國內(nèi)申報FDA制劑仿制藥申報注冊法規(guī)(轉(zhuǎn))--非常實用我國是世界上最大的原料藥出口國之一，由于原料藥存在附加值低、環(huán)境污染嚴重和市場相對飽和的特點，很多原料藥企業(yè)選擇以制劑轉(zhuǎn)型為突破口［1］。同時，新藥創(chuàng)新性研發(fā)正處在瓶頸期，暢銷專利藥集中到期的市場機遇已經(jīng)到來，國內(nèi)外制藥企業(yè)紛紛角逐制劑仿制藥(AbbreviatedNewDrugApplication；ANDA，簡稱仿制藥)國際市場。而制劑ANDA國際市場，尤其是美國等主流市場，迫于不斷高漲的醫(yī)療支出，政府大力推行仿制藥替代原研藥的計劃促進了制劑仿制藥市場的增長［2］，同時FDA(FoodandDrugAdministration,美國食品藥品管理局)對仿制藥申請采取鼓勵政策。所以，逐步實現(xiàn)制劑仿制藥打開美國等主流市場，對國內(nèi)制藥企業(yè)未來發(fā)展具有重要意義。與我國上百個原料藥通過FDA認證相比［3］，制藥企業(yè)成功進行FDA的制劑ANDA注冊寥寥可數(shù)。國內(nèi)制藥企業(yè)在進行制劑ANDA申請時主要的瓶頸是什么？國內(nèi)進行過制劑ANDA申報企業(yè)的啟迪何在？本文首先分析了美國ANDA注冊法規(guī)，然后通過調(diào)查國內(nèi)已經(jīng)或有意向向FDA申報制劑ANDA的代表性企業(yè)，對其制劑ANDA申報狀況和申報難點進行探討，為國內(nèi)制藥企業(yè)進行制劑ANDA申報提供建議，以促進我國制藥企業(yè)的制劑國際化。1美國ANDA注冊法規(guī)［4］1.1美國ANDA審批機構(gòu)化學(xué)藥評審主要由FDA的醫(yī)藥評審與研究中心(CenterforDrugEvaluationandResearch，CDER)負責(zé)，而ANDA的評審是由CDER的醫(yī)藥科學(xué)辦公處的仿制藥辦公室(OGD,OfficeofGenericDrugs)負責(zé)，負責(zé)批準(zhǔn)前現(xiàn)場檢查(PAI,Pre-ApprovalInspection)的是法規(guī)事務(wù)辦公室(ORA，OfficeofRegulatoryAffair)。1.2與ANDA申報有關(guān)的法規(guī)美國《食品、藥品和化妝品法》中505章的j部分，即SEC.505(j),對ANDA申報有明確的法律規(guī)定；而美國《聯(lián)邦管理法》(CodeofFederalRegulations,CFR)的21標(biāo)題下的314部分，即21CFR314,從法律上規(guī)范了美國新藥上市；21CFR320.1?中包含有仿制藥的定義。FDA根據(jù)技術(shù)的創(chuàng)新發(fā)展，更新和出臺了眾多指南，指導(dǎo)企業(yè)解決技術(shù)上普遍出現(xiàn)的問題。另外，F(xiàn)DA作為ICH(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse,人用藥品注冊技術(shù)規(guī)范國際協(xié)調(diào)會)的主要成員國，在原則上承認和應(yīng)用ICH的多數(shù)技術(shù)規(guī)定，所以參考ICH的技術(shù)規(guī)定有利于企業(yè)申報ANDA。橙皮書(OrangeBook)與我國藥品注冊制度不同，F(xiàn)DA專門出版了《經(jīng)治療等同性評價批準(zhǔn)的藥品》(橙皮書)，此書系統(tǒng)地列出了FDA批準(zhǔn)的所有藥品，按照治療等同性分類以方便醫(yī)務(wù)人員參考使用；并列出各個品牌藥品所申報的各項專利以及FDA給予的行政保護期信息，企業(yè)在申報ANDA前需根據(jù)橙皮書所列藥品專利和保護期情況決定申報的時間和類別，以防止侵犯專利的行為。ANDA為已被FDA批準(zhǔn)，在橙皮書上收載并指定參比制劑(RefereneelistedDrug)的藥品。制劑申報的原料藥管理FDA對于制劑原料藥、非活性成分和制劑包裝材料的管理主要是采用藥物檔案(DrugMasterFile，DMF)管理體系。DMF有兩大優(yōu)勢：一是原料藥、包裝材料或輔料生產(chǎn)者無需將其化學(xué)和生產(chǎn)流程的保密資料提供給客戶；二是無需重復(fù)為每一個客戶提供資料。2國內(nèi)制藥企業(yè)向FDA申報的狀況2.1國內(nèi)ANDA向FDA申報概況目前，我國有不少制藥企業(yè)正在嘗試ANDA甚至NDA(NewDrugApplication,新藥)的申請。我國有可能實現(xiàn)制劑仿制藥向美國FDA申報的國內(nèi)企業(yè)基本上是具有實力的大中型企業(yè)，且大多數(shù)是通過原料藥生產(chǎn)出口進行資本積累，然后發(fā)展到仿制藥制劑進入國際主流市場的環(huán)節(jié)。

叢1調(diào)查企業(yè)前概況金:業(yè)槪況企業(yè)敷衆(zhòng)企業(yè)規(guī)模梆企業(yè)"6中則金業(yè)霽2企業(yè)性風(fēng)上巾'僉業(yè)5巳證刪或美國設(shè)立付公網(wǎng)劭7地匿甘命潮江4抑鬱4fem嚴品2■35申瑚1原料藥闔瞰化零理預(yù)斜藥楫口5癥DMF證唏53賞現(xiàn)制刑出屮4獲ANDA認血“2申報過ANDAg嘯翰ANDA3將盟申擢"BA2徑卩大麹企業(yè);年和犧1億元嘆上■年椿習(xí)韻占憶元肌上.隸鶴陽埒生產(chǎn)能力300。盹以上，制劑片劑年生產(chǎn)龍為切億片F(xiàn)申艮企業(yè):咋利海加00萬遠?i億元、耶第博額1~3億元*原料藥年坐產(chǎn)能力10CW-3000制刊片利生產(chǎn)能為$70億片戶其中冇2第已在滅何設(shè)丸井公司屮分別為江蘇■上海，天沖J凍各1家戶COS證15(OrtificawdfSidubihty)洲藥典適用性訃證、慘的鳳考寰耿洲藥典足否能號右姣她檢制錮門跖品的威量*是申禺的原料藥書肚地鍛就盟的眾埒用戶使用罰一種注冊方式戶取規(guī)制劑出□的制刑品種左滅是拭嶄祗糞、心血糠類、現(xiàn)代中藥、抗堊部愉果菇物和殲剛抗抵鎏淆厲疔5藥品，如歎伐他汀、坦方丹參衙丸、麝韋拉平血竅多粘菌素E軟骨繚?訂荻謝ANDA認證的制別品斡主巒星奈朗挽平和復(fù)方務(wù)粘菌食呂秋膏。本文對國內(nèi)8家已經(jīng)或打算申報ANDA的代表性制藥企業(yè)的ANDA申報情況進行了有效的問卷和采訪調(diào)查。調(diào)查概況見表1。2.2調(diào)查結(jié)果及分析我國企業(yè)已經(jīng)開始嘗試打開美國制劑市場，根據(jù)目前的研發(fā)水平，國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)具備開拓美國制劑ANDA市場的能力，也不乏具備較高研發(fā)實力的企業(yè)嘗試開發(fā)NDA。2.2.1國內(nèi)制劑ANDA難以獲取FDA認證的法規(guī)性因素歐美制劑市場強調(diào)環(huán)境保護和員工健康，對環(huán)境要求比較高。但我國企業(yè)對環(huán)保工作不夠重視，這是國內(nèi)企業(yè)難以獲得美國FDA制劑認證的主要原因之一。雖然我國有不少企業(yè)已經(jīng)獲得原料藥FDA的認證，但獲得FDA制劑認證的企業(yè)卻寥寥可數(shù)。主要原因可能是歐美市場上的原料藥主要依賴進口，若對原料藥質(zhì)量要求過高，則價格會隨之升高，或原料藥質(zhì)量無法達到規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA則會遭到歐美市場上制劑大企業(yè)的反對；另外，制劑生產(chǎn)廠會對原料藥進行加工，而制劑供應(yīng)到市場上則直接用于人，所以FDA對制劑質(zhì)量的要求會比原料藥嚴格，從而制劑認證所需的程序和資料比原料藥多且認證復(fù)雜。所以，欲從原料藥向制劑轉(zhuǎn)型的制藥企業(yè)需要提升制劑標(biāo)準(zhǔn)，以高標(biāo)準(zhǔn)要求研發(fā)和生產(chǎn)管理。此外，許多企業(yè)認為制劑申報比原料藥申報困難之處在于資金和時間投入過大以及缺乏熟悉美國法規(guī)和醫(yī)藥市場的人才。如難度較大、較復(fù)雜的工藝驗證，有不少企業(yè)很難通過。2.2.2國際注冊隊伍欲申報ANDA或NDA，企業(yè)需要有熟悉美國法規(guī)和市場的國際型人才。本次調(diào)查結(jié)果顯示，平均每個企業(yè)的國際藥品注冊人員有8-10人；其中有3-5人熟悉美國醫(yī)藥法規(guī)和醫(yī)藥市場，且具有相關(guān)經(jīng)驗；在學(xué)歷方面，一般會有3人左右是碩士以上學(xué)位。企業(yè)具備了熟悉美國醫(yī)藥法規(guī)和市場的國際型人才，就會了解到某仿制藥申報是否能獲得生物等效性實驗的豁免，若獲得了生物等效性實驗的豁免，將會為企業(yè)節(jié)省大量的成本和時間。2.2.3制劑ANDA申報資金與時間投入申報ANDA需要事先做好時間和資金投入預(yù)算，仿制過晚會錯過首仿機會。調(diào)查結(jié)果表明，一個品種制劑ANDA申報美國FDA的過程，從策劃到上市大概需花費500萬元人民幣，花費大小按制劑性質(zhì)而定，一般注射劑的主要成本在于生產(chǎn)車間的改造，而固體制劑的費用則主要在于BA/BE試驗。在時間上，從策劃到仿制藥上市，一般需要5-7年時間。據(jù)統(tǒng)計，BA/BE試驗是最耗費資金的，其次是GMP改造；最耗費時間的也是BA/BE試驗和GMP改造。2.2.4海外合作目前我國制藥企業(yè)還在嘗試尋找海外合作伙伴以達到制劑的國際化。在本次調(diào)查中，約90%的企業(yè)曾經(jīng)或打算尋找海外合作伙伴。其中，55%的企業(yè)會傾向于尋找當(dāng)?shù)亟?jīng)銷商，27%的企業(yè)傾向于尋求當(dāng)?shù)匮芯繖C構(gòu)進行技術(shù)合作聯(lián)盟，18%的企業(yè)傾向于尋求當(dāng)?shù)厣a(chǎn)廠商合作。尋求海外合作伙伴的一個顯著優(yōu)勢是能使國內(nèi)企業(yè)及時與FDA交流和傳遞信息；另外，還可以通過當(dāng)?shù)氐暮献骰锇榱私獾矫绹袌龉┬枨闆r或政府政策傾向，有利于選擇產(chǎn)品和申報材料的準(zhǔn)備。2.2.5設(shè)立海外分支機構(gòu)具備一定經(jīng)濟實力的制藥企業(yè)在歐美設(shè)立了分支機構(gòu)。在本次調(diào)查中，約90%的企業(yè)都在歐美設(shè)立了分支機構(gòu)。設(shè)立海外分支機構(gòu)有三個優(yōu)勢：一是能讓企業(yè)盡快熟悉當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)和當(dāng)?shù)蒯t(yī)藥市場；二是有利于尋找熟悉當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)政策和市場運作的人才；三是有利于尋找到合適的海外合作伙伴。2.2.6制劑ANDA申報各環(huán)節(jié)難度程度比較在申報制劑ANDA過程中，有的環(huán)節(jié)難度比較大，容易遭到美國FDA的拒絕審批，我國制藥企業(yè)則需要在難度大的環(huán)節(jié)加大資源投入，努力攻克難關(guān)；有的環(huán)節(jié)難度較小，則可以減少投入，節(jié)省開支。申報制劑ANDA難度大的環(huán)節(jié)有：BA/BE試驗、文件管理、工藝驗證和制劑的關(guān)鍵工藝參數(shù)設(shè)定；中等難度的有：處方前研究、工藝設(shè)計、產(chǎn)品設(shè)計、中試、原料藥質(zhì)量控制及工藝控制等。3制劑ANDA申報的建議制劑ANDA的FDA申報一般經(jīng)歷下列過程：專利研究一產(chǎn)品和工藝設(shè)計斗一GMP改造一向FDA申報ANDA。筆者結(jié)合ANDA的申報過程提出如下建議。專利研究選定目標(biāo)產(chǎn)品后需要進行專利研究。美國對知識產(chǎn)權(quán)十分重視，一旦侵犯了他人專利導(dǎo)致的法律訴訟會讓企業(yè)投入更多資金，雖然有專利第四段聲明(ParagraphWCertificaten),但仍然有敗訴的風(fēng)險，敗訴的結(jié)果是巨額賠償［4］。另外，還要估計距離專利到期的時間內(nèi)開發(fā)產(chǎn)品的速度，爭取首仿的市場獨占權(quán)，以及專利到期后該產(chǎn)品的市場趨勢。專利研究要慎重，要衡量風(fēng)險和投入效益比。在專利到期前的研發(fā)過程中，要不斷關(guān)注橙皮書的更新，因為原研藥企業(yè)為延長市場的獨占期限會用盡一切辦法增加專利項目。在這種情況下，企業(yè)則應(yīng)避開這些專利，減少專利侵權(quán)訴訟［4-5］。另外，仿制過程中可以適當(dāng)運用先進技術(shù)進行創(chuàng)新，在原研藥的基礎(chǔ)上開發(fā)出具有特色的仿制藥產(chǎn)品，有時甚至能開發(fā)出創(chuàng)新藥。產(chǎn)品和工藝設(shè)計近幾年來，F(xiàn)DA大力倡導(dǎo)QbD（QualitybyDesign）這一理念，故FDA可能在審閱資料時會特別關(guān)注企業(yè)研發(fā)歷程，從而獲知該產(chǎn)品的性質(zhì)、生產(chǎn)中與制劑質(zhì)量密切相關(guān)的關(guān)鍵步驟和可能影響終產(chǎn)品質(zhì)量變化的來源，還可以在此基礎(chǔ)上判斷需要增加或免除的臨床試驗情況［6-7］。對于Q&D，企業(yè)可以選擇兩種途徑：一種是自己獨立負責(zé)；另一種是部分開發(fā)環(huán)節(jié)委托其他機構(gòu)負責(zé)，或者與其他研究機構(gòu)進行技術(shù)合作。3.3cGMP建設(shè)我國很多企業(yè)在GMP的硬件上，如水、氣體系統(tǒng)和環(huán)境質(zhì)量等，還達不到美國FDAcGMP的標(biāo)準(zhǔn)，這是我國企業(yè)需要進一步努力的方向。調(diào)查顯示，F(xiàn)DA對cGMP建設(shè)和穩(wěn)定性研究標(biāo)準(zhǔn)較高，這是制約我國產(chǎn)品開拓美國市場的主要因素。根據(jù)上述ANDA申報各環(huán)節(jié)難度分析，BA/BE（Bioavailability/Bioequivalenee,生物利用度/生物等效性）試驗、文件管理、工藝驗證和制劑的關(guān)鍵工藝參數(shù)設(shè)定等環(huán)節(jié)難度較大，所以我國企業(yè)應(yīng)該在這些方面加大資源投入。另外，在做BA/BE試驗之前，應(yīng)盡量搜索更多的資料，及時且多次與FDA溝通，F(xiàn)DA給予的建議可以為企業(yè)節(jié)省成本和時間。對于文件管理和工藝驗證，企業(yè)內(nèi)部人員則需要細致地按照規(guī)定完成相關(guān)工作。FDA對于化學(xué)制劑雜質(zhì)的要求也很高，很多國內(nèi)企業(yè)都難以把雜質(zhì)控制到其要求的標(biāo)準(zhǔn)以下。一般情況下，企業(yè)應(yīng)以《美國藥典》（USP）中對雜質(zhì)的限量作為標(biāo)準(zhǔn)來控制仿制藥制劑的雜質(zhì)，有時一些有權(quán)威的文獻上的標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)經(jīng)過FDA認可，也可以作為參考［8］。FDA對偏差的處理程序非常重視。我國企業(yè)應(yīng)完善偏差管理制度，重視偏差的報告、調(diào)查和記錄。在出現(xiàn)重要偏差時生產(chǎn)部門應(yīng)及時通知質(zhì)量管理部門，由質(zhì)量管理部門組織調(diào)查，調(diào)查必須記錄并起草相關(guān)的調(diào)查報告，在查明原因并評估了風(fēng)險之后才能決定是否放行相關(guān)批次的藥品［9］。3.4申報資料規(guī)范化根據(jù)調(diào)查分析，擁有一支熟悉美國市場和美國醫(yī)藥法規(guī)的注冊隊伍有利于申報資料的準(zhǔn)備，可以使產(chǎn)品快捷地在美國上市。資料可以按照CTD（CommonTechnicalDocument,通用技術(shù)文件）的模式提交，不能有弄虛作假的成分。FDA的懲治力度大，一個產(chǎn)品不合格，該企業(yè)所有