1、慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)、終點和策略根據(jù)2002年全國HBV感染者血清流行病學(xué)調(diào)查1 ，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)流行率為 9.09%，約1.2億人，其中慢性乙型肝炎患者約為3000萬人，如無正確治療，慢性乙型肝炎患者 5 年后約 10%20% 可發(fā)展為肝硬化，20%23%可發(fā)展為失代償期肝硬化，6%15%可發(fā)展為肝細(xì)胞性肝癌(HCC)。而5年存活率，代償期肝硬化為 55%，失代償期肝硬化為 14%。每年死于乙型肝炎相關(guān)性肝病者約 30 萬人。此外，母親為HBV攜帶者可通過垂直傳播使嬰兒受染，嬰兒時期感染HBV者90%以上將成為慢性HBV攜帶者，隨著年齡的增長，可反復(fù)發(fā)作肝炎，最后演變?yōu)槁?/p>

2、肝炎、肝硬化、肝衰竭和HCC，影響下一代的健康，危害極大，已成為重大的公共衛(wèi)生問題。 一、慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)由于慢性乙肝的特殊性，其治療往往難以達(dá)到理想治療終點；那么臨床常用的治療終點是怎樣的呢？治療療目標(biāo)應(yīng)應(yīng)是長期期、持續(xù)續(xù)抑制和和消除HHBV 復(fù)制，從從而減輕輕和防止止肝炎病病變加重重、復(fù)發(fā)發(fā)和肝纖纖維化；減少和和預(yù)防進(jìn)進(jìn)展為肝肝功能失失代償、肝肝硬化、肝肝功能衰衰竭和HHCC； 提高高患者的的生活質(zhì)質(zhì)量和生生存期244 。 二二、慢性性乙型肝肝炎的治治療終點點 治治療終點點應(yīng)符合合治療目目標(biāo)。 最終和和理想的的治療終終點應(yīng)是是 HBBsAgg 轉(zhuǎn)陰陰或 HHBsAAg 血血清轉(zhuǎn)換換(

3、 血血清HBBsAgg 陰性性，抗 HBss陽性) 。但但目前抗抗 HBBV 的的藥物和和方法很很少能達(dá)達(dá)到這樣樣的治療療終點，可可能需要要很長時時期的有有效治療療。因此此，目前前抗病毒毒治療，尤尤其是核核苷類似似物的治治療終點點如下。對對乙型肝肝炎e抗抗原(HHBeAAg) 陽性的的慢性乙乙型肝炎炎患者，應(yīng)是 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換，血清 HBV DNA低于檢測值下限、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 恢復(fù)正常，達(dá)到上述指標(biāo)后，還應(yīng)繼續(xù)治療至少半年，如仍保持上述指標(biāo)者，可考慮停藥觀察 24 。 目前前，多數(shù)數(shù)學(xué)者認(rèn)認(rèn)為HBBeAgg血清轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換是HHBV復(fù)復(fù)制受抑抑制和肝肝組織病病變好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)的標(biāo)志志，并

4、不不等于病病毒消除除和肝臟臟病變恢恢復(fù)。但但亦有文文獻(xiàn)報道道，在拉拉米夫定定治療出出現(xiàn)HBBeAgg血清轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換后，持持久應(yīng)答答率差別別很大，為為 388%777%。33年累積積復(fù)發(fā)率率為366%554% 5，66 。因因此，出出現(xiàn)HBBeAgg 血清清轉(zhuǎn)換后后，還應(yīng)應(yīng)繼續(xù)治治療更長長時間。對對HBeeAg 陰性慢慢性乙型型肝炎患患者，不不能用HHBeAAg血清清轉(zhuǎn)換作作為治療療終點，而而是 HHBV DNAA水平達(dá)達(dá)到檢測測值下限限、ALLT恢復(fù)復(fù)正常。療療程至少少1年，最最好能達(dá)達(dá)到 HHBsAAg陰性性或血清清轉(zhuǎn)換2，77，8 。停停止抗病病毒治療療后，須須密切隨隨訪觀察察血清 HBVVD

5、NNA 水水平的變變化。如如有回升升趨勢，應(yīng)應(yīng)立即應(yīng)應(yīng)用有效效的抗病病毒治療療，使之之達(dá)到長長期持續(xù)續(xù)抑制HHBV 復(fù)制的的目的。 三三、慢性性乙型肝肝炎的治治療策略略 綜合治療的方法仍是乙肝治療的主導(dǎo)。包括不同方法的聯(lián)合應(yīng)用以及同種方法中不同藥物的聯(lián)合等。慢性性乙型肝肝炎應(yīng)采采用綜合合治療方方法： 抗病毒毒、免疫疫調(diào)節(jié)、抗抗炎、改改善肝功功能和抗抗肝纖維維化治療療。 而而抗病毒毒是主要要和關(guān)鍵鍵的治療療。目前前公認(rèn)，有有效的抗抗病毒藥藥物是 -干干擾素，包包括聚乙乙二醇化化 -干擾素素(peegyllateed iinteerfeeronn- ，Peeg- 干擾擾素) 和核苷苷類似物物。但目

6、目前抗HHBV 治療的的療效尚尚不滿意意，只能能抑制而而不能徹徹底清除除病毒。其其 原因因很多，如如 HBBVccccDNNA 難難以消除除； 產(chǎn)產(chǎn)生免疫疫耐受； HBBV 可可發(fā)生耐耐藥突變變而對核核苷( 酸) 類似物物產(chǎn)生耐耐藥；以以及 HHBVDDNA可可與宿主主細(xì)胞的的 DNNA 整整合難以以消除等等。但目目前認(rèn)為為主要因因素： 一一是 HHBV 復(fù)制的的原始模模板 HHBV ccccDNAA 半衰衰期長，不不易降解解；目前前的抗病病毒藥不不能消除除 HBBV ccccDDNA。HHBV ccccDNAA 是 HBVV持續(xù)復(fù)復(fù)制和抗抗病毒治治療復(fù)發(fā)發(fā)的原因因。二是是患者存存在不同同程度

7、對對 HBBV 的的免疫耐耐受，使使 HBBV不易易被免疫疫清除，長長期甚至至終身在在體內(nèi)存存留和復(fù)復(fù)制。 如何清清除HBBV ccccDDNA？ 目前前認(rèn)為有有兩種策策略： 通過有有效、長長療程的的抗 HHBV 藥物治治療： 可長期期、明顯顯抑制HHBV外外源性感感染和內(nèi)內(nèi)源性復(fù)復(fù)制，持持續(xù)減少少和阻斷斷對HBBV ccccDDNA 庫的補(bǔ)補(bǔ)充，最最后達(dá)到到使其耗耗竭的目目的。因因此，必必須強(qiáng)調(diào)調(diào)長期、有有效的抗抗 HBBV 治治療。打打破免疫疫耐受，提提高特異異性免疫疫功能： 消除除免疫耐耐受，提提高人體體免疫功功能， 尤其是是特異性性細(xì)胞免免疫功能能，通過過細(xì)胞溶溶解機(jī)制制和非細(xì)細(xì)胞溶解

8、解機(jī)制， 消除細(xì)細(xì)胞內(nèi)、外外的 HHBV，包包括 HHBV ccccDNAA，這是是根治 HBVV關(guān)鍵的的治療措措施。但由于于免疫耐耐受的機(jī)機(jī)制迄今今尚不清清楚，目目前尚無無有效治治療方法法。而免免疫耐受受機(jī)制和和程度，個個體差異異很大，治治療效果果亦不同同。到目目前為止止，尚無無針對免免疫耐受受有效的的特異性性免疫治治療，各各種治療療性疫苗苗尚在研研究中。研研究 HHBV 感染的的免疫耐耐受機(jī)制制和治療療，雖然然難度很很大，但但這是治治療 HHBV感感染的根根本措施施，應(yīng)加加強(qiáng)研究究。 如何進(jìn)進(jìn)行長期期有效的的抗病毒毒治療？ 近年年來，高高效、低低毒的抗抗 HBBV 藥藥不斷出出現(xiàn)，為為有效

9、治治療慢性性乙型肝肝炎創(chuàng)造造了條件件。單一一抗病毒毒藥如 -干擾素素，尤其其是 PPeg- 干擾素素療效優(yōu)優(yōu)于 -干干擾素，每每周注射射 1次次，使用用方便，因因其有免免疫調(diào)節(jié)節(jié)作用，常常有治療療后效應(yīng)應(yīng)，易獲獲得持續(xù)續(xù)療效，不不產(chǎn)生耐耐藥性。但但不良反反應(yīng)較多多且大，不不宜用于于肝功能能失代償償?shù)幕颊哒撸翼氻氉⑸渲沃委煛?新的核核苷類似似物 不不斷出現(xiàn)現(xiàn)，抗 HBVV 療效效快而強(qiáng)強(qiáng)，適應(yīng)應(yīng)證較廣廣，不良良反應(yīng)少少，可以以口服，使使用方便便，但須須長期治治療； 停藥后后易出現(xiàn)現(xiàn)病情惡惡化； 長期治治療易發(fā)發(fā)生病毒毒耐藥突突變，可可產(chǎn)生耐耐藥而使使病情反反彈。 近年年來，國國內(nèi)、外外學(xué)者采采

10、用以下下治療方方法： 聯(lián)合治治療： 是否可可以提高高抗 HHBV 的療效效？ 到到目前為為止，尚尚無肯定定有效的的聯(lián)合治治療方法法。但聯(lián)聯(lián)合應(yīng)用用抗 HHBV不不同作用用靶位和和機(jī)制的的藥物，可可能會產(chǎn)產(chǎn)生抗 HBVV的協(xié)同同作用。應(yīng)應(yīng)選用何何種藥物物聯(lián)合？ 如何何聯(lián)合？ 其耐耐藥性和和不良反反應(yīng)如何何？ 尚尚須進(jìn)一一步研究究。且聯(lián)聯(lián)合治療療藥費(fèi)較較貴，是是否符合合藥物經(jīng)經(jīng)濟(jì)學(xué)原原則，有有待進(jìn)一一步研究究。序貫貫治療： 將有有效的抗抗 HBBV 藥藥連續(xù)、交交替和順順序應(yīng)用用于治療療。其可可長療程程并有效效地抗HHBV，防防止病毒毒耐藥突突變和減減少藥物物不良反反應(yīng)。新新的有效效抗 HHBV

11、藥的不不斷研制制和臨床床應(yīng)用，為為序貫治治療創(chuàng)造造了更多多可供選選擇的有有效藥物物和良好好的治療療條件，符符合長期期、有效效抗 HHBV 治療的的原則。但但應(yīng)選擇擇哪些有有效的抗抗 HBBV 藥藥物？ 如何進(jìn)進(jìn)行有效效的序貫貫治療？還須進(jìn)進(jìn)一步研研究。個個體治療療： 根根據(jù)病毒毒的特點點(如 HBVV 的基基因型、病病毒變異異情況等等)、患患者的個個體因素素( 如如年齡、肥肥胖等) 和免免疫狀態(tài)態(tài)； 對對抗 HHBV治治療的應(yīng)應(yīng)答和耐耐受性等等。個體體治療是是減少抗抗 HBBV治療療個體差差異，提提高抗 HBVV 療效效的有效效治療方方法。但但影響因因素很多多而且復(fù)復(fù)雜，尚尚須進(jìn)一一步研究究。

12、 慢性乙乙型肝炎炎是一種種難治性性疾病，目目前要徹徹底清除除 HBBV，達(dá)達(dá)到疾病病治愈的的目標(biāo)，還還有很大大的難度度。如何何打破患患者的免免疫耐受受？ 如如何清除除 HBBVccccDNNA？如如何監(jiān)測測和防止止病毒的的耐藥突突變？合合理的抗抗病毒藥藥物的治治療終點點是什么么？ 適適宜的療療程應(yīng)該該多長？ 均有有待進(jìn)一一步的研研究和解解決。 參參考文獻(xiàn)獻(xiàn) 11 梁曉曉峰，陳陳園生，王王曉軍，賀賀雄，陳陳麗娟，王王駿，林林長纓，白白呼群， 嚴(yán)俊，崔崔鋼，于于競進(jìn). 中國國3歲以以上人群群乙型肝肝炎血淸淸流行病病學(xué)研究究. 中中華流行行病學(xué)雜雜志，220055，266：65556658. 22

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