阿帕替尼治療胃癌的臨床

應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀CSCO抗腫瘤藥物安全管理專(zhuān)家委員會(huì)阿帕替尼治療胃癌的臨床

應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀CSCO抗腫瘤藥物安提綱CONTENTS背景與概述阿帕替尼治療晚期胃癌的研究阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議總結(jié)提綱CONTENTS背景與概述指導(dǎo)臨床有效、安全的應(yīng)用阿帕替尼阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物安全管理專(zhuān)家委員會(huì)*【摘要】甲磷酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制劑新藥，主要通過(guò)高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與其受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。上市前的一系列臨床研究表明阿帕替尼具有一定的客觀有效性和明顯的生產(chǎn)獲益，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率低，患者耐受性良好，已于2014年10月17日經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)作為國(guó)家1.1類(lèi)新藥上市，用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療。為了更好地指導(dǎo)臨床上合理、有效地應(yīng)用阿帕替尼，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）抗腫瘤藥物安全管理專(zhuān)家委員會(huì)組織了相關(guān)領(lǐng)域的多學(xué)科專(zhuān)家學(xué)者，根據(jù)阿帕替尼上市前、后的國(guó)內(nèi)用藥情況，參考其他抗血管生成抑制劑的使用經(jīng)驗(yàn)，共同討論，多次修改，最終形成了本共識(shí)，以供臨床醫(yī)師參考?！娟P(guān)鍵詞】阿帕替尼；晚期胃癌；靶向治療；合理應(yīng)用；安全管理*秦叔逵，李進(jìn)

執(zhí)筆指導(dǎo)臨床有效、安全的應(yīng)用阿帕替尼阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專(zhuān)胃癌是全球性常見(jiàn)腫瘤CACancerJClin最新發(fā)表的2012年癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告胃癌：2012年全球新發(fā)95.2萬(wàn)例東亞地區(qū)最多見(jiàn)男女TorreLA,etal.CACancerJClin,2015,65(2):87-108.胃癌是全球性常見(jiàn)腫瘤CACancerJClin最新發(fā)表GLOBOCAN2012(IARCFerlayJ,etal.GLOBOCAN2012v1.0,CancerIncidenceandMortalityWorldwide:IARCCancerBaseNo.11[Internet].

Lyon,France:InternationalAgencyforResearchonCancer;2013.Availablefrom:

,accessedonday/month/year中國(guó)是胃癌發(fā)病率最高的國(guó)家之一全球每年新增952,000病例其中，亞洲占73.5%，而中國(guó)占47%中國(guó)的胃癌具有三大特點(diǎn)：“晚，難，差”好發(fā)部位：胃竇部是最常見(jiàn)的發(fā)病部位胃食管結(jié)合部有升高的趨勢(shì)中國(guó)胃癌高發(fā)難治GLOBOCAN2012(IARCFerlayJ,IncidenceMortalityLungStomachLiverBreastColorectumOesophagusCorpusuteriCervixuteriProstateLeukaemiaOvaryBrain,nervoussystemKidneyPancreasBladderASR(W)rateper100,000IncidenceMortalityBreastProstateLungColorectumCervixuteriStomachLiverCorpusuteriOvaryOesophagusBladderNon-HodgkinlymphomaLeukaemiaKidneyPancreasASR(W)rateper100,000胃癌發(fā)病率和死亡率均高全球：發(fā)病率─第6位死亡率─第4位我國(guó)：發(fā)病率─第2位

死亡率─第3位GLOBOCAN2012(IARC)僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用IncidenceMortalityLungStomachL聚焦中國(guó),形勢(shì)嚴(yán)峻世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的《全球癌癥報(bào)告2014》中國(guó)胃癌的新增病例和死亡人數(shù)均>全球的40%中國(guó)年新發(fā)胃癌病例超過(guò)42萬(wàn)例發(fā)病率22.7/10萬(wàn)；死亡率17.9/10萬(wàn)，均居第3位65%-70%的胃癌患者就診時(shí)已是中晚期，5年生存率僅27.4%全國(guó)腫瘤登記中心公布的《2015年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》1.WHO.Healthstatisticsandinformationsystems:WHOmortalitydatabase.2.2015年中國(guó)腫瘤登記年報(bào).聚焦中國(guó),形勢(shì)嚴(yán)峻世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的《全球癌癥報(bào)告胃癌的5年生存率胃癌的分期與預(yù)后胃癌的5年生存率胃癌的分期與預(yù)后大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)NCCN指南:二線治療后缺乏有效藥物NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:GastricCancer(Version2.2015).

二線后

空白藥物…？方案…？治療現(xiàn)狀盡管已有多種化療藥物可用于晚期胃癌一線或二線治療，但二線治療失敗后，缺乏有效的的治療藥物和方案NCCN指南:二線治療后缺乏有效藥物NCCNClinica化療靶向治療免疫治療最佳支持理應(yīng)為全球多貢獻(xiàn)，引領(lǐng)胃癌治療的發(fā)展生存愿望強(qiáng)烈，體質(zhì)能接受進(jìn)一步的治療，迫切需要新的方法和藥物胃癌二線治療失敗后的抉擇1中國(guó)胃癌領(lǐng)域?qū)＜?中國(guó)胃癌患者1.中國(guó)早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見(jiàn)2.胃癌診療規(guī)范(2011年版)沒(méi)有陽(yáng)性數(shù)據(jù)臨床需求沒(méi)有滿(mǎn)足仍在試驗(yàn)階段新的重要選擇化療靶向治療免疫治療最佳支持理應(yīng)為全球多貢獻(xiàn)，引領(lǐng)胃癌治療的抗VEGF/VEGFR治療：雷莫蘆單抗Ramucirumab阿帕替尼Apatinib抗HER-2治療：曲妥珠單抗Trastuzumab×抗腫瘤血管生成是胃癌靶向治療重要策略抗VEGF/VEGFR治療：抗HER-2治療：×抗腫瘤血管生提綱CONTENTS背景與概述阿帕替尼治療晚期胃癌的研究阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議總結(jié)提綱CONTENTS背景與概述甲磺酸阿帕替尼（Apatinib,艾坦?）

系列臨床研究業(yè)已充分證明：阿帕替尼用于國(guó)人晚期胃癌三線及三線以上治療是有效和安全的。II期研究III期研究新一代的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶高效抑制劑2014年11月獲得CFDA批準(zhǔn)作為1.1類(lèi)新藥上市甲磺酸阿帕替尼（Apatinib,艾坦?）

系列臨床研究業(yè)已阿帕替尼的作用機(jī)制同期研發(fā)的針對(duì)VEGFR-2的大/小分子血管生成抑制劑阿帕替尼的作用機(jī)制同期研發(fā)的針對(duì)VEGFR-2的大/小分子血阿帕替尼治療胃癌的II期臨床研究二線及以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者(N=141)B：阿帕替尼850mgpoqdC：阿帕替尼425mgpo

bidA：安慰劑poqdR推薦阿帕替尼Ⅲ期臨床研究劑量為：850mgqd6.383.713.03.21.4ORR(%)mPFS(月)

主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS

次要終點(diǎn)指標(biāo)：DCR、ORR、OS、QoL和安全性全分析集（FAS）LiJ,etal.JClinOncol,2013,31(26):3219-3225.0阿帕替尼治療胃癌的II期臨床研究二線及以上化療失敗后的晚期胃主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS，ORR，DCR，QoL；安全性阿帕替尼治療胃癌的III期臨床研究疾病進(jìn)展或二線及以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd安慰劑850mg

qd隨訪至死亡R全分析集（FAS）數(shù)據(jù)符合終止標(biāo)準(zhǔn)QinSK.JClinOncol,2014,32(15Suppl):a4003.主要終點(diǎn)：OS阿帕替尼治療胃癌的III期臨床研究疾病進(jìn)展或二阿帕替尼II/III期臨床研究安全性小結(jié)Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中：不良事件（AE）的類(lèi)型和發(fā)生率基本一致；與已上市的其他同類(lèi)藥物相類(lèi)似，未出現(xiàn)非預(yù)期的AE。常見(jiàn)的AE，包括：

白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板下降；

高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉。可以預(yù)期、可以控制和可以逆轉(zhuǎn)：多數(shù)不良反應(yīng)通過(guò)劑量下調(diào)、暫停給藥及對(duì)癥處理，可以控制和逆轉(zhuǎn)。阿帕替尼II/III期臨床研究安全性小結(jié)Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中提綱CONTENTS背景與概述阿帕替尼治療晚期胃癌的研究阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議總結(jié)提綱CONTENTS背景與概述阿帕替尼治療晚期胃癌推薦劑量用法425mg425mg推薦劑量：850mg，1次/日+餐后半小時(shí)服用（每日服藥時(shí)間,應(yīng)盡可能相同）溫開(kāi)水送服注意事項(xiàng)：

認(rèn)真閱讀說(shuō)明書(shū)，重視患者教育，履行全面告知。甲磺酸阿帕替尼片說(shuō)明書(shū)阿帕替尼治療晚期胃癌推薦劑量用法425mg阿帕替尼治療規(guī)范劑量調(diào)整3/4級(jí)不良反應(yīng)，暫停用藥,待恢復(fù)至≤1級(jí)；下調(diào)至750mg1/2級(jí)不良反應(yīng),維持原劑量水平850mg第一次劑量調(diào)整850mgqd如果劑量調(diào)整至250mg后患者仍不能耐受，則應(yīng)暫?；蚪K止用3/4級(jí)不良反應(yīng)，暫停用藥,待恢復(fù)至≤1級(jí)；下調(diào)至500mg1/2級(jí)不良反應(yīng),維持原劑量水平750mg第二次劑量調(diào)整3/4級(jí)不良反應(yīng)，暫停用藥,下調(diào)至250mg1/2級(jí)不良反應(yīng),維持原劑量水平500mg第三次劑量調(diào)整阿帕替尼治療規(guī)范劑量調(diào)整3/4級(jí)不良反應(yīng)，暫停用藥,待恢復(fù)至體力狀態(tài)評(píng)分ECOG≥2、四線化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒(méi)有切除、骨髓功能儲(chǔ)備差以及年老體弱或瘦小的女性患者，可以先從500mgqd開(kāi)始服藥，1~2周后再酌情增加劑量。建議500mg起1-2周后耐受良好者升劑量至750mg1/2級(jí)不良反應(yīng)者維持500mg3/4級(jí)不良反應(yīng)者降至250mg個(gè)體化采用起始劑量考慮安全性和依從性，符合以下條件者，推薦使用低劑量起始體力狀態(tài)評(píng)分ECOG≥2、四線化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒(méi)有切除不良反應(yīng)概述阿帕替尼治療胃癌與藥物相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥５％）包括：血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性。多數(shù)不良反應(yīng)均可通過(guò)暫停給藥、下調(diào)劑量及支持對(duì)癥處理得以控制和逆轉(zhuǎn)。血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少等）非血液學(xué)毒性（

高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉）專(zhuān)家共識(shí)建議：按劑量調(diào)整原則暫停藥物或調(diào)整劑量注：a第1次劑量調(diào)整為750mgqd，第2次劑量調(diào)整為500mgqd；如果劑量調(diào)整至250mg后，患者仍不能耐受，則應(yīng)暫停或終止用藥。不良反應(yīng)概述阿帕替尼治療胃癌與藥物相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生一般不良反應(yīng)乏力：乏力常常與腫瘤的疾病本身以及腫瘤的治療相關(guān)。阿帕替尼II/Ⅲ期臨床研究中，乏力的發(fā)生率為17.94％，其中3~4級(jí)乏力的發(fā)生率為2.69％。對(duì)于1~2級(jí)乏力，無(wú)需劑量調(diào)整；3~4級(jí)乏力，則需進(jìn)行積極對(duì)癥處理和劑量調(diào)整。KollmannsbergerC,etal.CanUrolAssocJ.2007,1(2Suppl):S41-S54.一般不良反應(yīng)乏力：KollmannsbergerC,et一般不良反應(yīng)腹瀉：通常腹瀉發(fā)生比較早，服藥后數(shù)日即可發(fā)生。阿帕替尼II/Ⅲ期臨床研究中，腹瀉的發(fā)生率為10.31％，其中3~4級(jí)腹瀉發(fā)生率為1.35％。對(duì)于1~2級(jí)腹瀉，一般無(wú)需調(diào)整劑量；其中2級(jí)腹瀉時(shí)，可酌情給予洛哌丁胺、復(fù)方地芬諾酯（苯乙哌啶）、胃腸道黏膜保護(hù)劑（如八面蒙脫石散）及黃連素等治療。對(duì)于3~4級(jí)腹瀉，應(yīng)該積極止瀉和支持對(duì)癥治療，注意補(bǔ)充水和電解質(zhì)，維持水電平衡和防止酸堿紊亂，并補(bǔ)足營(yíng)養(yǎng)；及時(shí)停用阿帕替尼，直至腹瀉明顯減輕或停止；再恢復(fù)用藥時(shí)需要適當(dāng)降低阿帕替尼的劑量。KollmannsbergerC,etal.CanUrolAssocJ.2007,1(2Suppl):S41-S54.一般不良反應(yīng)KollmannsbergerC,etal特別關(guān)注的不良反應(yīng)特別關(guān)注的不良反應(yīng)高血壓是抗血管生成藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)“”.高血壓高血壓是腫瘤抗血管生成藥物，特別是VEGF/VEGFRR抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，可以引起繼發(fā)性高血壓或使原有的高血壓病情加重。1.MarietteH,etal.JHypertens,2009,27(12):2297-2309.2.RiniBI.ClinAdvHematolOncol,2010,8(6):415-416.3.KostasN,etal.BioDrugs,2011,25(3):159-169.高血壓是抗血管生成藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)“”.高血壓高血壓是腫瘤阿帕替尼相關(guān)高血壓的發(fā)生情況血壓升高大多出現(xiàn)在阿帕替尼服藥后2周左右，多數(shù)為輕至中度增高，一般通過(guò)應(yīng)用降壓藥可使血壓得到良好原有高血壓病患者血壓控制不佳(>150/100mmHg)，或有高血壓合并血栓病史，需長(zhǎng)期服用抗凝藥物的患者應(yīng)慎用阿帕替尼。高血壓阿帕替尼相關(guān)高血壓的發(fā)生情況血壓升高大多出現(xiàn)在阿帕替尼服藥后導(dǎo)致高血壓的可能因素內(nèi)皮細(xì)胞/血小板分泌NO/PGI2血管密度異常（小血管及毛細(xì)血管）血管僵硬內(nèi)皮素功能紊亂高血壓

抗血管生成抑制劑導(dǎo)致高血壓的具體機(jī)制尚不明確晚期腫瘤患者心理、精神壓力增加，也是發(fā)生高血壓的不良因素高血壓1.RoodhartJM,etal.CurrClinPharmacol,2008,3(2):132-143.2.EreminaV,etal.NEnglJMed,2008,358(11):1129-1136.3.LankhorstS,etal.AntioxidRedoxSignal,2014,20(1):135-145.導(dǎo)致高血壓的可能因素內(nèi)皮細(xì)胞/血小板分泌NO/PGI2血管密美國(guó)NCI推薦：監(jiān)測(cè)血壓應(yīng)該貫穿

VEGF/VEGFR抑制劑治療全過(guò)程明確基線血壓治療前保持血壓穩(wěn)定和盡可能<140/90mmHg治療初期的2周內(nèi)，每日監(jiān)測(cè)血壓治療中高血壓患者:給予阿帕替尼前，預(yù)先控制血壓(<140/90mmHg)；血壓正?；颊?不推薦預(yù)防性降壓治療高血壓1.MaitlandML,etal.JNatlCancerInst,2010,102(9):596-604.2.IvanyiP,etal.DtschArzteblInt,2008,105(13):232-237.3.LarochelleP,etal.CurrOncol,2012,19(4):202-208.4.CohenRB,etal.InvestNewDrugs,2012,30(5):2066-2079.美國(guó)NCI推薦：監(jiān)測(cè)血壓應(yīng)該貫穿

VEGF/VEGFR抑阿帕替尼相關(guān)高血壓的防治建議高血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE4.0)和防治建議高血壓阿帕替尼相關(guān)高血壓的防治建議高血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC降壓藥的選擇遵循《中國(guó)高血壓防治指南2010》，并且參考患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)AB合并有蛋白尿的患者，一般推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）C阿帕替尼主要由肝臟CYP3A4酶進(jìn)行代謝，非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑（如維拉帕米和地爾硫卓）能抑制CYP3A4系統(tǒng)，因此不建議采用該類(lèi)藥物控制血壓高血壓1.中國(guó)高血壓防治指南20102.老年高血壓的診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2011版)3.MarietteH,etal.JHypertens,2009,27(12):2297-2309.降壓藥的選擇遵循《中國(guó)高血壓防治指南2010》，并且參考患者阿帕替尼相關(guān)蛋白尿的發(fā)生情況

蛋白尿一般在阿帕替尼服藥后３周左右發(fā)生，通常無(wú)癥狀，系可逆性通過(guò)暫停給藥或劑量下調(diào)而緩解，無(wú)嚴(yán)重的腎臟損傷發(fā)生，一般無(wú)需特殊處理蛋白尿阿帕替尼相關(guān)蛋白尿的發(fā)生情況蛋白尿一般在阿帕替尼服藥后３抗血管生成抑制劑誘發(fā)蛋白尿的機(jī)制腎小球?yàn)V液中蛋白質(zhì)↑，超過(guò)腎小管重吸收能力；腎小管上皮細(xì)胞的蛋白水解酶↓EreminaV,etal.NephronPhysiol,2007,106(2):32-37.蛋白尿抗血管生成抑制劑誘發(fā)蛋白尿的機(jī)制腎小球?yàn)V液中蛋白質(zhì)↑，超過(guò)腎腎功能不全患者使用阿帕替尼

需謹(jǐn)慎并密切監(jiān)測(cè)蛋白尿美國(guó)慢性腎功能不全（CKD）分期腎功能不全的患者，服用阿帕替尼時(shí)需謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測(cè)；腎功能不全３期或以上患者，慎用阿帕替尼；定期檢查患者的尿常規(guī)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓、腎功能和蛋白尿

最初2個(gè)月內(nèi)每2周檢查1次尿常規(guī)和/或24小時(shí)尿蛋白定量

之后每4周檢查1次；

發(fā)生蛋白尿時(shí)，要及時(shí)就醫(yī)。NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis,2002,39(2Suppl1):1-266.腎功能不全患者使用阿帕替尼

需謹(jǐn)慎并密切監(jiān)測(cè)蛋白尿美國(guó)慢性腎阿帕替尼相關(guān)蛋白尿的防治建議蛋白尿蛋白尿分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(ＮCI-CTCAE4.0)和防治建議基于ACEI及ARB類(lèi)藥物可以降低腎小管內(nèi)壓力，進(jìn)而減輕蛋白尿，降低可能的心臟不良事件，可酌情使用阿帕替尼相關(guān)蛋白尿的防治建議蛋白尿蛋白尿分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(ＮCI-C手足皮膚反應(yīng)是靶向藥物最常見(jiàn)的

皮膚毒性之一阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中HFSR的發(fā)生率HFSR阿帕替尼引起的HFSR的特征:

發(fā)生率與同類(lèi)藥物相似；多在服藥后2~3周發(fā)生，通常為輕中度；支持對(duì)癥治療?？蓽p輕或緩解。1.McLellanB,etal.DermatolTher,2011,24(4):396-400.2.QinSK.JClinOncol,2014,32(15Suppl):a4003.手足皮膚反應(yīng)是靶向藥物最常見(jiàn)的

皮膚毒性之一阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期防治建議：教育患者在服用阿帕替尼期間應(yīng)該避免手掌和足底的機(jī)械性損傷和摩擦。手足都應(yīng)避免接觸高熱和直接日曬，使用保濕、含有羊毛脂或尿素成分的護(hù)膚品來(lái)保護(hù)皮膚；避免進(jìn)食辛辣、刺激性食物。如發(fā)生中度的HFSR，可以采取一些必要的支持對(duì)癥治療，包括加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔濕潤(rùn)，避免繼發(fā)感染、壓力或摩擦，使用溫和的潤(rùn)膚霜或潤(rùn)滑劑；可局部外用去角質(zhì)化的藥物，如含尿素軟膏或尿素霜、5%水楊酸制劑和皮質(zhì)類(lèi)固醇成分的乳液或潤(rùn)滑劑等，必要時(shí)采取硫酸鎂溶于溫水中，浸泡患處皮膚；局部使用抗真菌或抗生素治療；適當(dāng)服用B族維生素（B1、B6和核黃素）以及塞來(lái)昔布等。如果有過(guò)度角化，足部皮膚持續(xù)增厚或起繭，可請(qǐng)足療師幫助修剪治療，防止繼續(xù)加重；且足療后立即使用保濕軟膏。阿帕替尼相關(guān)HFSR防治建議(1)HFSR1.PortaC,etal.ClinExpMed,2007,7(4):127-134.2.ManchenE,etal.JSupportOncol,2011,9(1):13-23.防治建議：阿帕替尼相關(guān)HFSR防治建議(1)HFSR1.阿帕替尼相關(guān)HFSR防治建議(2)HFSR手足皮膚反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(ＮCI-CTCAE4.0)和防治建議阿帕替尼相關(guān)HFSR防治建議(2)HFSR手足皮膚反應(yīng)分級(jí)阿帕替尼未明顯增加出血傾向*一般在服藥后第1周期內(nèi)發(fā)生出血阿帕替尼未明顯增加出血傾向*一般在服藥后第1周期內(nèi)發(fā)生出血抗血管生成藥物可能引起出血的機(jī)制抗血管生成藥物出血MarietteH,etal.JHypertens,2009,27(12):2297-2309.抗血管生成藥物可能引起出血的機(jī)制抗血管生成藥物出血Marie胃部存在活動(dòng)性消化潰瘍病灶，且大便潛血（＋＋）者對(duì)于大便潛血（＋），且原發(fā)性胃腫瘤病灶未能進(jìn)行手術(shù)切除的，建議進(jìn)行胃鏡檢查，若為潰瘍型胃癌，且經(jīng)治醫(yī)師認(rèn)為有可能引起瘤灶出血者凝血功能異常，具有出血傾向者阿帕替尼相關(guān)出血的防治建議(1)３個(gè)月內(nèi)有黑便和/或嘔血病史者具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)慎用阿帕替尼出血胃部存在活動(dòng)性消化潰瘍病灶，對(duì)于大便潛血（＋），且原發(fā)性胃腫阿帕替尼相關(guān)出血的防治建議(2)用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率,關(guān)注患者是否發(fā)生出血傾向及有關(guān)癥狀,一旦出現(xiàn)嚴(yán)重異常(３/4級(jí))，建議停藥如果發(fā)生上消化道大出血，不行立即停用阿帕替尼，并且要按臨床常規(guī)積極治療出血曾經(jīng)發(fā)生動(dòng)脈血栓、心肌梗死、心臟驟停、腦血管意外以及胃腸道穿孔病史的患者，目前不推薦服用阿帕替尼在服用阿帕替尼過(guò)程中需要進(jìn)行某種手術(shù)，應(yīng)在預(yù)定手術(shù)前中斷用藥直至傷口完全愈合出血阿帕替尼相關(guān)出血的防治建議(2)用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間提綱CONTENTS背景與概述阿帕替尼治療晚期胃癌的研究阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議總結(jié)提綱CONTENTS背景與概述總結(jié)系列臨床研究業(yè)已證明：采用阿帕替尼治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌療效確切，具有一定的客觀療效和明顯的生存獲益；同時(shí)，在獲得CFDA批準(zhǔn)上市之后，已經(jīng)初步積累了許多的用藥經(jīng)驗(yàn)。本共識(shí)結(jié)合了阿帕替尼治療晚期胃癌II/III期臨床研究的數(shù)據(jù)、上市后臨床用藥情況、專(zhuān)家學(xué)者的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以及其他抗血管生成靶向藥物的使用情況，對(duì)于如何合理、安全有效地應(yīng)用阿帕替尼提出了意見(jiàn)和建議，提供給臨床醫(yī)師作為用藥參考?？偨Y(jié)系列臨床研究業(yè)已證明：采用阿帕替尼治療晚期胃癌或胃鳴謝！阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物安全管理專(zhuān)家委員會(huì)秦叔逵，李進(jìn)

執(zhí)筆共識(shí)專(zhuān)家（按姓氏拼音排序）白春梅戴廣海樊青霞房澍名馮繼鋒胡冰華東梁軍劉平劉天舒劉云鵬馬冬

馬須春馬學(xué)真茅國(guó)新歐陽(yáng)學(xué)農(nóng)潘宏銘邱文生沈琳王理偉魏紅梅吳窮

徐建明徐農(nóng)徐瑞華楊建偉于丁

于壯臧愛(ài)民張俊張小田張艷橋

鄭磊貞周愛(ài)萍朱波鳴謝！阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)中國(guó)臨床腫瘤阿帕替尼治療胃癌的臨床

應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀CSCO抗腫瘤藥物安全管理專(zhuān)家委員會(huì)阿帕替尼治療胃癌的臨床

應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)解讀CSCO抗腫瘤藥物安提綱CONTENTS背景與概述阿帕替尼治療晚期胃癌的研究阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議總結(jié)提綱CONTENTS背景與概述指導(dǎo)臨床有效、安全的應(yīng)用阿帕替尼阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)抗腫瘤藥物安全管理專(zhuān)家委員會(huì)*【摘要】甲磷酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制劑新藥，主要通過(guò)高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與其受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。上市前的一系列臨床研究表明阿帕替尼具有一定的客觀有效性和明顯的生產(chǎn)獲益，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率低，患者耐受性良好，已于2014年10月17日經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)作為國(guó)家1.1類(lèi)新藥上市，用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療。為了更好地指導(dǎo)臨床上合理、有效地應(yīng)用阿帕替尼，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）抗腫瘤藥物安全管理專(zhuān)家委員會(huì)組織了相關(guān)領(lǐng)域的多學(xué)科專(zhuān)家學(xué)者，根據(jù)阿帕替尼上市前、后的國(guó)內(nèi)用藥情況，參考其他抗血管生成抑制劑的使用經(jīng)驗(yàn)，共同討論，多次修改，最終形成了本共識(shí)，以供臨床醫(yī)師參考?！娟P(guān)鍵詞】阿帕替尼；晚期胃癌；靶向治療；合理應(yīng)用；安全管理*秦叔逵，李進(jìn)

執(zhí)筆指導(dǎo)臨床有效、安全的應(yīng)用阿帕替尼阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專(zhuān)胃癌是全球性常見(jiàn)腫瘤CACancerJClin最新發(fā)表的2012年癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告胃癌：2012年全球新發(fā)95.2萬(wàn)例東亞地區(qū)最多見(jiàn)男女TorreLA,etal.CACancerJClin,2015,65(2):87-108.胃癌是全球性常見(jiàn)腫瘤CACancerJClin最新發(fā)表GLOBOCAN2012(IARCFerlayJ,etal.GLOBOCAN2012v1.0,CancerIncidenceandMortalityWorldwide:IARCCancerBaseNo.11[Internet].

Lyon,France:InternationalAgencyforResearchonCancer;2013.Availablefrom:

,accessedonday/month/year中國(guó)是胃癌發(fā)病率最高的國(guó)家之一全球每年新增952,000病例其中，亞洲占73.5%，而中國(guó)占47%中國(guó)的胃癌具有三大特點(diǎn)：“晚，難，差”好發(fā)部位：胃竇部是最常見(jiàn)的發(fā)病部位胃食管結(jié)合部有升高的趨勢(shì)中國(guó)胃癌高發(fā)難治GLOBOCAN2012(IARCFerlayJ,IncidenceMortalityLungStomachLiverBreastColorectumOesophagusCorpusuteriCervixuteriProstateLeukaemiaOvaryBrain,nervoussystemKidneyPancreasBladderASR(W)rateper100,000IncidenceMortalityBreastProstateLungColorectumCervixuteriStomachLiverCorpusuteriOvaryOesophagusBladderNon-HodgkinlymphomaLeukaemiaKidneyPancreasASR(W)rateper100,000胃癌發(fā)病率和死亡率均高全球：發(fā)病率─第6位死亡率─第4位我國(guó)：發(fā)病率─第2位

死亡率─第3位GLOBOCAN2012(IARC)僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用IncidenceMortalityLungStomachL聚焦中國(guó),形勢(shì)嚴(yán)峻世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的《全球癌癥報(bào)告2014》中國(guó)胃癌的新增病例和死亡人數(shù)均>全球的40%中國(guó)年新發(fā)胃癌病例超過(guò)42萬(wàn)例發(fā)病率22.7/10萬(wàn)；死亡率17.9/10萬(wàn)，均居第3位65%-70%的胃癌患者就診時(shí)已是中晚期，5年生存率僅27.4%全國(guó)腫瘤登記中心公布的《2015年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》1.WHO.Healthstatisticsandinformationsystems:WHOmortalitydatabase.2.2015年中國(guó)腫瘤登記年報(bào).聚焦中國(guó),形勢(shì)嚴(yán)峻世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的《全球癌癥報(bào)告胃癌的5年生存率胃癌的分期與預(yù)后胃癌的5年生存率胃癌的分期與預(yù)后大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)大家有疑問(wèn)的，可以詢(xún)問(wèn)和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)NCCN指南:二線治療后缺乏有效藥物NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:GastricCancer(Version2.2015).

二線后

空白藥物…？方案…？治療現(xiàn)狀盡管已有多種化療藥物可用于晚期胃癌一線或二線治療，但二線治療失敗后，缺乏有效的的治療藥物和方案NCCN指南:二線治療后缺乏有效藥物NCCNClinica化療靶向治療免疫治療最佳支持理應(yīng)為全球多貢獻(xiàn)，引領(lǐng)胃癌治療的發(fā)展生存愿望強(qiáng)烈，體質(zhì)能接受進(jìn)一步的治療，迫切需要新的方法和藥物胃癌二線治療失敗后的抉擇1中國(guó)胃癌領(lǐng)域?qū)＜?中國(guó)胃癌患者1.中國(guó)早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見(jiàn)2.胃癌診療規(guī)范(2011年版)沒(méi)有陽(yáng)性數(shù)據(jù)臨床需求沒(méi)有滿(mǎn)足仍在試驗(yàn)階段新的重要選擇化療靶向治療免疫治療最佳支持理應(yīng)為全球多貢獻(xiàn)，引領(lǐng)胃癌治療的抗VEGF/VEGFR治療：雷莫蘆單抗Ramucirumab阿帕替尼Apatinib抗HER-2治療：曲妥珠單抗Trastuzumab×抗腫瘤血管生成是胃癌靶向治療重要策略抗VEGF/VEGFR治療：抗HER-2治療：×抗腫瘤血管生提綱CONTENTS背景與概述阿帕替尼治療晚期胃癌的研究阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議總結(jié)提綱CONTENTS背景與概述甲磺酸阿帕替尼（Apatinib,艾坦?）

系列臨床研究業(yè)已充分證明：阿帕替尼用于國(guó)人晚期胃癌三線及三線以上治療是有效和安全的。II期研究III期研究新一代的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶高效抑制劑2014年11月獲得CFDA批準(zhǔn)作為1.1類(lèi)新藥上市甲磺酸阿帕替尼（Apatinib,艾坦?）

系列臨床研究業(yè)已阿帕替尼的作用機(jī)制同期研發(fā)的針對(duì)VEGFR-2的大/小分子血管生成抑制劑阿帕替尼的作用機(jī)制同期研發(fā)的針對(duì)VEGFR-2的大/小分子血阿帕替尼治療胃癌的II期臨床研究二線及以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者(N=141)B：阿帕替尼850mgpoqdC：阿帕替尼425mgpo

bidA：安慰劑poqdR推薦阿帕替尼Ⅲ期臨床研究劑量為：850mgqd6.383.713.03.21.4ORR(%)mPFS(月)

主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS

次要終點(diǎn)指標(biāo)：DCR、ORR、OS、QoL和安全性全分析集（FAS）LiJ,etal.JClinOncol,2013,31(26):3219-3225.0阿帕替尼治療胃癌的II期臨床研究二線及以上化療失敗后的晚期胃主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS，ORR，DCR，QoL；安全性阿帕替尼治療胃癌的III期臨床研究疾病進(jìn)展或二線及以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd安慰劑850mg

qd隨訪至死亡R全分析集（FAS）數(shù)據(jù)符合終止標(biāo)準(zhǔn)QinSK.JClinOncol,2014,32(15Suppl):a4003.主要終點(diǎn)：OS阿帕替尼治療胃癌的III期臨床研究疾病進(jìn)展或二阿帕替尼II/III期臨床研究安全性小結(jié)Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中：不良事件（AE）的類(lèi)型和發(fā)生率基本一致；與已上市的其他同類(lèi)藥物相類(lèi)似，未出現(xiàn)非預(yù)期的AE。常見(jiàn)的AE，包括：

白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板下降；

高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉。可以預(yù)期、可以控制和可以逆轉(zhuǎn)：多數(shù)不良反應(yīng)通過(guò)劑量下調(diào)、暫停給藥及對(duì)癥處理，可以控制和逆轉(zhuǎn)。阿帕替尼II/III期臨床研究安全性小結(jié)Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中提綱CONTENTS背景與概述阿帕替尼治療晚期胃癌的研究阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議總結(jié)提綱CONTENTS背景與概述阿帕替尼治療晚期胃癌推薦劑量用法425mg425mg推薦劑量：850mg，1次/日+餐后半小時(shí)服用（每日服藥時(shí)間,應(yīng)盡可能相同）溫開(kāi)水送服注意事項(xiàng)：

認(rèn)真閱讀說(shuō)明書(shū)，重視患者教育，履行全面告知。甲磺酸阿帕替尼片說(shuō)明書(shū)阿帕替尼治療晚期胃癌推薦劑量用法425mg阿帕替尼治療規(guī)范劑量調(diào)整3/4級(jí)不良反應(yīng)，暫停用藥,待恢復(fù)至≤1級(jí)；下調(diào)至750mg1/2級(jí)不良反應(yīng),維持原劑量水平850mg第一次劑量調(diào)整850mgqd如果劑量調(diào)整至250mg后患者仍不能耐受，則應(yīng)暫?；蚪K止用3/4級(jí)不良反應(yīng)，暫停用藥,待恢復(fù)至≤1級(jí)；下調(diào)至500mg1/2級(jí)不良反應(yīng),維持原劑量水平750mg第二次劑量調(diào)整3/4級(jí)不良反應(yīng)，暫停用藥,下調(diào)至250mg1/2級(jí)不良反應(yīng),維持原劑量水平500mg第三次劑量調(diào)整阿帕替尼治療規(guī)范劑量調(diào)整3/4級(jí)不良反應(yīng)，暫停用藥,待恢復(fù)至體力狀態(tài)評(píng)分ECOG≥2、四線化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒(méi)有切除、骨髓功能儲(chǔ)備差以及年老體弱或瘦小的女性患者，可以先從500mgqd開(kāi)始服藥，1~2周后再酌情增加劑量。建議500mg起1-2周后耐受良好者升劑量至750mg1/2級(jí)不良反應(yīng)者維持500mg3/4級(jí)不良反應(yīng)者降至250mg個(gè)體化采用起始劑量考慮安全性和依從性，符合以下條件者，推薦使用低劑量起始體力狀態(tài)評(píng)分ECOG≥2、四線化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒(méi)有切除不良反應(yīng)概述阿帕替尼治療胃癌與藥物相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥５％）包括：血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性。多數(shù)不良反應(yīng)均可通過(guò)暫停給藥、下調(diào)劑量及支持對(duì)癥處理得以控制和逆轉(zhuǎn)。血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少等）非血液學(xué)毒性（

高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉）專(zhuān)家共識(shí)建議：按劑量調(diào)整原則暫停藥物或調(diào)整劑量注：a第1次劑量調(diào)整為750mgqd，第2次劑量調(diào)整為500mgqd；如果劑量調(diào)整至250mg后，患者仍不能耐受，則應(yīng)暫停或終止用藥。不良反應(yīng)概述阿帕替尼治療胃癌與藥物相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生一般不良反應(yīng)乏力：乏力常常與腫瘤的疾病本身以及腫瘤的治療相關(guān)。阿帕替尼II/Ⅲ期臨床研究中，乏力的發(fā)生率為17.94％，其中3~4級(jí)乏力的發(fā)生率為2.69％。對(duì)于1~2級(jí)乏力，無(wú)需劑量調(diào)整；3~4級(jí)乏力，則需進(jìn)行積極對(duì)癥處理和劑量調(diào)整。KollmannsbergerC,etal.CanUrolAssocJ.2007,1(2Suppl):S41-S54.一般不良反應(yīng)乏力：KollmannsbergerC,et一般不良反應(yīng)腹瀉：通常腹瀉發(fā)生比較早，服藥后數(shù)日即可發(fā)生。阿帕替尼II/Ⅲ期臨床研究中，腹瀉的發(fā)生率為10.31％，其中3~4級(jí)腹瀉發(fā)生率為1.35％。對(duì)于1~2級(jí)腹瀉，一般無(wú)需調(diào)整劑量；其中2級(jí)腹瀉時(shí)，可酌情給予洛哌丁胺、復(fù)方地芬諾酯（苯乙哌啶）、胃腸道黏膜保護(hù)劑（如八面蒙脫石散）及黃連素等治療。對(duì)于3~4級(jí)腹瀉，應(yīng)該積極止瀉和支持對(duì)癥治療，注意補(bǔ)充水和電解質(zhì)，維持水電平衡和防止酸堿紊亂，并補(bǔ)足營(yíng)養(yǎng)；及時(shí)停用阿帕替尼，直至腹瀉明顯減輕或停止；再恢復(fù)用藥時(shí)需要適當(dāng)降低阿帕替尼的劑量。KollmannsbergerC,etal.CanUrolAssocJ.2007,1(2Suppl):S41-S54.一般不良反應(yīng)KollmannsbergerC,etal特別關(guān)注的不良反應(yīng)特別關(guān)注的不良反應(yīng)高血壓是抗血管生成藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)“”.高血壓高血壓是腫瘤抗血管生成藥物，特別是VEGF/VEGFRR抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，可以引起繼發(fā)性高血壓或使原有的高血壓病情加重。1.MarietteH,etal.JHypertens,2009,27(12):2297-2309.2.RiniBI.ClinAdvHematolOncol,2010,8(6):415-416.3.KostasN,etal.BioDrugs,2011,25(3):159-169.高血壓是抗血管生成藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)“”.高血壓高血壓是腫瘤阿帕替尼相關(guān)高血壓的發(fā)生情況血壓升高大多出現(xiàn)在阿帕替尼服藥后2周左右，多數(shù)為輕至中度增高，一般通過(guò)應(yīng)用降壓藥可使血壓得到良好原有高血壓病患者血壓控制不佳(>150/100mmHg)，或有高血壓合并血栓病史，需長(zhǎng)期服用抗凝藥物的患者應(yīng)慎用阿帕替尼。高血壓阿帕替尼相關(guān)高血壓的發(fā)生情況血壓升高大多出現(xiàn)在阿帕替尼服藥后導(dǎo)致高血壓的可能因素內(nèi)皮細(xì)胞/血小板分泌NO/PGI2血管密度異常（小血管及毛細(xì)血管）血管僵硬內(nèi)皮素功能紊亂高血壓

抗血管生成抑制劑導(dǎo)致高血壓的具體機(jī)制尚不明確晚期腫瘤患者心理、精神壓力增加，也是發(fā)生高血壓的不良因素高血壓1.RoodhartJM,etal.CurrClinPharmacol,2008,3(2):132-143.2.EreminaV,etal.NEnglJMed,2008,358(11):1129-1136.3.LankhorstS,etal.AntioxidRedoxSignal,2014,20(1):135-145.導(dǎo)致高血壓的可能因素內(nèi)皮細(xì)胞/血小板分泌NO/PGI2血管密美國(guó)NCI推薦：監(jiān)測(cè)血壓應(yīng)該貫穿

VEGF/VEGFR抑制劑治療全過(guò)程明確基線血壓治療前保持血壓穩(wěn)定和盡可能<140/90mmHg治療初期的2周內(nèi)，每日監(jiān)測(cè)血壓治療中高血壓患者:給予阿帕替尼前，預(yù)先控制血壓(<140/90mmHg)；血壓正?；颊?不推薦預(yù)防性降壓治療高血壓1.MaitlandML,etal.JNatlCancerInst,2010,102(9):596-604.2.IvanyiP,etal.DtschArzteblInt,2008,105(13):232-237.3.LarochelleP,etal.CurrOncol,2012,19(4):202-208.4.CohenRB,etal.InvestNewDrugs,2012,30(5):2066-2079.美國(guó)NCI推薦：監(jiān)測(cè)血壓應(yīng)該貫穿

VEGF/VEGFR抑阿帕替尼相關(guān)高血壓的防治建議高血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE4.0)和防治建議高血壓阿帕替尼相關(guān)高血壓的防治建議高血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC降壓藥的選擇遵循《中國(guó)高血壓防治指南2010》，并且參考患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)AB合并有蛋白尿的患者，一般推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）C阿帕替尼主要由肝臟CYP3A4酶進(jìn)行代謝，非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑（如維拉帕米和地爾硫卓）能抑制CYP3A4系統(tǒng)，因此不建議采用該類(lèi)藥物控制血壓高血壓1.中國(guó)高血壓防治指南20102.老年高血壓的診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2011版)3.MarietteH,etal.JHypertens,2009,27(12):2297-2309.降壓藥的選擇遵循《中國(guó)高血壓防治指南2010》，并且參考患者阿帕替尼相關(guān)蛋白尿的發(fā)生情況

蛋白尿一般在阿帕替尼服藥后３周左右發(fā)生，通常無(wú)癥狀，系可逆性通過(guò)暫停給藥或劑量下調(diào)而緩解，無(wú)嚴(yán)重的腎臟損傷發(fā)生，一般無(wú)需特殊處理蛋白尿阿帕替尼相關(guān)蛋白尿的發(fā)生情況蛋白尿一般在阿帕替尼服藥后３抗血管生成抑制劑誘發(fā)蛋白尿的機(jī)制腎小球?yàn)V液中蛋白質(zhì)↑，超過(guò)腎小管重吸收能力；腎小管上皮細(xì)胞的蛋白水解酶↓EreminaV,etal.NephronPhysiol,2007,106(2):32-37.蛋白尿抗血管生成抑制劑誘發(fā)蛋白尿的機(jī)制腎小球?yàn)V液中蛋白質(zhì)↑，超過(guò)腎腎功能不全患者使用阿帕替尼

需謹(jǐn)慎并密切監(jiān)測(cè)蛋白尿美國(guó)慢性腎功能不全（CKD）分期腎功能不全的患者，服用阿帕替尼時(shí)需謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測(cè)；腎功能不全３期或以上患者，慎用阿帕替尼；定期檢查患者的尿常規(guī)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓、腎功能和蛋白尿

最初2個(gè)月內(nèi)每2周檢查1次尿常規(guī)和/或24小時(shí)尿蛋白定量

之后每4周檢查1次；

發(fā)生蛋白尿時(shí)，要及時(shí)就醫(yī)。NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis,2002,39(2Suppl1):1-266.腎功能不全患者使用阿帕替尼

需謹(jǐn)慎并密切監(jiān)測(cè)蛋白尿美國(guó)慢性腎阿帕替尼相關(guān)蛋白尿的防治建議蛋白尿蛋白尿分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(ＮCI-CTCAE4.0)和防治建議基于ACEI及ARB類(lèi)藥物可以降低腎小管內(nèi)壓力，進(jìn)而減輕蛋白尿，降低可能的心臟不良事件，可酌情使用阿帕替尼相關(guān)蛋白尿的防治建議蛋白尿蛋白尿分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(ＮCI-C手足皮膚反應(yīng)是靶向藥物最常見(jiàn)的

皮膚毒性之一阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中HFSR的發(fā)生率HFSR阿帕替尼引起的HFSR的特征:

發(fā)生率與同類(lèi)藥物相似；多在服藥后2~3周發(fā)生，通常為輕中度；支持對(duì)癥治療?？蓽p輕或緩解。1.McLellanB,etal.DermatolTher,2011,24(4):396-400.2.QinSK.JClinOncol,2014,32(15Suppl):a4003.手足皮膚反應(yīng)是靶向藥物最常