化療患者的營(yíng)養(yǎng)支持目錄18.化療患者的營(yíng)養(yǎng)支持營(yíng)養(yǎng)不良是腫瘤患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加、對(duì)化療的敏感性降低、免疫功能下降從而繼發(fā)感染，是病情加重及死亡的重要原因。晚期腫瘤患者多伴有厭食、消瘦、體重下降以及肌肉、脂肪組織的萎縮，稱(chēng)為腫瘤相關(guān)的惡病質(zhì)綜合征（CACS）。CACS可能由腫瘤代謝產(chǎn)物和宿主免疫反應(yīng)共同引起，體重減輕（三10%）、攝食減少（W1500kcal/d）、全身炎癥反應(yīng)（C反應(yīng)蛋白三10mg/^是三個(gè)主要表現(xiàn)。重視腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)支持治療，是腫瘤綜合治療的一個(gè)重要組成部分。腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)特點(diǎn)腫瘤患者隨化療療程延續(xù)，營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率也增加，一方面由于腫瘤本身的影響，患者常合并味覺(jué)異常、厭食、早飽感；另一方面化療引起的惡心嘔吐，胃腸黏膜損傷引起的消化吸收功能減退等導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入量明顯減少，引起營(yíng)養(yǎng)不良。腫瘤患者體內(nèi)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)換率增加，肝臟蛋白質(zhì)合成增加，肌肉中蛋白質(zhì)合成降低。由于肌蛋白的分解，患者體重下降，血漿支鏈氨基酸含量下降。骨骼肌蛋白消耗增加是惡性腫瘤患者蛋白質(zhì)代謝的特征之一，也是導(dǎo)致惡病質(zhì)的主要原因。與之相對(duì)應(yīng)的是，腫瘤自身的蛋白質(zhì)合成增強(qiáng)，氨基酸分解減弱。當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，為了組織恢復(fù)的需要，將發(fā)生以兒茶酚胺及各種激素為首的機(jī)體內(nèi)環(huán)境的顯著變化，氨基酸譜會(huì)出現(xiàn)偏移。腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估詳盡的病史能提示是否存在與營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的原發(fā)疾病，膳食調(diào)查可以獲得患者的飲食情況。此外，臨床上評(píng)價(jià)腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)狀況主要依靠一系列的客觀檢查，如人體測(cè)量及生化免疫指標(biāo)檢測(cè)。人體測(cè)量包括身高、體重、上臂圍、三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍、體質(zhì)指數(shù)(bodymassindex,BMI)。其中BMI與體內(nèi)能量平衡密切相關(guān)，是營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)中最簡(jiǎn)單、最直接、最可靠的指標(biāo)。生化免疫指標(biāo)包括血清白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、前白蛋白及視黃醇結(jié)合蛋白等。因?yàn)榘椎鞍子筛闻K產(chǎn)生，肝功能障礙影響其產(chǎn)量；且白蛋白體庫(kù)大，半衰期長(zhǎng)，以此作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)欠敏感，多在疾病晚期才被發(fā)現(xiàn)。所以用來(lái)反映疾病嚴(yán)重程度，是很好的臨床結(jié)果預(yù)測(cè)指標(biāo)，但用作營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)價(jià)參數(shù)則較差。對(duì)于病情嚴(yán)重的患者要認(rèn)真估算能量和氮源需求，每日記錄攝入和排出情況，動(dòng)態(tài)檢測(cè)3-甲基組氨酸、血漿氨基酸譜等，并計(jì)算氮平衡，其公式為：人氮量-出氮量=蛋白質(zhì)攝人(g)/6125-[24h尿中尿素氮(g)+4]，從而防止負(fù)氮平衡的發(fā)生。另外，常用的指標(biāo)還包括生物電阻抗分析(bioelectricalimpedanceanalysis,BIA)、肌酐身高指數(shù)(creatinineheightindex,CHI),以及無(wú)創(chuàng)性的營(yíng)養(yǎng)綜合評(píng)價(jià)工具如SGA、MNA和PG-SGA等。化療患者的營(yíng)養(yǎng)支持治療01營(yíng)養(yǎng)支持的原則由于腫瘤患者普遍存在營(yíng)養(yǎng)不良，因此，對(duì)多數(shù)需要化療而又伴有營(yíng)養(yǎng)不良的患者，營(yíng)養(yǎng)支持顯得尤為必要。大量的臨床研究證實(shí)，合理的營(yíng)養(yǎng)支持可有效的改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，提高機(jī)體免疫力，降低手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，提高患者的生存質(zhì)量，改善預(yù)后。在實(shí)施營(yíng)養(yǎng)支持治療前，必須對(duì)機(jī)體代謝變化有較深人的了解，堅(jiān)持個(gè)體化的治療原則，防止過(guò)猶不及的局面發(fā)生。在對(duì)化療患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療的時(shí)候需要注意以下原則：化療前患者就存在明顯的營(yíng)養(yǎng)不良，估計(jì)患者對(duì)化療的耐受力差，有必要在化療前給予短期的營(yíng)養(yǎng)支持治療，以改善機(jī)體狀況；化療期間出現(xiàn)明顯的惡心、嘔吐、厭食、黏膜炎、感染、出血、發(fā)熱等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者進(jìn)食和消化吸收功能，或者引起較為嚴(yán)重水電解質(zhì)紊亂者，也應(yīng)在化療期間給予營(yíng)養(yǎng)支持，直至上述癥狀明顯減輕。02營(yíng)養(yǎng)支持的實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(enteralnutrition,EN)作為符合生理、安全、經(jīng)濟(jì)的營(yíng)養(yǎng)方式，較腸外營(yíng)養(yǎng)(parentalnutrition,PN)的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)是眾所周知的事實(shí)，但腫瘤侵犯胃腸道或者腫瘤相關(guān)的消化吸收功能障礙極大的影響了EN的效用，且部分患者會(huì)出現(xiàn)諸如惡心、嘔吐、腹脹、腸梗阻、吻合口漏等不良反應(yīng)或并發(fā)癥。臨床上EN和PN間首選EN，EN不能滿足時(shí)可由PN補(bǔ)充，需較長(zhǎng)時(shí)間營(yíng)養(yǎng)支持者應(yīng)設(shè)法應(yīng)用EN。03氨基酸營(yíng)養(yǎng)的基本原理氨基酸是蛋白質(zhì)的基本單位，可分為必需氨基酸和非必需氨基酸兩類(lèi)。機(jī)體不能合成而只能從食物中獲取的氨基酸稱(chēng)為必需氨基酸，而非必需氨基酸則可以通過(guò)機(jī)體自身轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生。但在營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，必需氨基酸來(lái)源不足，體內(nèi)非必需氨基酸的合成也會(huì)受到影響。在非必需氨基酸中，谷氨酰胺(glutamine,Gln)和精氨酸(arginine,Arg)頗受重視。前者是小腸黏膜、淋巴細(xì)胞及胰腺腺泡細(xì)胞的主要能源物質(zhì)，為合成代謝提供底物，促進(jìn)細(xì)胞增殖,還參與抗氧化劑谷胱甘肽的合成。后者可刺激胰島素和生長(zhǎng)激素的釋放,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成,還是淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等很好的能源。Vennenlen等認(rèn)為，雖然目前Gln和Arg都作為營(yíng)養(yǎng)支持的一部分，但因?yàn)楦髯园l(fā)揮作用的部位不同，受給藥途徑和代謝速率的影響而療效各異。比如，Gln主要為免疫細(xì)胞的能源物質(zhì),增加淋巴細(xì)胞抗體,剌激單核細(xì)胞分化，熱休克蛋白的表達(dá)；Arg則主要通過(guò)間接的促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖,影響巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性,起到調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的作用。所以EN和PN達(dá)到的效果是不一樣的。Arg在必要時(shí)能夠轉(zhuǎn)化成D聚糖或糖元，合成NO、肌苷、多胺、L-谷氨酸、L-脯氨酸、精胺的前體。Arg能夠維持氮平衡,促進(jìn)體內(nèi)和肝臟中蛋白質(zhì)的合成,而且通過(guò)形成尿素,參與氨的解毒。在腫瘤患者中，Arg最重要的作用是提高細(xì)胞免疫力、促進(jìn)傷口愈合、增強(qiáng)機(jī)體對(duì)癌癥的抵抗力和減低腫瘤生長(zhǎng)速度。Yance等報(bào)告在小鼠實(shí)驗(yàn)中，注射Arg可以減少腫瘤對(duì)于淋巴結(jié)的浸潤(rùn)，還可以預(yù)防化學(xué)因素誘發(fā)的腫瘤。瓜氨酸(citrulline,CIT)與Arg的代謝緊密相關(guān)，使鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的一環(huán)。最近的研究證實(shí)，大段腸道切除后，血漿中CIT水平下降，提示CIT或許是小腸功能的指標(biāo)之一。另外，CIT可以重建氮平衡，產(chǎn)生大量Arg，剌激肌蛋白合成。因此，CIT可用來(lái)治療伴有小腸功能下降的營(yíng)養(yǎng)不良患者。支鏈氨基酸(branched-chainaminoacids,BCAA)屬于必需氨基酸范圍，包括亮氨酸(leucine，Leu)、異亮氨酸(isoleucine，Ile)和纈氨酸(valine,Val)三種。機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下，BCAA成為肌肉的能源物質(zhì)，補(bǔ)充BCAA有利于代謝。Ventmcci等發(fā)現(xiàn)，雖然腫瘤惡液質(zhì)時(shí)，蛋白質(zhì)合成減低，但是BCAA尤其是Leu，通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯起始因子的活性，刺激蛋白質(zhì)的合成，可在一定程度上改善患者營(yíng)養(yǎng)不良的狀態(tài)。04氨基酸營(yíng)養(yǎng)的臨床進(jìn)展1.谷氨酰胺：1989年，Stehle等最早報(bào)告說(shuō)，谷氨酰胺可以改善腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。該試驗(yàn)把12個(gè)結(jié)直腸癌術(shù)后患者隨機(jī)分成兩組，其中試驗(yàn)組給予L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(L-alanyl-L-glutamine)，對(duì)照組給予相應(yīng)量的丙氨酸(alanine,Ala)和甘氨酸(glycine，Gly)。發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組的氮平衡有明顯改善。此后，有關(guān)Gln的臨床療效及其機(jī)制的研究層出不窮直到最近，也有人報(bào)道說(shuō)通過(guò)前瞻性的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道腫瘤術(shù)后患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持時(shí)，常規(guī)胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)加上輸注L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，與單純EN相比，住院時(shí)間、切口感染率、腹腔內(nèi)包塊形成和切口裂開(kāi)發(fā)生率都明顯降低，腸瘺和其他并發(fā)癥的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gln過(guò)去被認(rèn)為是一種非必需的氨基酸，現(xiàn)在認(rèn)為是條件必需氨基酸。因?yàn)楫?dāng)疾病和創(chuàng)傷導(dǎo)致血漿中Gln的水平顯著下降時(shí)，死亡率會(huì)隨之增加，而實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明Gln對(duì)危重患者有保護(hù)性作用。其機(jī)制包括調(diào)節(jié)炎性因子的表達(dá)、維護(hù)腸黏膜屏障、改善免疫細(xì)胞功能。大量研究顯示Gln補(bǔ)充療法能夠防止感染、縮短住院時(shí)間，從而降低死亡率。隨著研究的不斷開(kāi)展，有學(xué)者提出Gln濃度越高（>0.25?0.30g.kf-1.d-1靜注或三30g/d胃腸內(nèi)）療效越好。但更普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，盡管給藥途徑和劑量的不同在一定程度上能影響效果，但是Gln發(fā)揮作用可因疾病的種類(lèi)和嚴(yán)重程度而異，分解代謝過(guò)于旺盛可能無(wú)法由Gln糾正。比如有研究者報(bào)告說(shuō)在胰頭癌的胰十二指腸大部切除術(shù)后，Gln的額外補(bǔ)充無(wú)益于患者的康復(fù)。更重要的共識(shí)是，復(fù)雜手術(shù)后的死亡率和感染率，更多的取決于手術(shù)技術(shù)和條件，也就是說(shuō)，手術(shù)條件引起的并發(fā)癥不能由Gln補(bǔ)充所彌補(bǔ)。只有在免疫系統(tǒng)相關(guān)的并發(fā)癥中，胃腸外進(jìn)行Gln的補(bǔ)充治療才更有作用。2.精氨酸：關(guān)于精氨酸的研究也始于上世紀(jì)80年代后期。1988年，Daly等在全美外科學(xué)年會(huì)上報(bào)告說(shuō)，將30例胃腸道腫瘤患者隨機(jī)分為兩組，術(shù)后分別在常規(guī)飲食外給予L-精氨酸和L-甘氨酸，測(cè)定免疫細(xì)胞、炎性因子和亞基的數(shù)量，并計(jì)算氮平衡，驗(yàn)證了多次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，即Arg能減少術(shù)后感染的發(fā)生。在此基礎(chǔ)上，20世紀(jì)90年代提出的免疫營(yíng)養(yǎng)(immunonutrition)概念認(rèn)為，營(yíng)養(yǎng)支持可以改變疾病的治療效果。通過(guò)精氨酸、3-3脂肪酸和核苷酸等的組合，不僅可以糾正營(yíng)養(yǎng)不足，而且能以特定方式刺激免疫細(xì)胞增強(qiáng)應(yīng)答功能，維持正常、適度的免疫反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，減輕有害的和過(guò)度的炎癥反應(yīng)，維護(hù)腸屏障功能等。國(guó)內(nèi)的大多數(shù)研究都發(fā)現(xiàn)腫瘤術(shù)后早期免疫營(yíng)養(yǎng)治療可有效改善免疫功能，增加機(jī)體抵抗力。Faridas等還報(bào)道說(shuō)免疫營(yíng)養(yǎng)治療可以促進(jìn)胃癌患者術(shù)后傷口的早期愈合。但眾多研究均顯示盡管感染等并發(fā)癥等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，但免疫營(yíng)養(yǎng)治療并不能降低死亡率，與常規(guī)營(yíng)養(yǎng)相比，免疫營(yíng)養(yǎng)對(duì)預(yù)后的改善沒(méi)有任何優(yōu)勢(shì)，一系列的Meta分析也證實(shí)了上述結(jié)果。這再一次提醒我們，營(yíng)養(yǎng)支持只是輔助治療的一個(gè)手段，治療本身更能決定成效。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選用合適的營(yíng)養(yǎng)支持方法。3.支鏈氨基酸：Shimada等曾比較過(guò)腫瘤化療患者給予常規(guī)飲食和富含支鏈氨基酸飲食的不同結(jié)果，發(fā)現(xiàn)BCAA組氮平衡明顯改善，尿中3-甲基組氨酸排泄下降，說(shuō)明BCAA可能有保護(hù)骨骼肌蛋白分解的作用，但是對(duì)小腸功能沒(méi)有明顯保護(hù)作用。Bi。1。等的相同研究表明，Gln的合成速度在輸入BCAA混合液后顯著增快，提示在其他氨基酸優(yōu)化組合的基礎(chǔ)上加用BCAA，可以促進(jìn)肌蛋白合成，增加肌肉中Gln含量，尤其適用于腫瘤化療患者。節(jié)省蛋白質(zhì)療法：由于術(shù)后的高分解代謝狀態(tài)及應(yīng)激性的胰島素抵抗，含糖的胃腸外營(yíng)養(yǎng)液容易誘發(fā)高血糖，而血糖的輕微增高都會(huì)帶來(lái)一系列的不良后果。于是，有研究者提出氨基酸的低熱卡節(jié)省蛋白質(zhì)療法(sparingproteintherapy，PST)。國(guó)內(nèi)許多研究表明PST對(duì)改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)無(wú)益，最近的研究亦表明，PST不能糾正術(shù)后高血糖。蛋氨酸：許多腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)過(guò)程中都需要蛋氨酸，但人體正常細(xì)胞對(duì)于蛋氨酸缺乏相對(duì)耐受。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)缺乏蛋氨酸(methionine，Met)的PN雖不影響腫瘤蛋白合成，但可促進(jìn)其蛋白分解，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。將不含Met的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)用于肝細(xì)胞腫瘤模型大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)Met營(yíng)養(yǎng)可通過(guò)促進(jìn)腫瘤蛋白質(zhì)分解而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。缺乏Met的氨基酸液AO-90和氟尿嘧啶在臨床上有抗腫瘤協(xié)同作用。氨基酸營(yíng)養(yǎng)的注意事項(xiàng)臨床上常用的氨基酸制劑一般分為平衡型制劑和特殊配方的制劑。以營(yíng)養(yǎng)為目的的氨基酸制劑應(yīng)含有血液中的各種氨基酸，且相互比例亦應(yīng)適當(dāng)，稱(chēng)為平衡型制劑。超過(guò)80%的患者均采用平衡型制劑，耐受性及療效都很好，只有不到20%的特殊患者，需要采用某種特殊配方的制劑。過(guò)多的蛋白質(zhì)供給可加重肝、腎負(fù)擔(dān)，造成器官損害，應(yīng)予避免。長(zhǎng)期以來(lái)，血制品已被習(xí)慣用作改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的措施，但從現(xiàn)代營(yíng)養(yǎng)代謝角度來(lái)分析，這種做法存在一定問(wèn)題。輸血僅適用于失血的補(bǔ)充；血漿蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)化率很低（僅及氨基酸的1/2000）；其中異亮氨酸和色氨酸的含量較低，雖可用作補(bǔ)充血漿蛋白質(zhì)丟失或血容量，但不適于作為蛋白質(zhì)的來(lái)源；白蛋白的半衰期約為20d,輸人體內(nèi)后需分解成氨基酸后才能被利用；價(jià)格較高，又有一些傳染的潛在危險(xiǎn)。只有氨基酸混合液才是能提供機(jī)體生理性蛋