝綜合征是心血管事件的獨(dú)立危險因素WOSCOPSLitalien GJ etc. ACC 2003 (presentation 845-3)代謝綜合征合并糖尿病顯著增加冠心病危險代謝綜合征與非代謝綜合征比較：p = 0.0003 Anand SS et al, Circulation 2003;108:420-425n = 148n = 184n = 844有無代謝綜合征或是否合并糖尿病患者的年齡及性別調(diào)整后冠心病發(fā)生率最新的前瞻性研究顯示，患有 MetS 的人群發(fā)生心血管事件的可能性比正常人群高3倍代謝綜合征是根據(jù) NCEP

10、 III 和 WHO 各自定義的標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過對年齡、LDL-C、吸煙、冠心病家族史、纖維蛋白原水平、飲酒量和社會經(jīng)濟(jì)狀態(tài)等因素調(diào)整后，P0.05。在11年的隨訪中，與男性代謝綜合征相關(guān)的死亡相對風(fēng)險性Lakka HM et al. JAMA 2002; 288:2709-16糖尿病患者的冠心病風(fēng)險與已有心梗但無糖尿病患者的風(fēng)險比較P 0.001P 0.001P 8mg/dL和8mg/dL二組結(jié)果：多元回歸分析證實(shí)，苯扎貝特治療后患者長期的死亡率下降11%（p=0.06，與安慰劑比較）苯扎貝特治療后HDL-C變化8mg/dL的患者死亡率下降更加明顯，達(dá)22%，而治療后HDL-C變化8mg/dL組患者

11、的死亡率與安慰劑組相當(dāng)（HR0.95)16年隨訪期間的累積死亡幾率為：治療后HDL-C變化8mg/dL的患者32.1%（安慰劑組37.9%,p=0.02）治療后HDL-C變化 8mg/dL的患者36.8%,與安慰劑組相當(dāng)（p=0.57）苯扎貝特升高HDL膽固醇治療的長期利益Long-term Benefit of High-Density LipoproteinCholesterolRaising Therapy With Bezafibrate結(jié)論：苯扎貝特治療后產(chǎn)生的HDL-C水平升高與患者長期的死亡率下降有關(guān)。苯扎貝特治療后產(chǎn)生的結(jié)果可能與HDL-C的反應(yīng)不同而有所差異。苯扎貝特對肥胖患

12、者2型糖尿病發(fā)生率的影響Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetesmellitus in obese patients目的：評價苯扎貝特對肥胖者平均隨訪6.3年，2型糖尿病發(fā)生率的影響方法：329例非糖尿病的肥胖者（BMI30Kg/M2)，年齡42-74歲，分別接受苯扎貝特400mg/d(178例)或安慰劑(161例)結(jié)果：新發(fā)2型糖尿病的發(fā)生率為：苯扎貝特組27.1%，安慰劑組37.0% （p=0.01）新發(fā)糖尿病的中位時間：苯扎貝特組4年（2.1-5.0），安慰劑組2年（0.5-3.5） （p=0.02）多參數(shù)分析顯示，苯扎貝

13、特治療是降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險的獨(dú)立預(yù)警器（HR0.59）其他與肥胖者2型糖尿病的發(fā)生有關(guān)的因素包括： TG升高（5mg/dL,HR1.15）;空腹血糖升高（10mg/dL,HR2.27）苯扎貝特對肥胖患者2型糖尿病發(fā)生率的影響Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetesmellitus in obese patients結(jié)論：長期隨訪研究顯示，苯扎貝特治療可以降低肥胖者2型糖尿病的發(fā)生率，并延緩其發(fā)生的時間。低HDL-C 水平空腹、餐后以及富含甘油三酯蛋白殘基水平升高與高甘油三酯相關(guān)的小而密、易氧化的LDL水平增高與腰圍增加和腹型肥胖

14、有關(guān)的可溶性炎癥標(biāo)志物、細(xì)胞粘附因子水平增加和促凝血狀態(tài)內(nèi)皮功能障礙和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損貝特類藥物治療能夠減輕的與胰島素抵抗和2型糖尿病有關(guān)的冠心病危險因素Sander JR et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002; 9:312-322貝特類研究有關(guān)代謝綜合征的結(jié)論貝特治療降低以下高危患者的CHD事件率:低 LDL-C低 HDL-CTG 升高混合型血脂異常糖尿病或高空腹胰島素水平超重 (Helsinki, BIP, VA-HIT) 1. 增加 HDL 介導(dǎo)的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，通過以下幾個方面： 增加血漿 HDL 水平，通過：- 增加肝臟主要HD

15、L在脂蛋白的合成，包括 apoAI 和apoAII- 增加LPL合成以及血漿中富含甘油三酯的脂蛋白的分解代謝，使其表面的載脂蛋白 和 磷脂再生和轉(zhuǎn)移形成新的HDL - 增加周圍膽固醇向HDL的運(yùn)輸：通過周圍膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)ABCA1的表達(dá) 增加肝臟從血漿HDL 的膽固醇攝?。?- 通過增加肝臟竇狀隙受體和清道夫受體B類1型（SR-B1或人類的CLA-1)的表達(dá) 增加膽汁中膽固醇的分泌- 通過增加小管膜磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)子mdr2(動物)或MDR3（人）的表達(dá)使膽汁中磷脂分泌增多 貝特類降低代謝綜合征CHD事件率的療效與其藥理特性相關(guān)Sander JR et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002; 9:312-322降低富含甘油三酯脂蛋白的水平： - 通過增加LPL以及減少apoCIII 合成來增加肝臟對富含甘油三酯的脂蛋白殘基的攝取降低小而密的氧化型 LDL 的水平降低肝臟膽固醇-7羥基酶活性、減少膽汁酸的合成以及微膠粒溶解和 腸道膽固醇的吸收改善可能與甘油三酯降低/動脈壁炎癥反應(yīng)降低有關(guān)的血管動力反應(yīng)降低促凝血活性，可能與動脈壁炎癥反應(yīng)降低有關(guān)， 主要是由于Pal-1、t-PA、 促血栓片段F1+2和纖維蛋白原的降低 貝特類降低代謝綜合征CHD事件率的療效與其藥理特性相關(guān)Sander JR et al. Curr