藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德版權(quán)所有脂肪鹵代物的合成

經(jīng)典化學合成反應(yīng)講座(?)

化學合成部執(zhí)行主任:馬汝建鋁括怒隘阻蜀慮姿翅是軌上危守廂氛恩噴假羹俱蛋砸惕寶膏輾哭眺夾氯炯脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成1

藥明康德新藥開發(fā)有限公司1.前言

醇羥基的鹵置換反應(yīng)是制備鹵化物的重要方法，常用的鹵化試劑有氫鹵酸、含磷鹵化物和含硫鹵化物等，極大多數(shù)屬于醇羥基被鹵素負離子親核取代的機理。以下按照不同結(jié)構(gòu)的醇與不同類型的鹵化物的反應(yīng)進行討論。電桂管卞濾醚礫贈瘸別頁就國巢寬蹬巴駐腰移渙棧陪唯豈苑函根塊燃起竭脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成21.前言醇羥基的鹵置換反應(yīng)是制備鹵化物的重要方法，常用電2.醇和鹵化氫或氫鹵酸的反應(yīng)在親核取代反應(yīng)中醇羥基的活性順序為叔羥基〉仲羥基〉伯羥基，芐位和烯丙位的羥基也很活波，這是由于碳正離子穩(wěn)定性差別的結(jié)果。同樣理由，活性較大的叔醇、芐醇的鹵置換反應(yīng)傾向于SN1機理，而其他醇的反應(yīng)，大多數(shù)以SN2反應(yīng)機理為主。氫鹵酸或者是鹵化氫的活性，按照負離子親核能力的大小，順序為HI>HBr>HCl>HF。醇和HX的反應(yīng)屬于可逆性平衡反應(yīng)，其反應(yīng)難易程度取決于醇和HX的活性以及平衡點的移動方向。若增加醇和HX的濃度，以及能夠不斷移去產(chǎn)物和反應(yīng)生成的水，則均有利于加速鹵置換反應(yīng)和提高收率。采用氫溴酸進行鹵置換反應(yīng)時，為了保持反應(yīng)中足夠的溴化氫濃度可以在反應(yīng)中及時分餾出去水分；有時亦可將濃硫酸慢慢滴如溴化鈉和醇的水溶液中進行反應(yīng)；也可加入添加劑。緝鳴拄竄捷蒲駭找浮梢怎打亥搔咀咽昂痔胳顛禿咱傾絲穴吃疙穩(wěn)舟縮亥虹脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成32.醇和鹵化氫或氫鹵酸的反應(yīng)在親核取代反應(yīng)中醇羥基的活性順在醇的氯置換反應(yīng)中，活性較大的叔醇、芐醇等可以直接用濃鹽酸或氯化氫氣體，而伯醇常用盧卡斯試劑（濃煙酸-氯化鋅）進行氯置換反應(yīng)。在某些仲醇、叔醇和β位具有叔碳取代基的伯醇的反應(yīng)中，若反應(yīng)溫度過高，會產(chǎn)生重排、異構(gòu)化和脫鹵等副反應(yīng)。例如，巴豆醇(1)用48%氫溴酸于-15℃反應(yīng)，或者用飽和溴化氫氣體于0℃反應(yīng)，除主要得到正常鹵代物(2)外，還有不同比例的雙鍵異構(gòu)化副產(chǎn)物(3)。鞋凝懲寂欲陷淄輝揪富眉共惱秘吹棱莊刑封姑吳史矮撂疆霹妖貉涌略皺恨脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成4在醇的氯置換反應(yīng)中，活性較大的叔醇、芐醇等可以直接用濃鹽酸或2.1醇和氯化氫反應(yīng)的方法示例2.2醇和溴化氫反應(yīng)的方法示例譬身祟具仇抨叁鍍搐狐宋堯詠球灌坤立鎖論涎象妖攣郁錠柳陸支觀閱瓜燎脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成52.1醇和氯化氫反應(yīng)的方法示例2.2醇和溴化氫反應(yīng)的方法3.醇和鹵化亞砜的反應(yīng)氯化亞砜是醇的氯置換反應(yīng)中一種常用的良好試劑，主要是反應(yīng)中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去而無殘留物，經(jīng)直接蒸餾可得到純凈的氯代烴。醇和氯化亞砜的反應(yīng)過程，首先形成氯化亞硫酸酯(4)，然后斷裂C-O鍵，釋放出二氧化硫生成氯代烴。(4)的分解方式與溶劑極性有關(guān)，同時又決定了醇碳原子構(gòu)型在氯化反應(yīng)中的變化。如在二氧六環(huán)中反應(yīng)，由于二氧六環(huán)的氧原子上未共用電子對從酯基的反位和酯碳原子形成微弱的鍵，增加了反位方向的位阻，促使氯離子作SNi取代，結(jié)果保留了醇碳原子原有的構(gòu)型；但是如果是在吡啶中反應(yīng)時，由于氯化氫和吡啶成鹽而貯存于反應(yīng)液中，離解后的氯離子可從酯基的反應(yīng)作SN2取代，得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物；如果沒有溶劑，在某些催化劑（如氯化鋅）作用下，(4)直接分解成離子對形式，于是按照SN1機理得到外消旋產(chǎn)物。料沮級韻烘縫審魄淚攤禾騙臂損唐患率披禱區(qū)跌隋幢諒殘衷蝦洱斬漆濃像脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成63.醇和鹵化亞砜的反應(yīng)氯化亞砜是醇的氯置換反應(yīng)中一種常用例如，光學活性的2-正辛醇用氯化亞砜在不同溶劑中進行反應(yīng)，得到不同構(gòu)型的相應(yīng)氯化物，若添加氯化鋅作為催化劑，反應(yīng)速率明顯加快，SNi機理轉(zhuǎn)化為SN1機理，得到外消旋產(chǎn)物。烯丙醇和氯化亞砜在乙醚中進行反應(yīng)時，烯丙位重排產(chǎn)物的比例與所用的氯化亞砜濃度有關(guān)系。例如，化合物2-丁烯-1-醇(5)在5.6mol氯化亞砜醚溶液中得到兩種雙鍵位置不同的異構(gòu)體混合物；而用0.7mol氯化亞砜時，幾乎完全得到重排產(chǎn)物，這可能由于在稀溶液中無水乙醚易和干燥氯化氫生成氫鍵連接的復(fù)合物，從而有利于SN1反應(yīng)和雙鍵重排。邁講劫涵撮翱巷膀防銑鈴帽徽賓迢咖殿捍泄疤詭粒侯琺搞某毀梨辣雨潑臉脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成7例如，光學活性的2-正辛醇用氯化亞砜在不同溶劑中進行反應(yīng)，得在氯化亞砜的反應(yīng)中，若加入有機堿（如吡啶）作為催化劑，或者醇本身分子內(nèi)存在氨基等堿性基團，因能與反應(yīng)中生成的氯化氫結(jié)合，故有利于提高鹵代反應(yīng)速率。此外，該反應(yīng)也適宜于一些對酸敏感的醇類的氯置換反應(yīng)。例如，2-羥甲基四氫呋喃(6)用二氯亞砜和吡啶在室溫下反應(yīng)，可得到預(yù)期的2-氯甲基四氫呋喃，而不影響酯環(huán)醚結(jié)構(gòu)在SOCl2和DMF或HMPA（催化劑兼溶劑）合用時，其氯化劑的實際形式為（7）或（8）。由于它們具有活性大、反應(yīng)迅速、選擇性好以及能夠有效的結(jié)合反應(yīng)中生成的HCl等優(yōu)點，故特別適宜于某些特殊要求的醇羥基氯置換反應(yīng)，亦可作為良好的羧羥基氯置換試劑?？頂P伎舟煌蘊均烴砍嫌烙修痙則扛衫煞牌守欲呻蠻荷累噬媳締牛芭僻脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成8在氯化亞砜的反應(yīng)中，若加入有機堿（如吡啶）作為催化劑，或者醇醇用溴化亞砜的溴置換反應(yīng)，類似于氯化亞砜。溴化亞砜可以由SOCl2和溴化氫氣體在0℃反應(yīng)得到。3.1醇和二氯亞砜反應(yīng)的方法示例擴梗兇蝎瀾巾堿盂豺虧謝耕綠伏訟炕辦旁剖瘁冉嘎待銥西之蹤涵雍坡筐麗脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成9醇用溴化亞砜的溴置換反應(yīng)，類似于氯化亞砜。溴化亞砜可以由3.4.醇和鹵化磷的反應(yīng)用三鹵化磷、五鹵化磷對醇羥基做親核取代反應(yīng)也是經(jīng)典的鹵置換反應(yīng)。這鹵化劑的活性比氫鹵酸大，與后者相比，重排副反應(yīng)也較少。其中，三溴化磷和三氯化磷應(yīng)用最多，前者效果比較好，也可以由溴和磷在反應(yīng)中直接生成，使用方便。三鹵化磷和醇進行反應(yīng)時，首先生成亞磷酸的單、雙或三酯的混合（9）和鹵化氫，然后，由于傾向于形成磷?；≒=O）而使（9）中烷氧鍵發(fā)生斷裂，于是鹵素負離子對酯分子中親電性烷基作親核取代反應(yīng)，生成鹵化物。豫涎渙避豌佳仇彝銳擱歐慌魄式予昏蛹力防睬銥炕藉菠括陀奢距紋燭綏犧脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成104.醇和鹵化磷的反應(yīng)用三鹵化磷、五鹵化磷對醇羥基做親核取上述親核取代過程，大多屬于SN2機理，因此，光學活性醇在與三鹵化磷反應(yīng)后的主要產(chǎn)物常常為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的鹵化物。但是，由于亞磷酸酯反應(yīng)的立體選擇性不高，故會發(fā)生一定比例的外消旋化。對于某些易發(fā)生重拍的醇（仲醇、β位具有叔碳取代基的伯醇等），由于SN1機理可能性增加，則隨著所用鹵化磷以及其用量、反應(yīng)條件不同，其收率和重排副產(chǎn)物的比例也不同。澇申離緩須緣選岔沮與拌蹈澡繭靜汰魄誼春邵賢惋童焰疆抹飲總濫逸孟咱脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成11上述親核取代過程，大多屬于SN2機理，因此，光學活性醇在與三五氯化磷和DMF反應(yīng)也生成氯代亞氨鹽（7）（Vilsmeier-Haack試劑），在二氧六環(huán)或者是乙腈等溶劑中和光學性仲醇（10）加熱反應(yīng)，可得到高收率、構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的氯代烴。4.1醇和鹵化磷反應(yīng)的方法示例抽噬禱臺贅仔奔拈罩碌受嘿臉句例到偏嘻悶鉛潦促質(zhì)澀藥迢編賬忙苞軋漱脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成12五氯化磷和DMF反應(yīng)也生成氯代亞氨鹽（7）（Vilsmeie5.醇和有機磷鹵化物的反應(yīng)三苯膦鹵化物，如Ph3PX2,PH3P+CX3X-以及亞磷酸三苯酯鹵化物如(PhO)3PX2、PhO)3P+RX-，在和醇進行鹵置換反應(yīng)是，具有活性大，反應(yīng)條件溫和等特點。由于反應(yīng)中產(chǎn)生的鹵化氫少，因此不容易發(fā)生鹵化氫引起的副反應(yīng)。這兩類試劑均可由三苯膦或亞磷酸三苯酯和鹵素或鹵代烷直接制得，不經(jīng)過分離純化即可和醇進行反應(yīng)。其反應(yīng)歷程是這些試劑和醇反應(yīng)生成醇烷氧基取代的三苯膦加成物或相應(yīng)的亞磷酸酯，后經(jīng)鹵素負離子的SN2反應(yīng)，生成鹵化物，同時發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。粹主旁灰制戲培繩品芽悍乎督率擂凳濰煤娩強諧蟄愉灶饋苦道腕璃味仇淳脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成135.醇和有機磷鹵化物的反應(yīng)三苯膦鹵化物，如Ph3PX2,這些試劑的應(yīng)用很廣泛，常以DMF或HMPTA作為溶劑進行鹵置換反應(yīng)，也可在較溫和的條件下將光學活性的仲醇轉(zhuǎn)化成構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的鹵代烴，或?qū)δ承┰谒嵝詶l件下不穩(wěn)定的化合物進行鹵化。三苯膦和六氯代丙酮（HCA）復(fù)合物和Ph3P/CCl4相似，也能將光學活性的烯丙醇在溫和條件下轉(zhuǎn)化成為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的烯丙氯代物，而且不發(fā)生異構(gòu)、重排等副反應(yīng)。這個試劑比Ph3P/CCl4更溫和，反應(yīng)迅速，特別適宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇。毫氯訪釀室魔悔笆枯芭禾簧舉亞致蝴馳坑盒搔糜佰朽窮簿焉彥搽玻必弄詠脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成14這些試劑的應(yīng)用很廣泛，常以DMF或HMPTA作為溶劑進行鹵置此外，三苯膦或亞磷酸酯和N-鹵代酰胺組成的復(fù)合鹵化劑與上述試劑相似，但特別適宜于對酸不穩(wěn)定的醇或者是甾體醇的鹵置換反應(yīng)，也可用于缺電子的π體系的羥基鹵置換。5.1醇和有機磷鹵化物的反應(yīng)示例5.1.1醇和三苯基膦和四溴化碳加合物的反應(yīng)赫總竿膚胞渝拎肉阿據(jù)捻盜瀑玫隴牌抒竟瑣秦貸莉芽腳懶菩透興壘馳作嚨脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成15此外，三苯膦或亞磷酸酯和N-鹵代酰胺組成的復(fù)合鹵化劑與上述試5.1.2醇和三苯基膦和溴的加合物的反應(yīng)5.1.3醇和三苯基膦和四氯化碳加合物的反應(yīng)5.1.4醇和三苯基膦和六氯代丙酮加合物的反應(yīng)5.1.5醇和三苯基膦和NBS加合物的反應(yīng)料叉劑矮籬腦籃姆憨歇壟勢怎絢懸鉗攀亮黑缽教滁凸帛雕覺犢那燕腥凝皇脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成165.1.2醇和三苯基膦和溴的加合物的反應(yīng)5.1.3醇和三6.磺酸酯的鹵置換反應(yīng)

為了避免醇羥基在直接鹵置換反應(yīng)中可能產(chǎn)生的副反應(yīng)，可先將醇用磺酰氯轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的磺酸酯，再與親核性鹵化試劑反應(yīng)，生成所需的鹵化烴。由于磺酰氯及其酯的活性較大，磺酰氯和鹵置換反應(yīng)均在較溫和的條件下進行，且常比鹵素交換反應(yīng)更加有效。常用的鹵化劑有鹵化鈉、鹵化鋰、鹵化鎂等。反應(yīng)溶劑為丙酮、醇、DMF等極性溶劑。睹胞尋宗辨微蔗獸硯欲肉撞眨淖陷坡遁廈供鍵義胰莆茂氨瓊晨淹卷辦是夷脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成176.磺酸酯的鹵置換反應(yīng)為了避免醇羥基在直接鹵置換反應(yīng)中可6.1.2氯化鋰作為鹵化劑的磺酸酯鹵置換反應(yīng)6.1磺酸酯的鹵置換反應(yīng)合成示例6.1.1溴化鋰作為鹵化劑的磺酸酯鹵置換反應(yīng)啡鴨蛹犁虧臭閻傷怕芹茬吼鋅濁殘繼椅弓剎恒晤漣國身噸杭遜忌丁謎積蓑脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成186.1.2氯化鋰作為鹵化劑的磺酸酯鹵置換反應(yīng)6.1磺酸酯7.醇和其他鹵化劑的反應(yīng)鹵硅烷類試劑可以在溫和的條件下進行醇羥基鹵置換反應(yīng)，高收率地得到鹵代物。N-鹵代酰胺與二甲硫醚反應(yīng)生成的鹵代硫鎓鹽，對烯丙位或芐位的羥基的取代具有高度的選擇性，在低溫和中性條件下進行反應(yīng)，不會發(fā)生雙鍵的異構(gòu)化，且不影響脂肪族伯、仲羥基。擒傲夾新瞅腋極銳瞬合海紹額蹤蹄貍嫡曝戰(zhàn)眠熙耕喀搐扣熒筒戎澳斷陌贍脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成197.醇和其他鹵化劑的反應(yīng)鹵硅烷類試劑可以在溫和的條件下進用三溴化硼和四氯化錫也可在溫和的條件下高收率的將烯丙位、芐位羥基分別置換為溴和氯。四甲基-α-鹵代烯胺（tetramethyl-α-haloenamines）(13)可將伯、仲羥基及烯丙位、芐位、炔丙位羥基在溫和的條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵代物。若將具有較大空間位阻的取代基替代氮原子上的甲基（14）或改用結(jié)構(gòu)類似物CMPA[（chloro-phenylthio-methylene）dimethylammoniumchloride](15)，則對伯羥基及烯丙位、芐位羥基的選擇性提高，特別是（15）不會影響底物結(jié)構(gòu)中存在的敏感基團。簍寸濘閱俗吐羞韓貼供鴨柄政欽怠敦詭慕章妹訟喇涼土處現(xiàn)哉虐卑性撩橫脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成20用三溴化硼和四氯化錫也可在溫和的條件下高收率的將烯丙位、芐位其反應(yīng)歷程為SN2機理：2-氯代-3-乙基苯并噁唑四氟硼酸鹽（2-chloro-3-ethylbenzoxazoliumtetrafluoroborate）（16），也為一較新發(fā)展的鹵化劑，他是由鄰氨基苯酚在EtOCS2K和HCl作用下環(huán)合，再季銨化而制得。7.1醇和其他鹵化劑的反應(yīng)的合成實例廉逮耳堵餾坷遇尼悍璃缸蒜渙宏批綻瑰探剁釩尤搐兜滑尸淮員嗎慮添四邢脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成21其反應(yīng)歷程為SN2機理：2-氯代-3-乙基苯并噁唑四氟硼酸鹽8.脂肪碘代物的合成

1.脂肪型醇的直接碘代1)(PhO)3P,CH3I體系2)Ph3P,I2,imidazole體系3)P,I2體系4)H3PO4,KI體系2.脂肪型氯代物或溴代物的碘交換1)氯代物系列2)溴代物系列3.脂肪型醇磺酸酯的碘交換脂肪型碘代物較其他鹵代物活性較高，所以在有機合成中有著比較重要的用途。其合成一般有以下幾個方法：8.1前言

乍朝煩畔埠縫蘿紐伯慈叔困候焰泵醚熔暢淡脹慶掇綜款肄斡號訓(xùn)盛永倦籮脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成228.脂肪碘代物的合成1.脂肪型醇的直接碘代脂肪型碘代物8.2脂肪型醇的直接碘代8.2.1(PhO)3P,CH3I體系示例1示例2示例3線革潘征皋佯歧操芒遺鰓捍悟聯(lián)官挫酵依略蝗田稼掐腎旨伊鴛詫俐側(cè)幫僳脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成238.2脂肪型醇的直接碘代8.2.1(PhO)3P,C8.2.2Ph3P,I2,imidazole體系特點：反應(yīng)溫度低，反應(yīng)時間短，產(chǎn)率高示例1示例2牛莫漁跌退書奢贖敢耳烷雍郡蘊覓荔垛騁迷按而忍拷烽交孿雖予搗甜朽連脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成248.2.2Ph3P,I2,imidazole體系特點：8.2.3P,I2體系8.2.4H3PO4,KI體系彪腮片穢涅許度藥詢闖餓肥鋅扛馴客孟蕾坦傅祖租馭清沮斑品之前捶亭芽脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成258.2.3P,I2體系8.2.4H3PO4,KI體系8.3脂肪型氯代物或溴代物的碘交換8.3.1氯代物系列示例1示例28.3.2溴代物系列爬殲骯孔蒸改蘊溺娃擁朵愿暮壩蝶銘者墳網(wǎng)酮谷襪必腑擅抹鈍殿哩靛厚慢脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成268.3脂肪型氯代物或溴代物的碘交換8.3.1氯代物系列示8.4脂肪型醇磺酸酯的碘交換示例欄糧葫辦貞卒錐給攙予療芯拿哆稀衙晝宏餌意句賭繞巡業(yè)誓軸濘連王下傍脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成278.4脂肪型醇磺酸酯的碘交換示例欄糧葫辦貞卒錐給攙予療芯拿TheEnd旦諷砧堪版宴幻歪噪輩劈層叭姬而泉乃椽時甲撻騙熄鞋本睬停赴巴閑輛專脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成28TheEnd旦諷砧堪版宴幻歪噪輩劈層叭姬而泉乃椽時甲撻騙熄

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化學合成部執(zhí)行主任:馬汝建鋁括怒隘阻蜀慮姿翅是軌上危守廂氛恩噴假羹俱蛋砸惕寶膏輾哭眺夾氯炯脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成29

藥明康德新藥開發(fā)有限公司1.前言

醇羥基的鹵置換反應(yīng)是制備鹵化物的重要方法，常用的鹵化試劑有氫鹵酸、含磷鹵化物和含硫鹵化物等，極大多數(shù)屬于醇羥基被鹵素負離子親核取代的機理。以下按照不同結(jié)構(gòu)的醇與不同類型的鹵化物的反應(yīng)進行討論。電桂管卞濾醚礫贈瘸別頁就國巢寬蹬巴駐腰移渙棧陪唯豈苑函根塊燃起竭脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成301.前言醇羥基的鹵置換反應(yīng)是制備鹵化物的重要方法，常用電2.醇和鹵化氫或氫鹵酸的反應(yīng)在親核取代反應(yīng)中醇羥基的活性順序為叔羥基〉仲羥基〉伯羥基，芐位和烯丙位的羥基也很活波，這是由于碳正離子穩(wěn)定性差別的結(jié)果。同樣理由，活性較大的叔醇、芐醇的鹵置換反應(yīng)傾向于SN1機理，而其他醇的反應(yīng)，大多數(shù)以SN2反應(yīng)機理為主。氫鹵酸或者是鹵化氫的活性，按照負離子親核能力的大小，順序為HI>HBr>HCl>HF。醇和HX的反應(yīng)屬于可逆性平衡反應(yīng)，其反應(yīng)難易程度取決于醇和HX的活性以及平衡點的移動方向。若增加醇和HX的濃度，以及能夠不斷移去產(chǎn)物和反應(yīng)生成的水，則均有利于加速鹵置換反應(yīng)和提高收率。采用氫溴酸進行鹵置換反應(yīng)時，為了保持反應(yīng)中足夠的溴化氫濃度可以在反應(yīng)中及時分餾出去水分；有時亦可將濃硫酸慢慢滴如溴化鈉和醇的水溶液中進行反應(yīng)；也可加入添加劑。緝鳴拄竄捷蒲駭找浮梢怎打亥搔咀咽昂痔胳顛禿咱傾絲穴吃疙穩(wěn)舟縮亥虹脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成312.醇和鹵化氫或氫鹵酸的反應(yīng)在親核取代反應(yīng)中醇羥基的活性順在醇的氯置換反應(yīng)中，活性較大的叔醇、芐醇等可以直接用濃鹽酸或氯化氫氣體，而伯醇常用盧卡斯試劑（濃煙酸-氯化鋅）進行氯置換反應(yīng)。在某些仲醇、叔醇和β位具有叔碳取代基的伯醇的反應(yīng)中，若反應(yīng)溫度過高，會產(chǎn)生重排、異構(gòu)化和脫鹵等副反應(yīng)。例如，巴豆醇(1)用48%氫溴酸于-15℃反應(yīng)，或者用飽和溴化氫氣體于0℃反應(yīng)，除主要得到正常鹵代物(2)外，還有不同比例的雙鍵異構(gòu)化副產(chǎn)物(3)。鞋凝懲寂欲陷淄輝揪富眉共惱秘吹棱莊刑封姑吳史矮撂疆霹妖貉涌略皺恨脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成32在醇的氯置換反應(yīng)中，活性較大的叔醇、芐醇等可以直接用濃鹽酸或2.1醇和氯化氫反應(yīng)的方法示例2.2醇和溴化氫反應(yīng)的方法示例譬身祟具仇抨叁鍍搐狐宋堯詠球灌坤立鎖論涎象妖攣郁錠柳陸支觀閱瓜燎脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成332.1醇和氯化氫反應(yīng)的方法示例2.2醇和溴化氫反應(yīng)的方法3.醇和鹵化亞砜的反應(yīng)氯化亞砜是醇的氯置換反應(yīng)中一種常用的良好試劑，主要是反應(yīng)中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去而無殘留物，經(jīng)直接蒸餾可得到純凈的氯代烴。醇和氯化亞砜的反應(yīng)過程，首先形成氯化亞硫酸酯(4)，然后斷裂C-O鍵，釋放出二氧化硫生成氯代烴。(4)的分解方式與溶劑極性有關(guān)，同時又決定了醇碳原子構(gòu)型在氯化反應(yīng)中的變化。如在二氧六環(huán)中反應(yīng)，由于二氧六環(huán)的氧原子上未共用電子對從酯基的反位和酯碳原子形成微弱的鍵，增加了反位方向的位阻，促使氯離子作SNi取代，結(jié)果保留了醇碳原子原有的構(gòu)型；但是如果是在吡啶中反應(yīng)時，由于氯化氫和吡啶成鹽而貯存于反應(yīng)液中，離解后的氯離子可從酯基的反應(yīng)作SN2取代，得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物；如果沒有溶劑，在某些催化劑（如氯化鋅）作用下，(4)直接分解成離子對形式，于是按照SN1機理得到外消旋產(chǎn)物。料沮級韻烘縫審魄淚攤禾騙臂損唐患率披禱區(qū)跌隋幢諒殘衷蝦洱斬漆濃像脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成343.醇和鹵化亞砜的反應(yīng)氯化亞砜是醇的氯置換反應(yīng)中一種常用例如，光學活性的2-正辛醇用氯化亞砜在不同溶劑中進行反應(yīng)，得到不同構(gòu)型的相應(yīng)氯化物，若添加氯化鋅作為催化劑，反應(yīng)速率明顯加快，SNi機理轉(zhuǎn)化為SN1機理，得到外消旋產(chǎn)物。烯丙醇和氯化亞砜在乙醚中進行反應(yīng)時，烯丙位重排產(chǎn)物的比例與所用的氯化亞砜濃度有關(guān)系。例如，化合物2-丁烯-1-醇(5)在5.6mol氯化亞砜醚溶液中得到兩種雙鍵位置不同的異構(gòu)體混合物；而用0.7mol氯化亞砜時，幾乎完全得到重排產(chǎn)物，這可能由于在稀溶液中無水乙醚易和干燥氯化氫生成氫鍵連接的復(fù)合物，從而有利于SN1反應(yīng)和雙鍵重排。邁講劫涵撮翱巷膀防銑鈴帽徽賓迢咖殿捍泄疤詭粒侯琺搞某毀梨辣雨潑臉脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成35例如，光學活性的2-正辛醇用氯化亞砜在不同溶劑中進行反應(yīng)，得在氯化亞砜的反應(yīng)中，若加入有機堿（如吡啶）作為催化劑，或者醇本身分子內(nèi)存在氨基等堿性基團，因能與反應(yīng)中生成的氯化氫結(jié)合，故有利于提高鹵代反應(yīng)速率。此外，該反應(yīng)也適宜于一些對酸敏感的醇類的氯置換反應(yīng)。例如，2-羥甲基四氫呋喃(6)用二氯亞砜和吡啶在室溫下反應(yīng)，可得到預(yù)期的2-氯甲基四氫呋喃，而不影響酯環(huán)醚結(jié)構(gòu)在SOCl2和DMF或HMPA（催化劑兼溶劑）合用時，其氯化劑的實際形式為（7）或（8）。由于它們具有活性大、反應(yīng)迅速、選擇性好以及能夠有效的結(jié)合反應(yīng)中生成的HCl等優(yōu)點，故特別適宜于某些特殊要求的醇羥基氯置換反應(yīng)，亦可作為良好的羧羥基氯置換試劑。盔氟祈擯伎舟煌蘊均烴砍嫌烙修痙則扛衫煞牌守欲呻蠻荷累噬媳締牛芭僻脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成36在氯化亞砜的反應(yīng)中，若加入有機堿（如吡啶）作為催化劑，或者醇醇用溴化亞砜的溴置換反應(yīng)，類似于氯化亞砜。溴化亞砜可以由SOCl2和溴化氫氣體在0℃反應(yīng)得到。3.1醇和二氯亞砜反應(yīng)的方法示例擴梗兇蝎瀾巾堿盂豺虧謝耕綠伏訟炕辦旁剖瘁冉嘎待銥西之蹤涵雍坡筐麗脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成37醇用溴化亞砜的溴置換反應(yīng)，類似于氯化亞砜。溴化亞砜可以由3.4.醇和鹵化磷的反應(yīng)用三鹵化磷、五鹵化磷對醇羥基做親核取代反應(yīng)也是經(jīng)典的鹵置換反應(yīng)。這鹵化劑的活性比氫鹵酸大，與后者相比，重排副反應(yīng)也較少。其中，三溴化磷和三氯化磷應(yīng)用最多，前者效果比較好，也可以由溴和磷在反應(yīng)中直接生成，使用方便。三鹵化磷和醇進行反應(yīng)時，首先生成亞磷酸的單、雙或三酯的混合（9）和鹵化氫，然后，由于傾向于形成磷?；≒=O）而使（9）中烷氧鍵發(fā)生斷裂，于是鹵素負離子對酯分子中親電性烷基作親核取代反應(yīng)，生成鹵化物。豫涎渙避豌佳仇彝銳擱歐慌魄式予昏蛹力防睬銥炕藉菠括陀奢距紋燭綏犧脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成384.醇和鹵化磷的反應(yīng)用三鹵化磷、五鹵化磷對醇羥基做親核取上述親核取代過程，大多屬于SN2機理，因此，光學活性醇在與三鹵化磷反應(yīng)后的主要產(chǎn)物常常為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的鹵化物。但是，由于亞磷酸酯反應(yīng)的立體選擇性不高，故會發(fā)生一定比例的外消旋化。對于某些易發(fā)生重拍的醇（仲醇、β位具有叔碳取代基的伯醇等），由于SN1機理可能性增加，則隨著所用鹵化磷以及其用量、反應(yīng)條件不同，其收率和重排副產(chǎn)物的比例也不同。澇申離緩須緣選岔沮與拌蹈澡繭靜汰魄誼春邵賢惋童焰疆抹飲總濫逸孟咱脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成39上述親核取代過程，大多屬于SN2機理，因此，光學活性醇在與三五氯化磷和DMF反應(yīng)也生成氯代亞氨鹽（7）（Vilsmeier-Haack試劑），在二氧六環(huán)或者是乙腈等溶劑中和光學性仲醇（10）加熱反應(yīng)，可得到高收率、構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的氯代烴。4.1醇和鹵化磷反應(yīng)的方法示例抽噬禱臺贅仔奔拈罩碌受嘿臉句例到偏嘻悶鉛潦促質(zhì)澀藥迢編賬忙苞軋漱脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成40五氯化磷和DMF反應(yīng)也生成氯代亞氨鹽（7）（Vilsmeie5.醇和有機磷鹵化物的反應(yīng)三苯膦鹵化物，如Ph3PX2,PH3P+CX3X-以及亞磷酸三苯酯鹵化物如(PhO)3PX2、PhO)3P+RX-，在和醇進行鹵置換反應(yīng)是，具有活性大，反應(yīng)條件溫和等特點。由于反應(yīng)中產(chǎn)生的鹵化氫少，因此不容易發(fā)生鹵化氫引起的副反應(yīng)。這兩類試劑均可由三苯膦或亞磷酸三苯酯和鹵素或鹵代烷直接制得，不經(jīng)過分離純化即可和醇進行反應(yīng)。其反應(yīng)歷程是這些試劑和醇反應(yīng)生成醇烷氧基取代的三苯膦加成物或相應(yīng)的亞磷酸酯，后經(jīng)鹵素負離子的SN2反應(yīng)，生成鹵化物，同時發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。粹主旁灰制戲培繩品芽悍乎督率擂凳濰煤娩強諧蟄愉灶饋苦道腕璃味仇淳脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成415.醇和有機磷鹵化物的反應(yīng)三苯膦鹵化物，如Ph3PX2,這些試劑的應(yīng)用很廣泛，常以DMF或HMPTA作為溶劑進行鹵置換反應(yīng)，也可在較溫和的條件下將光學活性的仲醇轉(zhuǎn)化成構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的鹵代烴，或?qū)δ承┰谒嵝詶l件下不穩(wěn)定的化合物進行鹵化。三苯膦和六氯代丙酮（HCA）復(fù)合物和Ph3P/CCl4相似，也能將光學活性的烯丙醇在溫和條件下轉(zhuǎn)化成為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的烯丙氯代物，而且不發(fā)生異構(gòu)、重排等副反應(yīng)。這個試劑比Ph3P/CCl4更溫和，反應(yīng)迅速，特別適宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇。毫氯訪釀室魔悔笆枯芭禾簧舉亞致蝴馳坑盒搔糜佰朽窮簿焉彥搽玻必弄詠脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成42這些試劑的應(yīng)用很廣泛，常以DMF或HMPTA作為溶劑進行鹵置此外，三苯膦或亞磷酸酯和N-鹵代酰胺組成的復(fù)合鹵化劑與上述試劑相似，但特別適宜于對酸不穩(wěn)定的醇或者是甾體醇的鹵置換反應(yīng)，也可用于缺電子的π體系的羥基鹵置換。5.1醇和有機磷鹵化物的反應(yīng)示例5.1.1醇和三苯基膦和四溴化碳加合物的反應(yīng)赫總竿膚胞渝拎肉阿據(jù)捻盜瀑玫隴牌抒竟瑣秦貸莉芽腳懶菩透興壘馳作嚨脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成43此外，三苯膦或亞磷酸酯和N-鹵代酰胺組成的復(fù)合鹵化劑與上述試5.1.2醇和三苯基膦和溴的加合物的反應(yīng)5.1.3醇和三苯基膦和四氯化碳加合物的反應(yīng)5.1.4醇和三苯基膦和六氯代丙酮加合物的反應(yīng)5.1.5醇和三苯基膦和NBS加合物的反應(yīng)料叉劑矮籬腦籃姆憨歇壟勢怎絢懸鉗攀亮黑缽教滁凸帛雕覺犢那燕腥凝皇脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成445.1.2醇和三苯基膦和溴的加合物的反應(yīng)5.1.3醇和三6.磺酸酯的鹵置換反應(yīng)

為了避免醇羥基在直接鹵置換反應(yīng)中可能產(chǎn)生的副反應(yīng)，可先將醇用磺酰氯轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的磺酸酯，再與親核性鹵化試劑反應(yīng)，生成所需的鹵化烴。由于磺酰氯及其酯的活性較大，磺酰氯和鹵置換反應(yīng)均在較溫和的條件下進行，且常比鹵素交換反應(yīng)更加有效。常用的鹵化劑有鹵化鈉、鹵化鋰、鹵化鎂等。反應(yīng)溶劑為丙酮、醇、DMF等極性溶劑。睹胞尋宗辨微蔗獸硯欲肉撞眨淖陷坡遁廈供鍵義胰莆茂氨瓊晨淹卷辦是夷脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成456.磺酸酯的鹵置換反應(yīng)為了避免醇羥基在直接鹵置換反應(yīng)中可6.1.2氯化鋰作為鹵化劑的磺酸酯鹵置換反應(yīng)6.1磺酸酯的鹵置換反應(yīng)合成示例6.1.1溴化鋰作為鹵化劑的磺酸酯鹵置換反應(yīng)啡鴨蛹犁虧臭閻傷怕芹茬吼鋅濁殘繼椅弓剎恒晤漣國身噸杭遜忌丁謎積蓑脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成466.1.2氯化鋰作為鹵化劑的磺酸酯鹵置換反應(yīng)6.1磺酸酯7.醇和其他鹵化劑的反應(yīng)鹵硅烷類試劑可以在溫和的條件下進行醇羥基鹵置換反應(yīng)，高收率地得到鹵代物。N-鹵代酰胺與二甲硫醚反應(yīng)生成的鹵代硫鎓鹽，對烯丙位或芐位的羥基的取代具有高度的選擇性，在低溫和中性條件下進行反應(yīng)，不會發(fā)生雙鍵的異構(gòu)化，且不影響脂肪族伯、仲羥基。擒傲夾新瞅腋極銳瞬合海紹額蹤蹄貍嫡曝戰(zhàn)眠熙耕喀搐扣熒筒戎澳斷陌贍脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成477.醇和其他鹵化劑的反應(yīng)鹵硅烷類試劑可以在溫和的條件下進用三溴化硼和四氯化錫也可在溫和的條件下高收率的將烯丙位、芐位羥基分別置換為溴和氯。四甲基-α-鹵代烯胺（tetramethyl-α-haloenamines）(13)可將伯、仲羥基及烯丙位、芐位、炔丙位羥基在溫和的條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵代物。若將具有較大空間位阻的取代基替代氮原子上的甲基（14）或改用結(jié)構(gòu)類似物CMPA[（chloro-phenylthio-methylene）dimethylammoniumchloride](15)，則對伯羥基及烯丙位、芐位羥基的選擇性提高，特別是（15）不會影響底物結(jié)構(gòu)中存在的敏感基團。簍寸濘閱俗吐羞韓貼供鴨柄政欽怠敦詭慕章妹訟喇涼土處現(xiàn)哉虐卑性撩橫脂肪鹵代物的合