四環(huán)素類抗生素

張澤偉概況由放線菌鏈霉菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素。均是氫化并四苯的衍生物，具有共同的菲烷（母核）。（I）R=C1，R’=H，加氯（金霉素）

（II）R=H，R’=OH，加氧（土霉素）

（III）R=R’=H(四環(huán)素)特點(diǎn)理化性質(zhì)相近,均為黃色的結(jié)晶性粉末，味苦。在水中溶解度小。分子中含酚羥基和烯醇型羥基，顯弱酸性；同時(shí)含有二甲胺基顯弱堿性，故為兩性化合物；能溶于堿或酸液中。臨床多用鹽酸鹽。屬于快速抑菌劑，抗菌譜廣。1.抗菌譜：包括革蘭陽性和陰性菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體和阿米巴原蟲等。2.對(duì)立克次體、支原體抑制作用較強(qiáng)。3.間接抑制阿米巴原蟲?？咕钚缘膹?qiáng)弱依次為：米諾環(huán)素>多西環(huán)素>美他環(huán)素>地美環(huán)素>四環(huán)素>土霉素。特點(diǎn)(1)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。與細(xì)菌核蛋白體30s亞基A位結(jié)合，阻止tRNA的聯(lián)結(jié)，而阻止肽鏈延伸。

(2)改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性，使胞內(nèi)重要物質(zhì)（核苷酸等）外漏，抑制DNA復(fù)制?！咀饔脵C(jī)制】[耐藥性]

金葡菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、溶鏈、肺炎球菌耐藥增多。天然藥之間有交叉耐藥性。

原因：通過耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)；并可傳遞、誘導(dǎo)其他敏感菌成為耐藥菌；帶耐藥質(zhì)粒菌的細(xì)胞膜對(duì)四環(huán)素?cái)z取量減少或外排增加?！静涣挤磻?yīng)】1.胃腸道反應(yīng)：

常見。早期為直接刺激，后期是由于對(duì)腸道菌群的影響。表現(xiàn)有腹瀉、惡心和食欲下降。i.vd可致靜脈炎。2.二重感染（菌群交替癥）

概念：長(zhǎng)期使用廣譜抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐藥菌）乘機(jī)大量繁殖，造成新的感染稱之。

3.影響骨、牙的生長(zhǎng)

其他：長(zhǎng)期大量iv可造成嚴(yán)重肝、腎毒性；偶見過敏反應(yīng)。四環(huán)素四環(huán)素，從放線菌金色鏈叢菌的培養(yǎng)液等分離出來的抗菌物質(zhì)，對(duì)革蘭氏陽性菌、陰性菌、立克次體、濾過性病毒、螺旋體屬乃至原蟲類都有很好的抑制作用，是一種廣譜抗菌素，對(duì)結(jié)核菌、變形菌等則無效。本品為黃色片或糖衣片。多西環(huán)素抗菌譜與四環(huán)素相似，但強(qiáng)效、速效、長(zhǎng)效米諾環(huán)素低濃度時(shí)為抑菌藥，高濃度時(shí)也具殺菌作用在已有四環(huán)素類抗生素中抗菌作用最強(qiáng)，抗革蘭陽性菌活性比四環(huán)素強(qiáng)2～4倍，對(duì)一些耐四環(huán)素菌株亦較敏感抗菌譜包括葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾桿菌、大腸埃希菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、梅毒螺旋體及衣原體等抗菌活性17米諾環(huán)素的藥理學(xué)特性米諾環(huán)素具有突出的抗菌作用，及抗炎、抗酶活性、神經(jīng)保護(hù)等多重作用獨(dú)特的藥理學(xué)特性：抗炎和抑制脂酶有效抑制病原菌：覆蓋常見致病菌，且抗菌活性強(qiáng)組織穿透力強(qiáng)，局部濃度高：在皮膚中的分布濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于常見病原菌的MIC90值安全性高：不良反應(yīng)發(fā)生率低

任韻清等.中華皮膚科雜志.2005;12(38):777-778.18米諾環(huán)素組織滲透力強(qiáng)米諾環(huán)素滲透力強(qiáng)，在人體各組織中均能達(dá)到較高濃度平均組織濃度(ug/ml)HughMacdonald,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.1973;14(5):852-861.20玫滿?治療痤瘡臨床有效率高李宏峽.中華現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)雜志.2004；2(7A):1035.治療結(jié)果(%)一項(xiàng)對(duì)2002年5月至2003年4月就診的73例痤瘡患者進(jìn)行的研究，患者每日口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊150mg，分3次服用，連續(xù)服藥4周，于服藥2周、4周和停藥2周后進(jìn)行觀察，記錄皮損的變化情況玫滿?臨床療效優(yōu)異，完成療程后痊愈率達(dá)到79.4%用藥2周用藥4周停藥后2周21不同系統(tǒng)不良反應(yīng)罕見不良反應(yīng)(發(fā)生率：≥0.01%且<0.1%)血液淋巴系統(tǒng)異常嗜酸粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少耳與迷路異常聽力損害、耳鳴胃腸道系統(tǒng)異常腹瀉、惡心、口腔炎、牙齒變色(包括成人牙齒變色)、嘔吐肝膽系統(tǒng)異常肝酶升高、肝炎免疫系統(tǒng)異常過敏性/過敏性樣反應(yīng)(包括休克)、包括致命性的代謝和營(yíng)養(yǎng)異常厭食肌肉、結(jié)締組織和骨骼系統(tǒng)異常關(guān)節(jié)痛、狼瘡樣綜合癥、肌痛神經(jīng)系統(tǒng)異常頭痛、感覺遲鈍、感覺異常、腦假瘤、眩暈?zāi)I及泌尿系統(tǒng)異常血尿素氮(BUN)升高呼吸、胸和縱隔異?？人?、呼吸困難皮膚及皮下組織異常脫發(fā)、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、固定性藥疹；皮膚著色過度、光敏反應(yīng)、搔癢、皮疹、蕁麻疹玫滿?具有良好的安全性玫滿?不良反應(yīng)發(fā)生率低：常見不良反應(yīng)為頭暈，發(fā)生率≥1%；不常見不良反應(yīng)為發(fā)熱，發(fā)生率≥0.1%，且<1%；其他不良反應(yīng)罕見玫滿?產(chǎn)片說明書.替加環(huán)素:第一個(gè)甘氨酰環(huán)素類抗生素甘氨酰環(huán)素是四環(huán)素類抗生素的半合成衍生物，該類藥物在D環(huán)的第9位置上連接了一個(gè)甘氨酰氨基此種修飾既可維持四環(huán)素類的抗菌作用，

又能對(duì)抗四環(huán)素類藥物的耐藥性機(jī)制米諾環(huán)素衍生物在9位上增加甘氨酰氨基藥代動(dòng)力學(xué)特性—分布替加環(huán)素廣泛分布于身體各組織替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9L/kg)，且其分布范圍要超過血漿的分布容積，可廣泛分布到全身各個(gè)組織根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.肝腎安全性好約有59%*通過膽汁/糞便排泄消除33%*經(jīng)尿液排泄*：8%經(jīng)其他途徑排泄肝腎雙通道排泄，安全性好腎臟安全性良好，腎功能不全及血液透析患者無需調(diào)整劑量肝臟安全性良好，輕中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量老年患者無需調(diào)整劑量安全性良好藥代動(dòng)力學(xué)特性—抗生素后效應(yīng)(PAE)替加環(huán)素為時(shí)間依賴性抗菌藥物，并具有中至長(zhǎng)時(shí)間的PAEDilipNathwani

etal.

IntJofAntimicrobialAgents25(2005)185–192

對(duì)肺炎鏈球菌PAE為8.9h1、體外試驗(yàn)顯示，替加環(huán)素對(duì)各種金葡菌的PAE可持續(xù)3.4-4h，對(duì)大腸埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株)可持續(xù)1.8-2.9h2、一項(xiàng)嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究顯示，替加環(huán)素體內(nèi)的PAE持續(xù)時(shí)間極長(zhǎng)，對(duì)肺炎鏈球菌為8.9h112廣譜覆蓋

G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體廣譜覆蓋G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體#，涵蓋碳青霉烯和糖肽類不能覆蓋的致病菌GilbertDN,etal.熱病.40版,2011.楊青等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2003;26(6):342-345.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.MRSA:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜β內(nèi)酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌；CRE:耐碳青霉烯腸桿菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，臨床敏感率＞60%；X：代表臨床無效、無數(shù)據(jù)或敏感率＜30%；*：替加環(huán)素對(duì)G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；?：部分基因型的VRE對(duì)替考拉寧敏感廣譜已被批準(zhǔn)用于復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)的治療已獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI)

社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)

國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)

本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染的治療:弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌(僅限于萬古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株)、咽頰炎鏈球菌族(包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌)、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等所致者有高度的抗瘧活性，與其他抗瘧藥無交叉耐藥。StarzengruberP,ThriemerK,HaqueR,etal.Antimalarialactivitryoftigecycline,anovelglycylcyclineantibiotic.antimicrobagentschemother2009,53(9):4040-4042用法用量人群用法用量一般成人劑量靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100mg，然后，q12h50mg靜脈滴注時(shí)間應(yīng)該每12小時(shí)給藥一次，每次約30~60min肝功能不全的患者輕至中度肝功能損害(ChildPugh分級(jí)A和B級(jí))患者